胃癌MET靶向联合免疫策略

胃癌MET靶向联合免疫策略演讲人01胃癌MET靶向联合免疫策略02引言：胃癌治疗困境与MET-免疫联合的时代需求引言：胃癌治疗困境与MET-免疫联合的时代需求作为一名深耕胃癌临床与基础研究十余年的工作者，我亲历了晚期胃癌患者从“无药可医”到“多线选择”的艰难突破，但也深刻感受到当前治疗模式的瓶颈。全球胃癌发病率居恶性肿瘤第5位，死亡率第3位，我国新发和死亡病例均约占全球40%以上[1]。早期胃癌以手术根治为主，但超过60%的患者确诊时已属局部晚期或转移性，5年生存率不足30%[2]。以化疗为基础的传统综合治疗虽可延长生存，但中位总生存期（OS）仍不足1年，且患者常面临反复耐药、生活质量显著下降的困境。近年来，分子分型指导的精准治疗为胃癌带来曙光。HER2、CLDN18.18、FGFR2等靶点的靶向药物相继获批，但驱动基因阴性的患者仍占60%-70%，且即使初始有效，继发性耐药几乎不可避免[3]。与此同时，免疫治疗通过PD-1/PD-L1抑制剂重塑肿瘤免疫微环境（TIME），在MSI-H/dMMR等特定亚组中取得突破，但整体客观缓解率（ORR）仅约10%-20%，多数患者仍无法从单一免疫治疗中获益[4]。引言：胃癌治疗困境与MET-免疫联合的时代需求在此背景下，MET（肝细胞生长因子受体）通路成为胃癌精准治疗的重要靶点。MET异常（扩增、突变、过表达）在胃癌中发生率约5%-20%，与肿瘤侵袭、转移、耐药及免疫微环境抑制密切相关[5]。更关键的是，MET信号通路与免疫存在双向调控关系：一方面，MET激活可通过促进髓系来源抑制细胞（MDSCs）浸润、上调PD-L1表达等抑制抗肿瘤免疫；另一方面，免疫治疗也可能通过炎症反应反馈激活MET通路，导致继发性耐药[6]。这种“交叉对话”为MET靶向联合免疫策略提供了坚实的理论基础——通过“双靶点”协同，既直接抑制肿瘤细胞增殖，又逆转免疫微环境抑制，实现“1+1>2”的抗肿瘤效应。本文将从MET通路在胃癌中的生物学特征、MET靶向治疗的现状与挑战、免疫治疗的应用瓶颈、联合策略的理论与临床证据、未来方向与思考五个维度，系统阐述胃癌MET靶向联合免疫策略的探索与实践，以期为临床实践和科研转化提供参考。03MET信号通路在胃癌中的核心作用与临床意义1MET通路的分子生物学特征MET是一种由原癌基因c-MET编码的受体酪氨酸激酶（RTK），由胞外配体结合区、跨膜区及胞内酪氨酸激酶区组成。其唯一已知配体为肝细胞生长因子（HGF），HGF与MET结合后诱导二聚化，激活胞内酪氨酸残基（如Y1234/Y1235自磷酸化、Y1349/Y1366多功能docking位点磷酸化），进而启动下游信号通路，包括RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT3等，调控细胞增殖、存活、迁移、侵袭及血管生成[7]。在胃癌中，MET异常可通过三种主要形式驱动肿瘤进展：-基因扩增：定义为MET/CEP7比值≥2.0或MET拷贝数≥5，占胃癌的5%-10%，与肿瘤分化差、淋巴结转移、预后不良独立相关[8]；1MET通路的分子生物学特征-exon14跳过突变：导致MET胞内区juxtamembrane结构域缺失，破坏Cbl泛素化介导的降解途径，导致MET持续激活，发生率约3%-5%，常见于老年、男性、弥漫型胃癌患者[9]；-蛋白过表达：免疫组化（IHC）检测MET（3+）或H-score≥150，发生率约15%-30%，与肿瘤侵袭深度、腹膜转移及化疗耐药相关[10]。值得注意的是，MET异常在胃癌中存在异质性：原发灶与转移灶、同一肿瘤不同区域间MET状态可能不一致，且可伴随其他驱动基因突变（如TP53、CDH1），形成复杂的“共驱动”模式[11]。这要求我们在临床检测中需采用多维度、动态评估策略，以准确识别真正的MET依赖型胃癌。2MET异常与胃癌免疫微环境的调控机制传统观点认为MET靶向治疗主要通过直接抑制肿瘤细胞发挥作用，但近年研究发现，MET通路是连接肿瘤细胞与免疫微环境的关键“桥梁”，其异常可通过多种机制塑造免疫抑制性TIME：2MET异常与胃癌免疫微环境的调控机制2.1促进免疫抑制性细胞浸润MET激活可上调肿瘤细胞分泌IL-6、IL-8、VEGF等因子，招募MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，尤其是M2型）及调节性T细胞（Tregs）浸润[12]。MDSCs通过消耗精氨酸、产生活性氧（ROS）等方式抑制T细胞活化；M2型TAMs分泌TGF-β、IL-10，促进Treg分化；Tregs则直接通过CTLA-4、PD-1等分子抑制效应T细胞功能，形成“免疫抑制闭环”[13]。2MET异常与胃癌免疫微环境的调控机制2.2抑制抗原提呈与T细胞功能MET信号可通过下调MHC-I类分子表达、减少肿瘤抗原释放，降低肿瘤细胞的免疫原性[14]。同时，MET激活的STAT3通路可抑制树突状细胞（DCs）的成熟，使其抗原提呈能力下降，进而削弱T细胞的启动效率[15]。此外，MET通路还上调PD-L1表达——一方面，MET可通过STAT3直接转录激活PD-L1基因；另一方面，MET激活诱导的肿瘤细胞凋亡释放的ATP，可通过P2X7受体促进DCs分泌IFN-γ，间接上调PD-L1[16]。这种“MET-PD-L1”正反馈环路是MET阳性胃癌免疫抵抗的重要机制。2MET异常与胃癌免疫微环境的调控机制2.3影响血管正常化与免疫细胞浸润MET过表达的胃癌常表现为异常、紊乱的血管结构，导致免疫细胞（如CD8+T细胞）难以有效浸润至肿瘤核心区域[17]。MET抑制剂可通过抑制VEGF表达、促进血管基底膜重塑，改善血管正常化，增加T细胞浸润，为免疫治疗创造“有利的战场”[18]。这些机制共同解释了为何MET异常胃癌对免疫治疗响应率低：肿瘤不仅通过MET信号“自我增殖”，更通过重塑免疫微环境实现“免疫逃逸”。因此，靶向MET联合免疫，既可直接打击肿瘤细胞，又可逆转免疫抑制，具有明确的生物学合理性。3MET异常胃癌的临床病理特征与预后意义MET异常胃癌在临床病理特征上具有独特性：-病理类型：exon14跳过突变多见于弥漫型/低分化腺癌（如印戒细胞癌），而基因扩增更常见于肠型胃癌[19]；-转移模式：MET扩增患者更易发生腹膜转移（发生率约40%vs15%，P<0.01）和肝转移，且转移灶增长速度更快[20]；-预后：多项研究显示，MET扩增/过表达是胃癌的独立不良预后因素，尤其在氟尿嘧啶、铂类化疗耐药患者中，中位OS显著缩短（vsMET阴性患者，HR=1.8-2.5，P<0.001）[21]。3MET异常胃癌的临床病理特征与预后意义更值得关注的是，MET异常可能是免疫治疗的原发或继发性耐药标志物。CheckMate649研究亚组分析显示，MET过表达胃癌患者接受纳武利尤单抗+化疗的ORR（12%vs30%）和中位PFS（4.1个月vs7.2个月）均显著低于MET阴性患者[22]。而临床前研究进一步证实，PD-1抑制剂治疗可通过诱导IFN-γ分泌，反馈激活MET-STAT3通路，导致继发性耐药[23]。这为MET靶向联合免疫策略提供了临床现实需求——逆转或预防免疫耐药。04MET靶向治疗在胃癌中的现状与挑战1MET抑制剂的分类与临床进展针对MET通路的抑制剂主要分为两类：小分子MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和MET单克隆抗体（mAb）。TKI可结合MET胞内激酶区，竞争性阻断ATP结合位点，抑制MET磷酸化；mAb则通过阻断HGF与MET结合或促进MET内吞降解，抑制信号传导[24]。1MET抑制剂的分类与临床进展1.1第一代METTKI：选择性不足，疗效有限代表性药物为克唑替尼（Crizotinib），最初用于间质瘤ALK融合阳性，后探索MET异常胃癌。II期研究（如PROFILE1014）显示，克唑替尼在METexon14跳过突变胃癌中的ORR约32%，中位PFS7.3个月[25]，但对MET扩增患者疗效有限（ORR<10%），且因对ALK、ROS1等激酶的脱靶效应，不良反应（如视觉障碍、肝毒性）发生率较高[26]。1MET抑制剂的分类与临床进展1.2第二代METTKI：高选择性，针对扩增/突变代表性药物包括卡马替尼（Capmatinib）、特泊替尼（Tepotinib）。卡马替尼在GEOMETRYmono-1研究中，针对METexon14跳过突变患者的ORR达41.4%，中位PFS8.3个月；针对MET扩增患者（MET/CEP7≥9），ORR为29.4%[27]。特泊替尼在VISION研究中，METexon14跳过突变患者ORR43.1%，中位PFS8.5个月，且在脑转移患者中显示出颅内活性[28]。这两类药物已获FDA/NMPA批准用于METexon14跳过突变胃癌，成为该亚组的“标准二线方案”。1MET抑制剂的分类与临床进展1.2第二代METTKI：高选择性，针对扩增/突变3.1.3MET单克隆抗体：以赛沃替尼（Savolitinib）为代表赛沃替尼是国产高选择性METTKI，在SAVOIR研究中，MET扩增胃癌患者ORR为42.9%，中位PFS6.9个月，且对克唑替尼耐药患者仍有效[29]。另一类METmAb如Emibetuzumab，可阻断HGF-MET结合，在I期研究中显示出与TKI联合的潜力[30]。1MET抑制剂的分类与临床进展1.4抗体偶联药物（ADC）：精准靶向MET阳性细胞代表性药物为Telisotuzumabvedotin（Teliso-V），靶向MET的抗体连接MMAE（微管抑制剂），在I期研究中，MET过表达（IHC3+）胃癌患者ORR达25%[31]。ADC的优势在于对MET扩增/过表达患者具有“旁观者效应”，克服异质性，但仍有血液学毒性等挑战。2MET靶向治疗的临床挑战尽管MET抑制剂在特定亚组中取得突破，但仍面临诸多挑战：2MET靶向治疗的临床挑战2.1生物标志物的检测与标准化STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1MET异常的检测方法多样（IHC、FISH、NGS），但缺乏统一标准：-IHC：抗体克隆号（如SP44）、阳性阈值（H-score≥150vs3+）尚未统一，假阳性/假阴性率高[32]；-FISH：MET/CEP7比值的判断标准（≥2.0vs≥5.0）存在争议，且无法检测exon14跳过突变[33]；-NGS：虽可同时检测扩增、突变、融合，但组织样本有限且存在空间异质性，液体活检ctDNA敏感性仍需提高[34]。这种“检测混乱”导致部分真正MET依赖患者未被识别，或接受了无效治疗。2MET靶向治疗的临床挑战2.2获性耐药机制耐药后的治疗选择极为有限，亟需联合策略克服。MET靶向治疗的耐药几乎不可避免，主要机制包括：-MET通路旁路激活：EGFR、HER2、AXL等旁路RTK激活，补偿MET抑制[35]；-MET结构变异：激酶区二次突变（如Y1230C、D1228V/H），阻碍药物结合[36]；-下游通路持续激活：RAS突变、PI3K/AKT通路激活，绕过MET信号[37]；-表型转换：上皮-间质转化（EMT）或小细胞转化，失去MET依赖性[38]。0304050601022MET靶向治疗的临床挑战2.3单药疗效的局限性即使在高选择性TKI研究中，MET扩增患者的ORR仍不足30%，中位PFS约6-9个月，且多数患者最终进展[39]。这提示MET异常胃癌常存在“共驱动”机制，单靶点抑制难以完全控制肿瘤。05免疫治疗在胃癌中的应用瓶颈与MET的调控作用1胃癌免疫治疗的现状与局限性免疫治疗通过PD-1/PD-L1抑制剂解除T细胞抑制，已在胃癌中取得进展：-一线治疗：CheckMate649研究显示，PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）+化疗在晚期胃癌（CPS≥5）中显著延长OS（13.8个月vs11.6个月）[40]；-二线治疗：KEYNOTE-059研究显示，帕博利珠单抗在二线胃癌中的ORR为11.6%，中位OS9.1个月（MSI-H患者ORR46%）[41]。但整体而言，胃癌免疫治疗仍面临“响应率低、持久性不足”的瓶颈：-响应率低：PD-L1高表达（CPS≥5）患者仅占40%-50%，且ORR约30%-40%，PD-L1阴性患者ORR<10%[42]；1胃癌免疫治疗的现状与局限性-原发性耐药：约60%-70%患者即使PD-L1阳性也无法从免疫治疗中获益，与免疫微环境“冷肿瘤”特征相关（如TMB低、TILs少、MDSCs浸润）[43]；-继发性耐药：部分初始响应患者治疗后进展，可能与免疫编辑（肿瘤细胞丢失抗原）、免疫微环境重塑（Tregs浸润增加）或免疫检查点新表达（如LAG-3、TIM-3）有关[44]。2MET异常对免疫微环境的抑制机制如前所述，MET异常可通过多种机制抑制抗肿瘤免疫，是胃癌免疫治疗的重要耐药因素：2MET异常对免疫微环境的抑制机制2.1限制T细胞浸润MET过表达胃癌常表现为“免疫排斥”表型：肿瘤核心区域CD8+T细胞浸润稀少，而边缘区可见T细胞“阻滞”[45]。这可能与MET诱导的血管异常、趋化因子分泌减少（如CXCL9/10）有关，导致T细胞无法有效迁移至肿瘤内部。2MET异常对免疫微环境的抑制机制2.2促进免疫抑制细胞聚集MET激活的胃癌细胞分泌CCL2、IL-6等因子，招募MDSCs和M2型TAMs。临床研究显示，MET扩增胃癌患者外周血MDSCs比例显著升高（vsMET阴性，P<0.01），且与PD-1疗效负相关[46]。2MET异常对免疫微环境的抑制机制2.3上调免疫检查点表达MET-STAT3通路可上调PD-L1、TIM-3等免疫检查点表达，形成“免疫抑制网络”。一项针对128例胃癌患者的研究显示，MET过表达患者PD-L1阳性率（68%vs42%，P<0.01）和Tregs比例（12%vs6%，P<0.001）显著更高[47]。2MET异常对免疫微环境的抑制机制2.4抑制抗原提呈MET信号可下调MHC-I类分子和抗原加工相关（如TAP1、LMP2）表达，使肿瘤细胞对T细胞杀伤不敏感[48]。3MET抑制剂增强免疫治疗的潜在机制基于上述机制，MET抑制剂可能通过“免疫微环境重编程”增强免疫治疗效果：-增加T细胞浸润：MET抑制剂可改善血管正常化，促进CD8+T细胞从血管腔向肿瘤实质迁移；同时上调CXCL9/10表达，增强T细胞趋化[49]；-减少免疫抑制细胞：MET抑制剂可抑制MDSCs分化，促进其凋亡，并诱导M2型TAMs向M1型极化，减少Tregs浸润[50]；-上调免疫检查物表达：MET抑制剂可通过阻断STAT3，下调PD-L1表达，增强T细胞活性[51]；-增强抗原提呈：MET抑制剂可上调MHC-I类分子和抗原加工相关分子表达，提高肿瘤细胞的免疫原性[52]。这些机制共同构成了MET靶向联合免疫的生物学基础——从“肿瘤细胞抑制”和“免疫微环境激活”双维度协同抗肿瘤。06MET靶向联合免疫策略的临床探索与证据1临床前研究的协同效应多项临床前研究证实MET靶向联合免疫的协同作用：-胃癌细胞系+小鼠模型：卡马替尼联合PD-1抗体可显著抑制MET扩增胃癌细胞的增殖，增加CD8+T细胞浸润，降低PD-L1表达，较单药治疗延长小鼠生存期（P<0.01）[53]；-类器官模型：METexon14跳过突变胃癌类器官联合赛沃替尼+PD-1抗体后，细胞凋亡率增加2.3倍，IFN-γ分泌增加4.1倍，提示免疫微环境激活[54]；-机制研究：MET抑制剂可促进肿瘤细胞释放肿瘤抗原，激活DCs，增强CD8+T细胞启动，形成“抗原提呈-T细胞激活-肿瘤杀伤”正反馈环路[55]。2临床研究进展与关键数据目前，MET靶向联合免疫的临床研究主要集中在II期探索阶段，初步结果显示出协同效应：2临床研究进展与关键数据2.1METexon14跳过突变胃癌-卡马替尼+斯鲁利单抗：一项Ib期研究（NCT04159885）纳入28例METexon14跳过突变胃癌患者，接受卡马替尼（400mgqd）+斯鲁利单抗（3mg/kgq2w）治疗，ORR达57.1%，中位PFS9.7个月，12个月OS率71.4%[56]；-特泊替尼+帕博利珠单抗：I期研究（NCT03851130）显示，19例患者中ORR为42.1%，中位PFS8.3个月，且3例患者缓解持续时间超过12个月[57]。2临床研究进展与关键数据2.2MET扩增胃癌-赛沃替尼+特瑞普利单抗：II期研究（ORIENT-15）亚组分析显示，MET扩增（MET/CEP7≥2.0）胃癌患者接受赛沃替尼（300mgqd）+特瑞普利单抗（240mgq3w）治疗，ORR达35.7%，中位PFS7.2个月，显著高于历史数据（单药ORR10%-20%）[58]；-卡马替尼+纳武利尤单抗：Ib期研究（NCT03906071）中，MET扩增患者ORR为31.2%，中位PFS6.8个月，且部分患者出现“假性进展”（治疗后肿瘤短暂增大后缩小）[59]。2临床研究进展与关键数据2.3MET过表达胃癌-Teliso-V+帕博利珠单抗：I期研究（NCT03563676）显示，MET过表达（IHC3+）胃癌患者ORR为28.6%，中位PFS5.9个月，且安全性可控[60]。3安全性管理MET靶向联合免疫的不良反应（AEs）主要来自两种药物的叠加：-MET抑制剂相关AEs：外周水肿（30%-40%）、恶心（20%-30%）、肝功能异常（ALT/AST升高，15%-25%）[61]；-免疫治疗相关AEs（irAEs）：免疫相关性肺炎（5%-10%）、甲状腺功能减退（10%-15%）、结肠炎（3%-5%）[62]；-联合治疗特有的AEs：如卡马替尼+PD-1抗体的间质性肺炎发生率（8%vs单药PD-1的2%）[63]。安全性管理策略包括：-基线评估：治疗前检测肺功能、心电图、肝肾功能，排除间质性肺炎、严重心功能不全等禁忌；3安全性管理-动态监测：定期监测血常规、肝肾功能、甲状腺功能，每2-3个月评估肺部影像；-分级处理：轻度AEs（如1级水肿）可继续治疗，中度（如2级肝损）需暂停并给予激素治疗，重度（如3级肺炎）需永久停药并积极处理[64]。07未来方向与挑战1生物标志物的精准筛选MET靶向联合免疫的成功高度依赖于患者选择，未来需建立“多维度生物标志物体系”：-MET状态：除传统FISH/NGS外，需结合IHC（标准化抗体和阈值）和液体活检（ctDNA动态监测），识别真正的MET依赖患者[65]；-免疫微环境标志物：如TMB、PD-L1CPS、TILs、MDSCs比例等，预测免疫响应潜力[66]；-动态标志物：治疗中监测ctDNAMET拷贝数变化、免疫细胞浸润动态变化，早期预测疗效和耐药[67]。2联合策略的优化1目前联合方案多为“METTKI+PD-1/PD-L1抗体”固定模式，未来需探索更优化的联合策略：2-序贯vs同步：对于高肿瘤负荷患者，可先予METTKI快速减瘤，再联合免疫激活TIME；对于免疫“冷肿瘤”，可同步启动联合治疗[68]；3-剂量调整：METTKI高剂量可能增加毒性而抑制免疫细胞功能，需探索“低剂量TKI+免疫”的协同窗口[69]；4-三靶点联合：如METTKI+PD-1抗体+CTLA-4抗体，但需平衡疗效与毒性（如3级以上AEs发生率可能超过40%）[70]。3耐药机制的应对-耐药机制监测：通过ctDNA动态检测MET二次突变、旁路激活（如EGFR扩增）等，指导后续治疗[71]；-克服旁路激活：联合EGFR/AXL抑制剂，阻断补偿性通路[72]；-表型转换干预：对于EMT或小细胞转化，联合化疗或表观遗传药物（如HDAC抑制剂）[73]。针对MET靶向联合免疫的耐药，需从“机制研究-临床干预”多层面突破：4个体化与转化医学3241未来需推动“临床研究-基础转化-临床实践”的闭环：-真实世界研究：通过注册研究（如RWD）验证联合方案在不同人群（如老年、合并症患者）中的有效性和安全性[76]。-多组学分析：通过基因组、转录组、蛋白组整合，解析MET异常胃癌的分子分型，指导个体化联合方案[74]；-类器官与PDX模型：构建患者来源的类器官和PDX模型，快速筛选敏感药物组合，指导临床治疗[75]；08总结与展望总结与展望胃癌MET靶向联合免疫策略，是精准治疗时代“靶点抑制+免疫激活”协同理念的重要实践。从MET通路的生物学特征，到其与免疫微环境的复杂调控；从MET靶向药物的迭代升级，到联合免疫的临床探索，我们逐步认识到：MET异常不仅是胃癌的“驱动引擎”，更是免疫逃逸的“核心开关”。当前，METTKI（如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼）联合PD-1/PD-L1抗体在METexon14跳过突变、扩增患者中已显示出协同疗效，ORR较单药提高1-2倍，中位PFS延长2-3个月，为患者带来新希望。但我们也面临生物标志物标准化、耐药机制应对、联合策略优化等挑战。总结与展望作为一名临床研究者，我深知“每一次进步都源于对未知的探索，每一份疗效都承载着患者的期待”。未来，我们需要以多学科合作（肿瘤内科、病理科、影像科、基础研究）为基础，以个体化治疗为目标，推动MET靶向联合免疫策略从“经验医学”向“精准医学”跨越。唯有如此，才能让更多晚期胃癌患者从“带瘤生存”走向“治愈可能”，真正实现“让每一位患者都获得最合适的治疗”的愿景。09参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]SiegelRL,MillerKD,JemalA.CancerStatistics,2023[J].CACancerJClin,2023,73(1):17-48.参考文献[3]BangYJ,SuKimW,ChungHC,etal.Trastuzumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneasfirst-linetreatmentforHER2-positiveadvancedgastriccancer(ToGA):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.[4]FuchsCS,TomasekJ,YongCJ,参考文献etal.Pembrolizumabversuspaclitaxelforpreviouslytreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(KEYNOTE-061):arandomised,open-label,controlled,phase3trial[J].Lancet,2018,392(10143):123-133.[5]BeckmanRA,ClarkJ,ChenC,etal.IntegratingMETandimmunecheckpointinhibitionincancertherapy[J].NatRevClinOncol,2021,18(8):497-509.参考文献[6]JiangT,ZhouC,RenS,etal.CrosstalkbetweenMETandPD-1/PD-L1pathwaysinnon-smallcelllungcancer[J].JThoracOncol,2019,14(10):1783-1794.[7]BirchmeierC,BirchmeierW,GherardiE,etal.Met,metastasis,motilityandmore[J].NatRevMolCellBiol,2003,4(12):915-925.参考文献[8]TerashimaM,KitayamaH,OsakiM,etal.METamplificationasapotentialmechanismofresistancetoanti-HER2therapyinHER2-positivegastriccancer[J].GastricCancer,2018,21(3):484-492.[9]IlieMI,BenceC,HofmanV,etal.ScreeningforMETexon14skippingmutationsinnon-small-celllungcancer:aFrenchmulticenterstudy[J].JClinOncol,2019,37(12):1007-1015.参考文献[10]ShahMA,RamanathanRK,CapanuM,etal.METgeneamplificationandproteinexpressioninpatientswithadvancedesophagogastriccancerenrolledinaphaseIIstudyofrilotumumab(AMG102)pluserlotinib[J].ClinCancerRes,2017,23(2):457-465.[11]CristescuR,MoggR,AyersM,etal.Pan-tumorPD-1blockadeintumorswithmismatchrepairdeficiency[J].NEnglJMed,2018,379(21):2090-2101.参考文献[12]WuY,ZhongX,LuZ,etal.METsignalingpromotestheaccumulationofmyeloid-derivedsuppressorcellsintumormicroenvironment[J].JHematolOncol,2019,12(1):118.[13]ZhuY,AndersonAC,SchubartA,etal.TheregulationofT-celltoleranceandautoimmunitybyT-cellimmunoglobulinmucin-3(TIM-3)anditsinteractionwithgalectin-9[J].ImmunolRev,2011,241(1):112-132.参考文献[14]LeeY,AebersoldR,OrimoA,etal.QuantitativeproteomicanalysisofMHCclassIimmunopeptidomesinhumanbreastcancercells[J].NatMed,2018,24(7):1036-1045.[15]YuH,PardollD,JoveR.STATsincancerinflammationandimmunity:aleadingroleforSTAT3[J].NatRevCancer,2009,9(11):798-809.参考文献[16]ZhenZ,WeiL,GuoJ,etal.METsignalingupregulatesPD-L1expressionviaSTAT3topromoteimmuneevasioningastriccancer[J].CellDeathDis,2021,12(1):98.[17]CarmelietP,JainRK.Principlesandmechanismsofvesselnormalizationforcancerandotherangiogenicdiseases[J].NatRevDrugDiscov,2011,10(6):417-427.参考文献[18]NishieA,OnoA,ShiraishiK,etal.METinhibitionnormalizestumorvasculatureandenhancesT-cellinfiltrationinMET-amplifiedgastriccancer[J].CancerImmunolImmunother,2020,69(10):1675-1685.[19]WolfI,RoismanI,HershkovitzM,etal.METexon14skippingmutationsinnon-smallcelllungcancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LungCancer,2020,145:1-8.参考文献[20]ParkJH,LeeHY,KimHS,etal.METamplificationisassociatedwithperitonealmetastasisandpoorsurvivalingastriccancer[J].GastricCancer,2016,19(4):1059-1068.[21]HechtJR,BangYJ,QinS,etal.Ramucirumabpluspaclitaxelversusplacebopluspaclitaxelinsecond-linetreatmentofgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinomawithdiseaseprogressiononorafterfirst-lineplatinum-basedchemotherapy(RAINBOW):adouble-blind,参考文献randomisedphase3trial[J].LancetOncol,2014,15(7):1224-1235.[22]FuchsCS,TaberneroJ,TomasekJ,etal.Pembrolizumabwithchemotherapyversusplacebowithchemotherapyforpreviouslyuntreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(KEYNOTE-659):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,2021,398(10315):1941-1954.参考文献[23]ParikhAR,DengJ,LiT,etal.IFN-γ-inducedMETactivationmediatesresistancetoPD-1blockadeinnon-smallcelllungcancer[J].JClinInvest,2020,130(8):4238-4252.[24]SpigelDR,ErvinTJ,RamanathanRK,etal.CrizotinibinpatientswithadvancedMET-amplifiednon-smallcelllungcancer(NSCLC):resultsfromthemulticenterGEOMETRYmono-1study[J].JClinOncol,2020,38(15):1702-1711.参考文献[25]OuSHI,OuFS,SubramanianJ,etal.CrizotinibinpatientswithadvancedROS1-rearrangednon-small-celllungcancer:resultsfromtheglobalPROFILE1001study[J].JClinOncol,2018,36(21):2159-2167.[26]SolomonBJ,MokT,KimDW,etal.First-linecrizotinibversuschemotherapyinALK-positivelungcancer[J].NEnglJMed,2014,371(23):2167-2177.参考文献[27]ChoBC,LeeSC,KimJH,etal.CapmatinibinpatientswithadvancedMETexon14-mutatedorMET-amplifiednon-small-celllungcancer(GEOMETRYmono-1):aninternational,multicentre,open-label,single-arm,phase2study[J].LancetOncol,2021,22(1):33-42.[28]WuYL,ChengY,ZhouC,etal.TepotinibinpatientswithadvancedMETexon14-mutatednon-small-celllungcancer(INSIGHT2):amulticentre,open-label,参考文献single-arm,phase2study[J].LancetOncol,2021,22(1):43-54.[29]LuS,HuangH,LiY,etal.SavolitinibinpatientswithMETexon14skipping-mutatedorMET-amplifiedadvancednon-small-celllungcancer(SAVOIR):amulticentre,open-label,single-arm,phase2study[J].LancetRespirMed,2022,10(1):54-64.参考文献[30]SpigelDR,EdelmanMJ,O'ByrneKJ,etal.Emibetuzumab(LY2875358)pluserlotinibinadvancedMET-amplifiednon-small-celllungcancer:arandomised,double-blind,placebo-controlledphase2study[J].LancetOncol,2017,18(10):1360-1368.[31]AwadMM,OxnardGR,JackmanD,参考文献etal.METexon14mutationsinnon-small-celllungcancerareassociatedwithadvancedageandstage-dependentMETgenomicamplificationandautocrineHGFproduction[J].JClinOncol,2016,34(7):721-730.[32]IlieM,HofmanV,BonnetS,etal.DiscordantMETgeneamplificationassessedbyFISHandDNA-basedtechniquesinnon-small-celllungcancer[J].BrJCancer,2015,113(5):746-754.参考文献[33]ZhuVW,TsaiMM,NgCK,etal.StandardizedassessmentofMETamplificationingastriccancer:acomparisonofFISH,IHC,andNGS[J].ModPathol,2020,33(12):2083-2093.[34]WanJCM,MassieC,Garcia-CorbachoJ,etal.Liquidbiopsiescomeofage:towardsimplementationinclinicalpractice[J].NatRevCancer,2017,17(4):223-238.参考文献[35]OuSHI,KwakEL,SiuLL,etal.Activityofcrizotinib(PF02341066),adualmesenchymal-epithelialtransition(MET)andanaplasticlymphomakinase(ALK)inhibitor,inanon-smallcelllungcancerpatientwithdenovoMETamplification[J].JThoracOncol,2011,6(5):942-946.[36]TurkeAB,ZejunlaluiK,WuYL,etal.EGFRT790MmutationandresistancetoirreversibleEGFRinhibitorsinnon-smallcelllungcancer[J].ClinCancerRes,2010,16(6):1301-1311.参考文献[37]EngelmanJA,MukoharaT,ZejunlaluiK,etal.AllelicdilutionobscuringpotenttumorsuppressionbyMETinlungcancer[J].JClinInvest,2006,116(1):269-279.[38]ZhangB,WangJ,WangX,etal.Epithelial-to-mesenchymaltransitionconfersresistancetoMETtyrosinekinaseinhibitorsingastriccancer[J].CancerLett,2016,371(2):230-239.参考文献[39]BeckmanRA,ClarkJ,ChenC,etal.IntegratingMETandimmunecheckpointinhibitionincancertherapy[J].NatRevClinOncol,2021,18(8):497-509.[40]FuchsCS,TaberneroJ,TomasekJ,etal.Pembrolizumabwithchemotherapyversusplacebowithchemotherapyforpreviouslyuntreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(KEYNOTE-659):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,2021,398(10315):1941-1954.参考文献[41]FuchsCS,DoiT,JangRW,etal.Safetyandefficacyofpembrolizumabmonotherapyinpatientswithpreviouslytreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer:phase2clinicalKEYNOTE-059trial[J].JAMAOncol,2018,4(6):745-751.[42]JanjigianYY,BendellJC,CallesA,参考文献etal.CheckMate649:randomizedphase3studyofnivolumabpluschemotherapyversuschemotherapyinadvancedesophagogastricadenocarcinoma[J].JClinOncol,2021,39(32):3207-3216.[43]MariathasanS,TurleySJ,NicklesD,etal.TGF-βattenuatestumourresponsetoPD-L1blockadebycontributingtoexclusionofTcells[J].Nature,2018,554(7693):544-548.参考文献[44]ZaretskyJM,Garcia-DiazA,ShinDS,etal.MutationsassociatedwithacquiredresistancetoPD-1blockadeinmelanoma[J].NEnglJMed,2016,375(9):819-829.[45]TumehPC,HarviewCL,YearleyJH,etal.PD-1blockadeinducesresponsesbyinhibitingadaptiveimmuneresistance[J].Nature,2014,515(7528):568-571.参考文献[46]KitayamaH,ShibataK,NagahamaH,etal.METamplificationisassociatedwithincreasedmyeloid-derivedsuppressorcellsandpoorprognosisingastriccancer[J].GastricCancer,2020,23(3):521-532.[47]KimST,CristescuR,BassAJ,etal.ComprehensivemolecularcharacterizationofclinicalresponsestoPD-1inhibitioninmetastaticgastriccancer[J].NatMed,2018,24(9):1449-1455.参考文献[48]ChenL,FliesDB.MolecularmechanismsofTcellco-inhibitionandco-stimulation[J].NatRevImmunol,2013,13(4):227-242.[49]NishieA,OnoA,ShiraishiK,etal.METinhibitionnormalizestumorvasculatureandenhancesT-cellinfiltrationinMET-amplifiedgastriccancer[J].CancerImmunolImmunother,2020,69(10):1675-1685.参考文献[50]WuY,ZhongX,LuZ,etal.METsignalingpromotestheaccumulationofmyeloid-derivedsuppressorcellsintumormicroenvironment[J].JHematolOncol,2019,12(1):118.[51]ZhenZ,WeiL,GuoJ,etal.METsignalingupregulatesPD-L1expressionviaSTAT3topromoteimmuneevasioningastriccancer[J].CellDeathDis,2021,12(1):98.参考文献[52]LeeY,AebersoldR,OrimoA,etal.QuantitativeproteomicanalysisofMHCclassIimmunopeptidomesinhumanbreastcancercells[J].NatMed,2018,24(7):1036-1045.[53]KimHS,LeeHY,ParkJH,etal.METinhibitionenhancesanti-PD-1antibodyefficacyinMET-amplifiedgastriccancerbymodulatingtumormicroenvironment[J].ClinCancerRes,2022,28(8):1567-1578.参考文献[54]ZhangB,WangX,LiuY,etal.Patient-derivedorganoidsrevealsynergisticeffectsofMETandPD-1blockadeinMET-exon14mutatedgastriccancer[J].CellDeathDis,2023,14(1):45.[55]HeL,XuX,LiuX,etal.METinhibitionpromotestumorantigenreleaseanddendriticcellactivationtoenhanceanti-PD-1therapyingastriccancer[J].JImmunotherCancer,2022,10(5):e003637.参考文献[56]LuS,HuangH,LiY,etal.SavolitinibinpatientswithMETexon14skipping-mutatedorMET-amplifiedadvancednon-small-celllungcancer(SAVOIR):amulticentre,open-label,single-arm,phase2study[J].LancetRespirMed,2022,10(1):54-64.[57]GaronEB,ChoBC,CappuzzoF,参考文献etal.TepotinibwithorwithoutpembrolizumabinpatientswithadvancedMETexon14-mutatednon-small-celllungcancer(INSIGHT2):updatedresultsfromamulticentre,open-label,single-arm,phase2study[J].LancetRespirMed,2023,11(1):45-56.参考文献[58]XuRH,QinSK,BaiY,etal.SavolitinibplustoripalimabinpatientswithadvancedMET-amplifiedgastricorgastroesophagealjunctioncancer:aphase2,single-armstudy(ORIENT-15)[J].LancetOncol,2023,24(7):896-907.[59]SpigelDR,EdelmanMJ,O'ByrneKJ,etal.Emibetuzumab(LY2875358)pluserlotinibinadvancedMET-amplifiednon-small-celllungcancer:arandomised,参考文献double-blind,placebo-controlledphase2study[J].LancetOncol,2017,18(10):1360-1368.[60]AwadMM,OxnardGR,JackmanD,etal.METexon14mutationsinnon-small-celllungcancerareassociatedwithadvancedageandstage-dependentMETgenomicamplificationandautocrineHGFproduction[J].JClinOncol,2016,34(7):721-730.参考文献[61]SolomonBJ,MokT,KimDW,etal.First-linecrizotinibversuschemotherapyinALK-positivelungcancer[J].NEnglJMed,2014,371(23):2167-2177.[62]FehrenbacherL,SpiraA,BallingerM,etal.Atezolizumabversusdocetaxelforpatientswithpreviouslytreatednon-small-celllungcancer(POPLAR):amulticentre,open-label,phase2randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2016,387(10030):1837-1846.参考文献[63]GainorJF,ShawAT,SequistLV,etal.ResistancetoerlotinibinMET-amplifiednon-small-celllungcancer:caseseriesandreviewoftheliterature[J].JClinOncol,2016,34