胃癌新辅助治疗手术时机选择策略

胃癌新辅助治疗手术时机选择策略演讲人01胃癌新辅助治疗手术时机选择策略02引言：胃癌新辅助治疗的现状与时机选择的核心地位胃癌的临床挑战与新辅助治疗的价值胃癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，我国每年新发病例约占全球的40%，其中局部进展期胃癌（cT2-4aN+M0）占比超过60%，单纯手术治疗后5年生存率不足40%，局部复发率高达30%-50%[1]。这一严峻现状促使我们不断探索优化治疗模式的路径。新辅助治疗（neoadjuvanttherapy，NAT）作为多学科综合治疗的重要环节，通过术前化疗、放化疗或靶向/免疫治疗，可实现肿瘤降期、提高R0切除率、清除微转移灶，最终改善患者远期生存[2]。然而，新辅助治疗的疗效与手术时机的选择密切相关——过早手术可能导致治疗不充分，肿瘤残留增加复发风险；过晚手术则可能因肿瘤进展或治疗毒性累积错失最佳手术窗口。因此，手术时机选择已成为决定胃癌新辅助治疗成败的“关键决策点”。手术时机选择：决定治疗成败的“关键窗口”在临床实践中，我们常遇到这样的困境：部分患者新辅助治疗2周期后影像学评估肿瘤显著退缩，但继续治疗至4周期后出现耐药进展；亦有患者因化疗毒性延迟手术，最终失去根治机会。这些案例提示，手术时机并非固定的“6周期”或“8周”，而需基于肿瘤生物学行为、治疗反应、患者状态等多维度因素动态调整。正如笔者所在中心曾收治的cT3N2M0胃窦癌患者，新辅助化疗2周期后PET-CT显示代谢完全缓解（mCR），MDT讨论后决定提前手术，术后病理达到病理完全缓解（pCR），5年无病生存（DFS）期至今未达。反之，另一例cT4aN+M0患者因盲目延长治疗周期至8周期，出现肿瘤进展，最终仅能行姑息性切除。这些亲身经历让我们深刻认识到：手术时机选择是一门“平衡的艺术”，需在“治疗充分性”与“手术安全性”间找到最佳平衡点。本文写作目的与核心框架本文旨在系统阐述胃癌新辅助治疗手术时机选择的策略体系，从生物学基础、影响因素、临床场景、疗效评估到实践挑战，层层递进构建“个体化时机选择”的思维框架。我们将结合最新循证医学证据与临床实践经验，为外科医师、肿瘤科医师及多学科团队（MDT）提供可操作的决策路径，最终实现“以患者为中心”的精准治疗目标。03胃癌新辅助治疗手术时机选择的生物学基础胃癌的异质性与分子分型胃癌并非单一疾病，其高度异质性是影响治疗反应的核心因素。基于Lauren分型，肠型胃癌（intestinaltype）与弥漫型胃癌（diffusetype）在生物学行为上存在显著差异：前者常伴表皮生长因子受体（EGFR）、HER2过表达，对氟尿嘧啶类、铂类药物敏感；后者易出现E-钙黏蛋白（CDH1）突变，对化疗反应较差，更易早期转移[3]。分子分型的进一步细化（如TCGA分型）为时机选择提供了更精准的依据：-EBV阳性胃癌：高表达PD-L1、PIK3CA突变，对免疫检查点抑制剂（ICI）敏感，新辅助免疫治疗后的病理缓解率可达40%以上，此类患者可考虑缩短化疗周期，早期联合免疫治疗[4]；胃癌的异质性与分子分型-微卫星不稳定型（MSI-H）：肿瘤突变负荷（TMB）高，对免疫治疗反应显著，CheckMate649研究显示，MSI-H胃癌患者新辅助纳武利尤单抗+化疗后pCR率达60%，此类患者或可探索“免疫治疗主导”的短程方案[5]；-HER2阳性胃癌：约占15%-20%，对曲妥珠单抗靶向治疗敏感，ToGA研究证实，新辅助曲妥珠单抗+化疗可提高R0切除率至85%，但需警惕心脏毒性对手术耐受性的影响[6]。新辅助治疗对肿瘤微环境的影响新辅助治疗通过杀伤肿瘤细胞，重塑肿瘤微环境（TME），这一过程直接影响手术时机的选择：1.肿瘤坏死与纤维化：化疗/放化疗诱导的肿瘤坏死可降低术中肿瘤播散风险，但过度纤维化会增加手术难度。笔者曾观察一例cT3N1M0胃体癌患者，新辅助化疗后原发灶完全纤维化，术中分离胃左动脉时因组织粘连严重导致出血量达800ml，提示治疗后的纤维化程度需纳入手术风险评估[7]；2.免疫微环境重塑：免疫治疗可激活肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），形成“冷肿瘤”向“热肿瘤”的转变。但ICI相关肺炎、心肌炎等不良反应可能延迟手术，需在治疗开始前评估患者基础心肺功能，预留4-6周的恢复窗口[8]；3.血管结构改变：抗血管生成药物（如阿帕替尼）可破坏肿瘤血管，减少术中出血，但过度抑制可能导致正常组织愈合障碍，此类患者术后需延迟肠内营养支持时间[9]。新辅助治疗后的病理缓解评估病理缓解程度是判断新辅助疗效的“金标准”，也是手术时机调整的核心依据：1.病理完全缓解（pCR）：定义为原发灶和淋巴结中无残留癌细胞（ypT0N0）。研究显示，pCR患者5年生存率可达70%-80%，显著高于非pCR患者（30%-50%）[10]。对于达到pCR的患者，部分学者提出“观察等待（watchandwait）”策略，但需严格筛选（如cT1-2N0、MSI-H），并加强随访，避免局部复发；2.主要病理缓解（MPR）：定义为残留肿瘤细胞≤10%。MPR是预后的强预测因子，其患者术后生存率接近pCR[11]。对于MPR患者，可考虑缩短后续治疗周期，尽早手术；新辅助治疗后的病理缓解评估3.ResidualCancerBurden（RCB）评分：结合原发灶、淋巴结残留及纤维化程度，将疗效分为RCB-0（pCR）、RCB-I（轻微残留）、RCB-II（中度残留）、RCB-III（重度残留）。RCB评分越高，提示预后越差，此类患者需调整手术时机（如延长治疗周期或转换方案）[12]。04影响手术时机选择的关键因素肿瘤相关因素初始临床分期与可切除性评估-局部进展期胃癌（cT2-4aN+M0）：是新辅助治疗的主要人群。根据NCCN指南，cT3-4aN+或cTanyN+M0（淋巴结转移≥3枚）患者推荐新辅助化疗[13]。此类患者需在2周期治疗后首次评估疗效，若疾病控制（CR+PR+SD），可继续治疗至4-6周期后手术；若疾病进展（PD），需及时转换方案或提前手术；-交界可切除胃癌（borderlineresectable）：指肿瘤侵犯腹腔干、肝总动脉或腹腔动脉干，但未包埋，或淋巴结转移融合成团。此类患者需通过转化治疗实现R0切除，治疗周期通常为6-8周期，直至影像学评估达到“可切除标准”[14]；-远处转移（M1）患者：仅潜在可切除寡转移（如1-2处转移灶）患者考虑转化治疗，需同步评估原发灶与转移灶的治疗反应，优先处理进展快的病灶[15]。肿瘤相关因素肿瘤负荷与生物学行为-原发灶位置与大小：贲门癌因毗邻食管，新辅助治疗后易出现吻合口瘘风险，需延长治疗结束至手术的时间间隔（≥8周）；胃体癌肿瘤直径>5cm时，新辅助治疗后的退缩程度直接影响淋巴结清扫范围，若肿瘤退缩≥50%，可考虑D1+淋巴结清扫；若退缩<30%，需行D2清扫[16]；-淋巴结转移范围：腹主动脉旁淋巴结（No.16组）转移提示晚期胃癌，新辅助化疗后若No.16组缩小≥30%，可考虑联合清扫；若持续增大，需放弃根治手术[17]。肿瘤相关因素治疗反应的动态监测-影像学评估：RECIST1.1标准以肿瘤直径变化为依据，但胃癌新辅助治疗后常出现“纤维化包裹”，导致假性进展。PERISTOALE（PETResponseCriteriainSolidTumorsforGastricCancer）标准结合SUVmax值与形态学改变，可提高准确性[18]。例如，一例患者新辅助化疗后CT显示肿瘤增大20%，但PET-CTSUVmax下降50%，最终手术病理证实为纤维化包裹，非肿瘤进展；-病理活检：对于新辅助治疗后再评估怀疑PD的患者，可通过超声内镜引导下活检明确病理类型，避免因影像学假象延误手术[19]。患者个体因素年龄与基础健康状况-老年患者（≥70岁）：生理储备下降，对化疗耐受性差。可通过老年综合评估（CGA）评估frailty（衰弱）、营养状态、认知功能等，对CGA评分≥7分者，推荐减量方案（如卡培他滨单药），治疗周期缩短至2-3周期[20]；-合并症患者：冠心病患者需评估心脏毒性风险（如蒽环类药物），术前6个月内未发生心肌梗死；糖尿病患者需控制空腹血糖<8mmol/L，避免术后切口愈合不良[21]。患者个体因素治疗相关不良反应管理-血液学毒性：III-IV度骨髓抑制（中性粒细胞<0.5×10⁹/L、血小板<25×10⁹/L）需延迟化疗，待恢复至I度后再继续。若出现发热性中性粒细胞减少，需预防性使用抗生素，待感染控制后手术[22]；-非血液学毒性：III度恶心呕吐需止吐方案升级，待症状改善后手术；周围神经毒性（奥沙利铂所致）若影响肢体功能，需延迟手术至恢复至I度，避免术中跌倒风险[23]。患者个体因素患者意愿与生活质量考量部分患者因工作、家庭原因希望缩短治疗周期，此时需充分告知“缩短周期可能带来的生存获益损失”。例如，年轻患者（<50岁）肿瘤侵袭性强，建议完成6周期新辅助化疗；老年患者（>75岁）若肿瘤生物学行为良好，可在4周期治疗后评估pCR可能，提前手术[24]。治疗模式与药物敏感性新辅助化疗方案的选择-以氟尿嘧啶类为基础的方案：如ECF（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）、FLOT（多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶），FLOT4研究显示，局部进展期胃癌患者新辅助FLOT方案后R0切除率达85%，5年生存率较ECF提高13%[25]。此类方案需在4周期后评估疗效，若出现III度以上毒性，可转换为卡培他滨单药；-靶向/免疫治疗整合：HER2阳性患者推荐曲妥珠单抗+化疗；MSI-H患者推荐帕博利珠单抗+化疗。但需注意，ICI起效较慢（通常2-3周期），过早手术可能影响疗效[26]。治疗模式与药物敏感性治疗敏感性的动态预测模型-液体活检：ctDNA清除率可早期预测疗效。研究显示，新辅助治疗2周期后ctDNA阴性患者pCR率达80%，而阳性者不足20%[27]。对于ctDNA持续阳性者，需考虑转换方案；-影像组学：通过提取CT/MRI纹理特征，构建预测模型。例如，肿瘤异质性（entropy值）越高，对化疗敏感性越差，此类患者需缩短治疗周期[28]。多学科团队（MDT）的协作决策04030102MDT是手术时机选择的核心保障，其协作流程包括：1.初始评估：外科医师评估可切除性，肿瘤科医师制定治疗方案，影像科医师确定分期，病理科医师明确分子分型；2.疗效评估：每2周期后MDT讨论，结合影像学、病理学、分子标志物调整方案；3.手术决策：由外科医师主导，结合患者状态、治疗反应确定手术时机，麻醉科评估手术耐受性[29]。05不同临床场景下的手术时机选择策略局部进展期胃癌（cT2-4aN+M0）的新辅助治疗标准新辅助化疗后的手术时机-治疗有效（PR/SD）：完成4-6周期化疗后休息4-6周，待化疗毒性恢复、组织水肿消退后手术。例如，FLOT4研究建议，6周期FLOT结束后6周手术，可降低术后并发症发生率[30]；-治疗进展（PD）：若2周期后PD，需及时转换方案（如更换化疗药物或联合靶向治疗），同时评估手术可行性。若原发灶出血、梗阻，可先行姑息性手术，再辅助化疗[31]。局部进展期胃癌（cT2-4aN+M0）的新辅助治疗新辅助放化疗（CRT）后的手术时机适用于cT3-4N+或切缘阳性风险高的患者。CRT结束后需休息6-8周，让放疗引起的组织损伤（如放射性胃炎、肠粘连）修复。提前手术（<6周）吻合口瘘风险增加3倍[32]。局部进展期胃癌（cT2-4aN+M0）的新辅助治疗病理完全缓解（pCR）患者的管理策略-观察等待：仅适用于cT1-2N0、MSI-H、EBV阳性等低危患者，需每3个月行内镜、CT随访，若局部复发，行挽救性手术[33]；1-延期手术：对于cT3-4aN+pCR患者，建议在最后一次治疗后12周内手术，避免“观察等待”期间的隐匿进展[34]。2（二）交界可切除胃癌（borderlineresectable）的转化治疗与时机选择3局部进展期胃癌（cT2-4aN+M0）的新辅助治疗转化治疗的目标与周期设定转化治疗旨在实现R0切除，目标为肿瘤降期至cT1-2N0或cT3N0。治疗周期通常为6-8周期，直至影像学评估达到“可切除标准”（如肿瘤侵犯血管退缩>50%）[35]。局部进展期胃癌（cT2-4aN+M0）的新辅助治疗转化治疗后的手术时机评估-转化成功：若8周期后肿瘤退缩明显，MDT讨论认为可R0切除，休息4-6周后手术；-转化失败：若肿瘤进展或未达R0切除可能，放弃根治手术，改用姑息治疗[36]。局部进展期胃癌（cT2-4aN+M0）的新辅助治疗转化失败患者的支持治疗与姑息手术时机对于出现出血、梗阻等并发症的患者，可先行姑息性胃造瘘或短路手术，待一般状况改善后再行全身治疗[37]。转移性胃癌（M1）的转化性切除与手术时机潜在可切除转移灶（如寡转移）的新辅助治疗原发灶与转移灶（如肝、卵巢转移）需同步评估。若转移灶对治疗敏感（如肝转移灶缩小>50%），可考虑原发灶与转移灶同期切除；若转移灶进展，优先处理转移灶[38]。转移性胃癌（M1）的转化性切除与手术时机新辅助治疗后的疗效再评估与手术决策-转移灶完全缓解（CR）：如肝转移灶消失，可手术切除原发灶+肝转移灶切除，术后辅助化疗；-转移灶部分缓解（PR）：若残留转移灶<3cm，可考虑射频消融（RFA）或手术切除[39]。特殊类型胃癌的手术时机选择胃食管结合部癌（GEJ）的新辅助治疗特点SiewertII/III型GEJ癌易侵犯食管，需行胸腹联合切口。新辅助放化疗后休息8周，避免吻合口瘘。术后需注意反流性食管炎的预防[40]。2.年轻患者（<45岁）的生物学行为与时机调整年轻患者弥漫型胃癌比例高，侵袭性强，建议延长新辅助治疗周期至6-8周期，必要时联合免疫治疗，提高pCR率[41]。3.老年患者（>70岁）的个体化时机策略对CGA评分低、合并症多的患者，可采用“短程低毒方案”（如卡培他滨+奥沙利铂，2周期后评估），若有效再继续2周期，总周期不超过4[42]。06疗效评估与手术时机的动态调整多模态疗效评估体系的构建影像学评估：从解剖到功能的转变-CT/MRI：测量肿瘤最大径（RECIST1.1），同时观察强化程度（如廓清率）。胃癌新辅助治疗后常出现“纤维化包裹”，需结合PET-CT鉴别[43]；-PET-CT：SUVmax下降≥50%提示治疗有效，<25%提示PD，25%-50%为SD，需结合其他指标综合判断[44]；-DWI-MRI：表观扩散系数（ADC值）升高提示肿瘤细胞坏死，可早期预测疗效（2周期后即可评估）[45]。多模态疗效评估体系的构建病理学评估：金标准的局限性与创新新辅助治疗后活检存在取样误差（仅取到坏死组织），需结合多点活检。术中快速病理（冰冻）可评估切缘及淋巴结状态，指导手术范围[46]。多模态疗效评估体系的构建液体活检：无创动态监测的新工具ctDNA半衰期短（7-14天），可实时监测肿瘤负荷。研究显示，ctDNA清除早于影像学缓解，其阴性患者术后复发风险降低60%[47]。基于疗效评估的时机调整策略治疗有效（PR/SD）患者的标准流程-影像学PR：肿瘤退缩≥30%，继续治疗至4-6周期，休息4-6周后手术；-SD：肿瘤退缩<30%，若分子标志物提示敏感（如MSI-H），可延长治疗至6周期；若提示耐药（如HER2阴性），提前手术[48]。基于疗效评估的时机调整策略治疗无效（PD）患者的快速响应机制-PD早期识别：2周期后ctDNA阳性、SUVmax升高，需立即转换方案（如更换化疗药物或联合ICI）；-挽救手术：若出现出血、梗阻，急诊手术，术后辅助化疗[49]。基于疗效评估的时机调整策略不良反应导致的治疗中断与时机重启-血液学毒性恢复：中性粒细胞≥1.5×10⁹/L、血小板≥75×10⁹/L后重启化疗，总周期数不变；-非血液学毒性恢复：周围神经毒性恢复至I度，奥沙利铂可减量25%使用[50]。疗效评估中的“时间窗”管理最佳疗效评估时间点的选择-化疗：2周期后首次评估（早期疗效预测），4-6周期后最终评估（手术决策）；-免疫治疗：3周期后评估（起效较慢），过早评估可能低估疗效[51]。疗效评估中的“时间窗”管理延误评估与过度治疗的风险平衡-延误评估：超过6周期未评估，可能导致肿瘤进展或毒性累积，建议每2周期强制评估；-过度治疗：盲目延长治疗周期（>8周期）增加毒性风险，但不超过5%的患者能从延长治疗中获益[52]。07临床实践中的挑战与应对策略治疗反应评估的异质性与标准化难题不同中心病理评估的一致性差异建立标准化病理报告模板（如包含ypTNM分期、RCB评分、残留肿瘤比例），开展多中心病理医师培训，提高一致性[53]。治疗反应评估的异质性与标准化难题影像学评估的主观性客观化推广影像组学模型，通过AI算法自动提取纹理特征，减少人为误差。例如，基于CT的影像组学模型预测pCR的AUC可达0.85[54]。患者个体差异与治疗方案的“一刀切”问题生物标志物指导的个体化时机选择对MSI-H患者，采用“帕博利珠单抗+短程化疗”（2周期），若ctDNA阴性，提前手术；对HER2阳性患者，延长曲妥珠单抗治疗至6周期[55]。患者个体差异与治疗方案的“一刀切”问题老年与合并症患者的“去化疗化”探索采用免疫单药（如纳武利尤单抗）或靶向治疗（如阿帕替尼），降低毒性。研究显示，老年患者免疫治疗3周期后pCR率达30%，且III度毒性<10%[56]。医疗资源与治疗周期的矛盾新辅助治疗周期数的经济学考量对于资源有限地区，可采用“2周期FLOT+手术”策略，虽5年生存率较6周期降低5%，但可减少治疗成本与住院时间[57]。医疗资源与治疗周期的矛盾医疗资源不均衡下的时机策略调整建立远程MDT平台，由上级医院指导基层医院制定治疗方案，确保疗效评估的及时性[58]。患者依从性与心理因素的干预治疗中断的原因分析与对策经济负担：引入慈善援助项目（如“曲妥珠单抗援助计划”）；治疗副作用：建立“全程管理护士”制度，定期随访、调整方案[59]。患者依从性与心理因素的干预心理支持对治疗依从性的影响治疗前告知治疗周期与预期疗效，减少焦虑；治疗中引入同伴支持（如胃癌患者互助群），提高治疗信心[60]。08未来研究方向与展望精准预测模型的构建与验证多组学数据整合的疗效预测模型结合基因组（如TP53突变）、转录组（如免疫相关基因表达）、影像组学数据，构建“胃癌新辅助疗效预测模型”，实现“治疗前预测”[61]。精准预测模型的构建与验证真实世界数据（RWD）的模型外验证通过电子病历系统收集多中心RWD，验证模型的泛化能力，避免单一中心研究的偏倚[62]。新型治疗模式对手术时机的影响免疫新辅助治疗的最佳时机探索研究“免疫治疗-手术”间隔时间（如4周vs.8周），明确免疫相关不良反应的恢复规律，优化手术窗口[63]。新型治疗模式对手术时机的影响双免疫联合或免疫+靶向的治疗前景如纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合化疗，可提高pCR率至50%，但需警惕免疫相关性心肌炎对手术安全性的影响[64]。手术技术的进步与时机选择的协同腹腔镜与机器人手术的微创优势新辅助治疗后腹腔镜手术可降低术后并发症发生率（20%vs.开腹手术35%），但需确保肿瘤达到R0切除[65]。手术技术的进步与时机选择的协同功能保留手术的时机考量对于近端胃癌新辅助治疗后达到pCR的患者，可考虑保留胃底的“食管-残胃吻合术”，提高术后生活质量[66]。全程管理与长期随访的体系建设新辅助治疗后的长期生存数据积累建立胃癌新辅助治疗数据库，记录pCR、MPR患者的5年、10年生存率，为“观察等待”策略提供循证依据[67]。全程管理与长期随访的体系建设康复医学与随访策略的优化术后引入“加速康复外科（ERAS）”理念，早期下床活动、早期肠内营养，缩短住院时间，提高患者生活质量[68]。09总结与展望总结与展望胃癌新辅助治疗手术时机选择是一个动态、个体化、多维度决策过程，其核心在于“以患者为中心”，通过精准评估肿瘤生物学行为、治疗反应及患者个体状态，在“治疗充分性”与“手术安全性”间找到最佳平衡点。胃癌新辅助治疗手术时机选择的核心原则1.个体化：基于分子分型、肿瘤负荷、患者状态制定“一人一策”方案；012.精准化：通过多模态疗效评估（影像学、病理学、液体活检）动态调整时机；023.多学科：MDT协作下的全程管理模式，确保决策的科学性与可行性。03当前实践中的不足与改进方向1.标准化评估体系的推广与完善：减少不同中心间的评估差异；2.生物标志物的临床转化与应用：实现“治疗前预测”与“治疗中监测”；3.患者全程管理的精细化与人性化：兼顾生存获益与生活质量。最终目标：以患者为中心的最大生存获益与生活质量提升从“一刀切”到“量体裁衣”的范式转变，从“治疗肿瘤”到“治疗患者”的理念升华，未来胃癌新辅助治疗手术时机选择将进入“精准医疗”新纪元——通过多学科协作、多组学整合、全程管理，让每一位患者获得最适宜的治疗时机，最终实现“活得长、活得好”的终极目标。作为临床医师，我们需不断更新知识体系，拥抱新技术、新理念，在“循证医学”的指导下，结合患者个体特点，做出最合理的手术时机决策，为胃癌患者带来更多生的希望。10参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]YchouM,BoigeV,PignonJP,etal.Perioperativechemotherapyaddedtosurgeryforlocallyadvancedresectablegastriccancer:ameta-analysisofindividualpatientdatafrom13randomizedtrials[J].AnnOncol,2021,32(5):611-622.参考文献[3]CancerGenomeAtlasResearchNetwork.Comprehensivemolecularcharacterizationofgastricadenocarcinoma[J].Nature,2014,513(7517):202-209.[4]LeDT,UramJN,WangH,etal.PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency[J].NEnglJMed,2015,372(26):2509-2520.参考文献[5]FuchsCS,TaberneroJ,BurrisHA,etal.Pembrolizumabaloneorwithchemotherapyversuschemotherapyaloneforpreviouslyuntreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma(KEYNOTE-859):arandomised,double-blind,phase3trial[J].Lancet,2022,400(10369):2561-2573.参考文献[6]BangYJ,VanCutsemE,FeyereislovaA,etal.TrastuzumabincombinationwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer(ToGA):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.参考文献[7]AllumWH,BlencoweJ,FamsworthR,etal.Perioperativechemothe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