胃癌患者HER2阳性靶向治疗真实世界研究数据采集方案

胃癌患者HER2阳性靶向治疗真实世界研究数据采集方案演讲人01胃癌患者HER2阳性靶向治疗真实世界研究数据采集方案02研究背景与意义1HER2阳性胃癌的临床流行病学特征胃癌是全球发病率第五位、死亡率第三位的恶性肿瘤，其中约15%-20%的患者为HER2（人表皮生长因子受体2）阳性型。HER2是一种原癌基因编码的跨膜糖蛋白，其过表达或扩增可激活下游PI3K/AKT、RAS/MAPK等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭与转移。与HER2阴性胃癌相比，HER2阳性胃癌具有更高的恶性程度、更差的预后特征，但对靶向治疗敏感。我国作为胃癌高发国家，每年新发HER2阳性胃癌患者约7万例，因此针对该人群的精准治疗研究具有重要的公共卫生意义。2HER2阳性胃癌靶向治疗的现状与挑战自2010年TOGA研究证实曲妥珠单抗联合化疗可显著改善HER2阳性晚期胃癌患者总生存期（OS）以来，以曲妥珠单抗为代表的双靶向治疗（如曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）、抗体偶联药物（如维迪西妥单抗）等已成为一线及后线治疗的标准方案。然而，真实世界中患者治疗面临多重挑战：其一，HER2检测在不同医疗机构的标准化程度不足，存在假阴性或假阳性结果；其二，靶向治疗的不良反应（如心脏毒性、输液反应）可能导致治疗中断或剂量调整；其三，患者对治疗的依从性受经济条件、认知水平等因素影响较大；其四，不同分子亚型（如HER2阳性/HER2低表达）的治疗反应存在异质性。这些挑战凸显了真实世界研究（Real-WorldStudy,RWS）的重要性——通过收集真实医疗环境下的数据，弥补临床试验在广泛人群、长期随访和现实条件下的局限性。3真实世界研究在胃癌靶向治疗中的价值RWS以患者为中心，在真实临床实践中收集数据，能够反映药物在实际使用中的有效性、安全性及卫生经济学结局。对于HER2阳性胃癌患者，RWS数据可回答以下关键问题：不同靶向治疗方案的长期生存获益如何？特定人群（如老年、合并症患者）的治疗风险与收益比？生物标志物动态变化（如治疗过程中HER2状态转换）对疗效的影响？这些数据不仅能为临床个体化治疗决策提供依据，还可为药物医保准入、临床路径优化及真实世界证据（Real-WorldEvidence,RWE）生成提供支持。4当前数据采集的痛点与解决方案需求目前HER2阳性胃癌靶向治疗的RWS面临三大痛点：一是数据碎片化，患者信息分散于电子病历（EMR）、实验室系统（LIS）、影像系统（PACS）等多个平台，缺乏统一整合；二是标准化不足，不同医疗机构对HER2检测方法（IHC、FISH、NGS）、疗效评价标准（RECIST1.1vs.iRECIST）存在差异，导致数据可比性差；三是随访困难，晚期患者失访率高，长期生存数据及生活质量数据缺失严重。针对这些问题，亟需构建一套系统化、标准化、智能化的数据采集方案，以实现多源数据的融合与高质量产出。03研究设计与方法学框架1研究类型与设计本研究采用多中心、前瞻性观察性队列研究设计，辅以回顾性数据补充。前瞻性部分旨在实时收集患者治疗过程中的动态数据，确保数据时效性与准确性；回顾性部分通过整合既往病历资料，补充基线特征、既往治疗史等历史数据，扩大样本量与代表性。研究遵循《赫尔辛基宣言》及我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP）原则，通过多中心伦理委员会审批后开展。2研究人群与样本量2.1纳入标准-经病理组织学确诊的胃腺癌或胃食管结合部腺癌；01-HER2状态经中心实验室复核确认（IHC3+或IHC2+/FISH+）；02-接受至少一周期HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、维迪西妥单抗等）；03-年龄≥18周岁，ECOG体能状态评分0-2分；04-签署知情同意书，同意参与研究及数据共享。052研究人群与样本量2.2排除标准-合并其他恶性肿瘤（除外治愈性切除的非黑色素瘤皮肤癌、原位癌）；-严重心、肝、肾功能不全（如LVEH<50%、Child-PughB级以上）；-合活动性感染或精神疾病，无法配合随访；-妊娠或哺乳期女性。010302042研究人群与样本量2.3样本量计算基于既往研究，HER2阳性胃癌患者靶向治疗的中位PFS约为6个月，假设允许误差10%，检验水准α=0.05，把握度1-β=0.90，考虑20%的失访率，预计纳入样本量为800例。通过多中心协作（全国20-30家三甲医院），计划在2年内完成入组。3研究时间与随访计划3.1研究起止时间-入组时间：2024年1月-2025年12月（共24个月）；-随访结束时间：最后一位入组患者完成36个月随访（预计2028年12月）。3研究时间与随访计划3.2随访频率与节点-基线访视：入组时收集人口学、临床病理、既往治疗等数据；-治疗中访视：每2个治疗周期（6周）评估一次疗效（影像学）、安全性（不良事件）及用药情况；-终点事件访视：记录疾病进展（PD）、死亡、治疗终止等事件及原因；-长期随访：每3个月通过电话、门诊或线上平台收集生存状态、后续治疗及生活质量数据。3研究时间与随访计划3.3随访方式采用“线上+线下”结合模式：线下由研究者填写病例报告表（CRF），线上通过移动端APP（如“胃癌患者随访助手”）实现患者自主报告（PROs）及数据实时上传，提高随访效率与依从性。04数据来源与标准化采集1医疗机构核心数据1.1电子病历系统（EMR）数据提取通过医院信息系统（HIS）与EMR接口，提取以下结构化与非结构化数据：-结构化数据：患者基本信息（姓名、性别、身份证号脱敏处理）、诊断编码（ICD-10）、医嘱信息（靶向药物名称、剂量、给药途径、治疗周期）、实验室检查结果（血常规、生化、肿瘤标志物如CEA/CA19-9）；-非结构化数据：病程记录（治疗决策过程、不良反应描述）、手术记录（R0/R1/R2切除）、病理报告（HER2检测方法、结果判读、免疫组化评分）。1医疗机构核心数据1.2病理报告数据标准化HER2检测是靶向治疗的核心依据，需统一数据采集标准：-检测方法：记录IHC（0/1+/2+/3+）、FISH（HER2/CEP17比值≥2.0或HER2基因拷贝数≥6.0/细胞）、NGS（HER2扩增状态）；-结果判读：要求中心实验室对2+病例进行FISH复核，确保HER2状态准确性；-动态检测：对治疗进展或复发患者，建议重新活检检测HER2状态，记录状态转换情况。1医疗机构核心数据1.3影像学数据整合通过PACS系统提取CT/MRI/PET-CT影像，采用RECIST1.1标准评估靶病灶变化，由2名影像科医师独立阅片，分歧时由第三方仲裁。关键数据包括：靶病灶数量、最大径总和、缓解状态（CR/PR/SD/PD）、缓解时间（TTR）、疾病进展时间（TTP）。1医疗机构核心数据1.4实验室检查数据质控对异常值进行标识（如中性粒细胞绝对值<0.5×10⁹/L、肌酐清除率<30ml/min），并关联不良事件记录，确保实验室数据与临床结局的一致性。2患者报告结局（PROs）数据PROs是反映患者生活质量与治疗体验的核心指标，采用国际通用量表结合本土化改编：-核心量表：EORTCQLQ-C30（生活质量核心量表）及STO22（胃癌特异性模块），涵盖躯体功能、情绪功能、疲乏、疼痛、恶心呕吐等维度，于基线、每12周、治疗结束时及随访期填写；-靶向治疗特异性量表：HER2靶向治疗不良反应量表（如心脏毒性、输液反应），由患者每日通过APP记录症状严重程度（0-10分）；-依从性评估：Morisky用药依从性量表（8条目），结合处方refill数据（如药房取药记录）评估患者用药规范性。3医保与卫生经济学数据为评估靶向治疗的卫生经济学价值，收集以下数据：1-直接医疗成本：靶向药物费用（自费/报销比例）、住院费用、检查费用、不良反应处理费用；2-间接非医疗成本：患者及家属误工费、交通费、营养费；3-成本效果分析：计算增量成本效果比（ICER），结合质量调整生命年（QALYs）评估治疗方案的经济性。44生物样本库数据为探索生物标志物与疗效的关联，建立matched样本库：-样本类型：治疗前活检组织（石蜡包埋组织块FFPE）、外周血（治疗前、治疗中、进展时各5ml，分离血清/血浆/外周血单个核细胞PBMCs）；-检测项目：基于NGS的HER2扩增状态、PIK3CA突变、MET扩增等耐药相关基因检测；ctDNA动态监测（如数字PCR检测HER2基因拷贝数变化）；-样本存储：-80℃冰箱冻存，建立样本-数据关联索引，确保可追溯性。5数据标准化与术语映射为解决多中心数据异质性问题，采用国际标准与本地化术语库结合：-标准采用：临床数据采用CDISCODM标准（操作数据模型），医学编码使用MedDRA（不良事件术语）、WHODrug（药物术语）；-术语映射：将本地化诊断术语（如“胃窦癌”）映射至ICD-10编码（C16.4），将病理报告中的“HER2（+++）”统一为“IHC3+”；-数据清洗：使用Python脚本自动化处理重复值、缺失值（采用多重插补法填补关键变量缺失值），确保数据质量。05关键变量定义与测量1基线特征变量1.1人口学数据-年龄（分组：<60岁、60-70岁、>70岁）、性别、文化程度（小学及以下、初中/高中、大专及以上）、居住地（城市/农村）、医保类型（职工医保、居民医保、自费）。1基线特征变量1.2临床病理特征-肿瘤部位（胃底/胃体/胃窦/胃食管结合部）、Lauren分型（肠型/弥漫型/混合型）、分化程度（高/中/低未分化）、TNM分期（UICC第8版）、HER2检测状态（IHC3+/IHC2+/FISH+）、PD-L1表达状态（CPS评分）。1基线特征变量1.3合并症与既往治疗史-合并症记录（高血压、糖尿病、心脑血管疾病等，采用Charlson合并症指数评分）；-既往治疗史（手术史、化疗方案及周期数、放疗史、靶向/免疫治疗史）。2治疗相关变量2.1靶向治疗药物-药物名称（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、维迪西妥单抗等）、给药方案（剂量：如曲妥珠单抗6mg/kgq3w；给药途径：静脉滴注）；-联合治疗模式（化疗方案：XP/FLOT/EOX；免疫治疗：帕博利珠单抗等；抗血管生成治疗：阿帕替尼等）；-治线数（一线/二线/及以上）、治疗持续时间（从首次用药至末次用药的时间）、治疗终止原因（疾病进展、不良反应、患者意愿等）。2治疗相关变量2.2用药依从性-定义：患者实际用药量与医嘱剂量的符合程度，计算公式：Morisky量表得分×（实际取药次数/医嘱取药次数）×100%；-分级：依从性良好（≥80%）、部分依从（50%-79%）、依从性差（<50%）。2治疗相关变量2.3剂量调整与原因-记录是否减量（如曲妥珠单抗减至4mg/kg）、延迟给药（延迟时间<7天或≥7天）；-剂量调整原因：心脏毒性（LVEH下降>10%）、血液学毒性（3-4级中性粒细胞减少）、输液反应（1-4级）、肝肾功能异常等。3结局评价指标3.1有效性指标A-客观缓解率（ORR）：靶病灶CR+PR患者比例，每12周影像学评估一次；B-疾病控制率（DCR）：CR+PR+SD患者比例；C-无进展生存期（PFS）：从首次靶向治疗至疾病进展或任何原因死亡的时间；D-总生存期（OS）：从首次靶向治疗至任何原因死亡的时间；E-缓解持续时间（DOR）：从首次PR至疾病进展或死亡的时间。3结局评价指标3.2安全性指标21-不良事件（AE）：采用CTCAEv5.0标准分级（1-5级），记录AE发生率、严重程度、与靶向药物的关联性（肯定/很可能/可能/无关）；-心脏安全性：基线及每6个月检测LVEH，记录心功能不全发生率（LVEH<50%或较基线下降>10%）。-严重不良事件（SAE）：导致死亡、危及生命、住院或延长住院时间的事件，需24小时内上报研究者及伦理委员会；33结局评价指标3.3生活质量指标-EORTCQLQ-C30评分：功能领域得分越高表示功能越好，症状领域得分越高表示症状越严重，治疗前后变化≥10分认为有临床意义；-临床获益率（CBR）：PROs评分稳定或改善（较基线变化≥10%）且无疾病进展的患者比例。4预后与预测因素变量4.1临床因素-分期（III期vs.IV期）、ECOG评分（0-1分vs.2分）、转移器官数目（单器官vs.多器官转移）。4预后与预测因素变量4.2生物标志物-HER2扩增程度（IHC3+vs.IHC2+/FISH+）、ctDNA动态变化（治疗4周后清除率）、PIK3CA突变状态（野生型vs.突变型）。4预后与预测因素变量4.3治疗相关因素-靶向治疗持续time（<6个月vs.≥6个月）、是否联合免疫治疗、是否及时进行剂量调整。06数据质量控制与安全管理1数据采集流程规范化1.1电子数据捕获（EDC）系统构建采用基于云平台的EDC系统（如MedidataRave），设置数据录入逻辑校验规则（如“年龄>18岁”“LVEH值范围20%-80%”），自动拦截异常值；支持数据导入（如实验室检查结果批量导入）与实时查重（避免重复入组）。1数据采集流程规范化1.2数据录入双核查机制由研究护士录入数据，数据管理员（DM）进行二次核查，不一致时标记为“疑问数据”，由研究者核对原始病历后修正。关键变量（如HER2状态、PFS）需由主要研究者（PI）签字确认。1数据采集流程规范化1.3异常数据自动预警对预设的医学警戒值（如中性粒细胞计数<1.0×10⁹/L、肌酐>3倍正常值上限），系统自动发送预警邮件至研究者邮箱，提示及时处理不良事件。2人员培训与一致性评估2.1研究者培训方案-培训内容：研究方案解读、数据采集标准（如HER2判读）、PROs量表填写规范、不良事件上报流程；-培训形式：线上课程（10学时）+线下workshop（5学时）+考核（理论考试+病例模拟）；-资质要求：主要研究者需具有副高以上职称，研究护士需具备肿瘤护理经验3年以上。2人员培训与一致性评估2.2数据管理员资质与考核DM需具有医学信息学背景或临床研究协调员（CRC）经验，定期接受CDISC标准、数据安全培训，考核合格后方可上岗。2人员培训与一致性评估2.3一致性检验-病理诊断一致性：随机抽取10%的病理切片，由中心实验室与分中心病理医师独立判读，计算Kappa系数（要求>0.8）；-疗效评估一致性：随机选取20%的影像学资料，由2名影像科医师独立评估，组内相关系数（ICC）要求>0.9。3数据溯源与稽查3.1原始文件与电子数据关联建立“原始病历-EDC数据-生物样本”三位一体的索引系统，每例患者的唯一ID关联至住院号、病理号、样本编号，确保数据可溯源。3数据溯源与稽查3.2定期现场稽查由独立监查员（CRA）每6个月进行一次现场稽查，核查10%的病例（重点为SAE、疗效评价、剂量调整记录），出具稽查报告，对问题数据要求2周内修正。3数据溯源与稽查3.3数据修正与版本控制数据修正需说明原因并保留修改痕迹（EDC系统自动记录修改人、时间、修改前后内容），数据版本号按“V1.1、V1.2”递增，确保数据透明性。4数据安全与隐私保护4.1数据脱敏技术-直接标识符去除：姓名、身份证号、手机号等替换为唯一研究ID；-间接标识符模糊化：年龄精确至5岁区间（如55-60岁）、居住地精确至区县级别。4数据安全与隐私保护4.2数据存储加密-传输加密：EDC系统与医疗机构间采用SSL/TLS协议传输数据；-存储加密：数据库采用AES-256位加密，服务器部署在符合《信息安全技术网络安全等级保护基本要求》（GB/T22239-2019）三级标准的机房。4数据安全与隐私保护4.3访问权限分级管理-超级管理员（系统管理员）：拥有最高权限，仅负责系统维护；01-主要研究者：可访问所辖中心所有数据；02-研究护士：仅可录入/修改本中心数据，无删除权限；03-外部研究者：申请数据访问需经伦理委员会审批，签署数据保密协议。0407伦理考量与患者权益保障1伦理审批流程研究方案、知情同意书（ICF）、患者招募材料需通过牵头单位及各分中心伦理委员会审批。若方案修改（如增加检测项目、延长随访时间），需重新提交伦理审批；多中心研究中，各中心需提供伦理批件复印件至牵头单位备案。2知情同意管理2.1ICF内容规范ICF需采用通俗易懂的语言说明：研究目的、流程、潜在风险（如隐私泄露、额外采血）、预期获益（如免费基因检测、定期随访指导）、患者权利（随时退出、数据更正权），并注明联系人与联系方式。2知情同意管理2.2特殊人群知情同意-老年患者：若存在认知障碍，需同时获得患者本人及法定代理人同意；-文盲患者：由研究者口头告知并朗读ICF内容，患者按手印确认，研究者见证签字。2知情同意管理2.3知情同意过程记录采用“录音+书面”双记录模式，录音文件与ICF一同存档，保存期至研究结束后5年。3患者隐私与数据权利3.1患者数据访问与更正权患者有权通过研究秘书查询其参与研究的数据，若发现数据错误（如HER2检测结果录入错误），可提出书面更正申请，经核实后修正。3患者隐私与数据权利3.2数据泄露应急预案制定数据泄露响应流程：发现泄露→立即切断数据源→评估泄露范围（涉及患者数量、数据类型）→向监管部门报告（如网信办、卫健委）→通知受影响患者→提供补救措施（如信用监控、法律援助）。3患者隐私与数据权利3.3研究数据共享的匿名化处理研究结束后，将匿名化数据（去除所有直接/间接标识符）存储于公共数据库（如dbGaP），供全球研究者申请使用，但需遵守数据使用协议，禁止用于商业目的。08数据分析与应用场景1统计分析计划（SAP）1.1描述性统计分析-基线特征：计量资料以均数±标准差（正态分布）或中位数（四分位数间距）（偏态分布）描述，计数资料以例数（百分比）描述；-治疗模式：统计不同靶向治疗方案的使用比例、联合治疗模式分布；-安全性：描述AE发生率、严重程度及导致治疗终止的比例。1统计分析计划（SAP）1.2生存分析030201-Kaplan-Meier法：绘制PFS、OS曲线，计算中位PFS/OS及95%置信区间（CI）；-Log-rank检验：比较不同亚组（如一线vs.二线治疗、联合免疫vs.化疗）的生存差异；-Cox比例风险模型：多因素分析影响预后的独立因素（如年龄、分期、生物标志物），计算风险比（HR）及95%CI。1统计分析计划（SAP）1.3亚组分析与间接比较-亚组分析：按年龄（<70岁vs.≥70岁）、ECOG评分（0-1分vs.2分）、转移器官数（单器官vs.多器官）等亚组，评估治疗效应的一致性；-间接比较：采用网状Meta分析比较不同靶向治疗方案的相对疗效（如曲妥珠单抗+化疗vs.维迪西妥单抗+化疗）。1统计分析计划（SAP）1.4真实世界与临床试验数据对比将本研究RWS结果与关键临床试验（如TOGA、DESTINY-Gastric01）进行间接比较，分析疗效差异的可能原因（如人群异质性、合并症、治疗依从性）。2应用场景2.1临床实践优化-治疗路径推荐：基于亚组分析结果，提出“个体化治疗策略”（如老年患者优选低心脏毒性方案、PD-L1高表达患者联合免疫治疗）；-不良反应管理：总结常见AE（如输液反应、心脏毒性）的发生规律与处理流程，制定《HER2靶向治疗不良反应管理手册》。2应用场景2.2药物研发支持-真实世界证据生成：为已上市靶向药物的新适应症拓展（如辅助治疗）、给药方案优化（如剂量密集方案）提供RWE；-耐药机制研究：结合生物样本数据，分析HER2状态转换、旁路激活（如MET扩增）等耐药机制，为新一代靶向药物研发提供靶点。2应用场景2.3卫生政策制定-医保目录调整：通过成本效果分析，为靶向药物纳入医保提供决策依据（如ICER