胃癌术后辅助化疗联合CAR-T细胞治疗探索方案

胃癌术后辅助化疗联合CAR-T细胞治疗探索方案演讲人01胃癌术后辅助化疗联合CAR-T细胞治疗探索方案02引言：胃癌术后治疗的困境与细胞免疫治疗的曙光引言：胃癌术后治疗的困境与细胞免疫治疗的曙光在临床肿瘤学领域，胃癌始终是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。尽管以手术为主的综合治疗策略已显著改善早期胃癌患者的预后，但局部晚期（T3-T4/N+）及转移性胃癌患者的5年生存率仍不足30%，术后复发和转移是制约疗效的核心难题[1]。术后辅助化疗作为当前标准治疗手段，通过细胞毒性药物杀伤残留肿瘤细胞，可降低约20%-30%的复发风险[2]。然而，化疗的固有局限性——如耐药性产生、免疫抑制微环境形成、以及对肿瘤干细胞作用有限——使得多数患者仍难逃疾病进展的命运。作为一名长期从事胃癌临床与基础研究的肿瘤科医师，我深刻见证了许多患者在经历手术和化疗后，仍因复发而陷入绝望。例如，一位56岁男性患者，行胃癌根治术后接受XELOX方案辅助化疗，治疗期间影像学评估达完全缓解，但停药8个月后出现肝转移，再次化疗仅能短暂控制病情。这样的病例并非个例，它促使我们不断思考：如何突破传统治疗的瓶颈，为胃癌患者带来更持久的生存获益？引言：胃癌术后治疗的困境与细胞免疫治疗的曙光近年来，嵌合抗原受体T细胞（ChimericAntigenReceptorT-cell,CAR-T）细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中取得的突破性成就，为实体瘤治疗带来了新希望[3]。然而，实体瘤的肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）复杂、抗原异质性及免疫逃逸机制，使得CAR-T细胞在胃癌中的单药疗效有限[4]。在此背景下，术后辅助化疗与CAR-T细胞治疗的联合策略应运而生——化疗通过免疫调节作用为CAR-T细胞“铺路”，CAR-T细胞则通过精准杀伤清除残留病灶，二者协同或可实现“1+1>2”的抗肿瘤效应。本文将从理论基础、方案设计、临床前证据、临床挑战及未来展望五个维度，系统探讨这一联合探索方案的可行性与实施路径。03胃癌术后辅助化疗与CAR-T细胞治疗的理论基础1胃癌术后辅助化疗的机制与瓶颈1.1作用机制：细胞毒性杀伤与免疫调节的双重角色胃癌术后辅助化疗的核心目标是通过细胞毒性药物杀伤术后残留的微转移灶，降低复发风险。常用方案包括以氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨为基础的方案（如XELOX、FOLFOX）及以紫杉醇/多西他赛为基础的方案（如DC、TC）[5]。这些药物通过以下途径发挥抗肿瘤作用：-直接细胞毒性：通过干扰DNA合成（如5-FU、顺铂）或微管功能（如紫杉醇），诱导肿瘤细胞凋亡；-抗血管生成：如贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）与化疗联用，可抑制肿瘤新生血管形成；1胃癌术后辅助化疗的机制与瓶颈1.1作用机制：细胞毒性杀伤与免疫调节的双重角色-免疫调节作用：部分化疗药物（如奥沙利铂、环磷酰胺）可诱导免疫原性细胞死亡（ImmunogenicCellDeath,ICD），释放肿瘤相关抗原（Tumor-AssociatedAntigens,TAAs）和损伤相关分子模式（Damage-AssociatedMolecularPatterns,DAMPs），激活树突状细胞（DendriticCells,DCs）的抗原提呈功能，进而启动适应性免疫应答[6]。2.1.2现存瓶颈：耐药与免疫抑制的“双重枷锁”尽管辅助化疗可改善患者预后，但1胃癌术后辅助化疗的机制与瓶颈1.1作用机制：细胞毒性杀伤与免疫调节的双重角色其临床获益仍面临显著限制：-原发性耐药：约30%-40%的患者对一线辅助化疗不敏感，可能与肿瘤细胞的高药物外排泵表达、DNA修复能力增强或干细胞特性相关[7]；-继发性耐药：长期化疗后，肿瘤细胞可通过基因突变（如TP53、HER2扩增）、表观遗传修饰或上皮-间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition,EMT）等机制产生耐药[8]；-免疫抑制微环境：化疗可导致外周血淋巴细胞减少、调节性T细胞（RegulatoryTcells,Tregs）浸润增加，以及髓源性抑制细胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）的M2型极化，形成抑制性TME，削弱抗肿瘤免疫应答[9]。2CAR-T细胞治疗在胃癌中的研究进展2.1CAR-T技术的基本原理与发展历程CAR-T细胞是通过基因工程技术，将患者自身的T细胞体外改造，表达能够特异性识别肿瘤表面抗原的嵌合抗原受体，再回输患者体内发挥杀伤作用的过继细胞免疫疗法[10]。CAR结构通常包含四个模块：①胞外抗原结合域（通常为单链抗体，scFv）；②铰链区与跨膜区；③胞内共刺激域（如CD28、4-1BB）；④胞内信号域（如CD3ζ）[11]。自2017年首个CD19CAR-T细胞产品（Kymriah）获批治疗急性淋巴细胞白血病以来，CAR-T疗法已在血液瘤领域取得巨大成功，完全缓解率可达80%以上[12]。2CAR-T细胞治疗在胃癌中的研究进展2.2胃癌相关抗原的选择与挑战实体瘤CAR-T治疗的核心挑战之一是寻找特异性高、表达稳定且在正常组织中低表达的靶抗原。目前胃癌研究中探索的靶抗原主要包括：-HER2：约15%-20%的胃癌患者存在HER2基因扩增或过表达，是首个获批靶向治疗的胃癌靶点[13]；-Claudin18.2（CLDN18.2）：一种在正常胃黏膜紧密连接中短暂表达、而在胃癌细胞中持续高表达的跨膜蛋白，约60%的胃癌患者阳性表达，被认为是极具潜力的靶抗原[14]；-GPC3：磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3在胃癌中高表达（约40%-50%），且与不良预后相关[15]；-EGFR、c-MET：受体酪氨酸激酶在胃癌中常过表达，但因其广泛分布于正常组织，脱靶毒性风险较高[16]。2CAR-T细胞治疗在胃癌中的研究进展2.3实体瘤CAR-T治疗的微环境障碍1与血液瘤相比，胃癌等实体瘤的TME具有更强的免疫抑制性，主要表现为：2-物理屏障：肿瘤间质纤维化、血管密度低及异常血管结构，阻碍CAR-T细胞浸润[17]；3-免疫抑制细胞浸润：Tregs、MDSCs、TAMs等细胞通过分泌IL-10、TGF-β、PD-L1等分子，抑制CAR-T细胞活性[18]；4-代谢竞争：肿瘤细胞高表达葡萄糖转运体（GLUT1），大量摄取葡萄糖，导致TME中营养物质匮乏，CAR-T细胞能量代谢障碍[19]；5-抗原丢失：肿瘤细胞通过抗原调变或基因突变，下调靶抗原表达，逃避免疫识别[20]。3联合治疗的协同理论基础：化疗为CAR-T“赋能”化疗与CAR-T细胞治疗的联合并非简单叠加，而是基于“化疗调节TME—CAR-T增强浸润与杀伤”的协同机制：3联合治疗的协同理论基础：化疗为CAR-T“赋能”3.1淋巴细胞清除与“空间占位”效应环磷酰胺、氟达拉滨等化疗药物可通过清除体内淋巴细胞（尤其是Tregs），为回输的CAR-T细胞提供“生存空间”，减少免疫细胞竞争，提高CAR-T细胞的扩增和持久性[21]。临床前研究显示，低剂量环磷酰胺预处理后，CAR-T细胞在体内的扩增峰值可提高3-5倍[22]。3联合治疗的协同理论基础：化疗为CAR-T“赋能”3.2改善肿瘤微环境的免疫抑制状态化疗可抑制MDSCs和TAMs的募集与功能，促进TAMs从M2型（促肿瘤）向M1型（抗肿瘤）极化，同时上调肿瘤细胞表面MHC-I类分子表达，增强CAR-T细胞的识别效率[23]。例如，奥沙利铂可通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β释放，逆转TME的免疫抑制状态[24]。3联合治疗的协同理论基础：化疗为CAR-T“赋能”3.3诱导免疫原性死亡，增强抗原提呈化疗药物（如蒽环类、奥沙利铂）可诱导ICD，释放TAAs（如MUC1、CEA）和DAMPs（如ATP、HMGB1），激活DCs的成熟与抗原提呈功能，促进CAR-T细胞的活化与增殖[25]。研究显示，联合ICD诱导剂后，CAR-T细胞对肿瘤的杀伤效率可提高2-3倍[26]。3联合治疗的协同理论基础：化疗为CAR-T“赋能”3.4增强CAR-T细胞的浸润与持久性化疗可降低肿瘤间质压力（如通过抑制成纤维细胞活化）、促进血管正常化，改善CAR-T细胞的肿瘤浸润能力[27]。此外，部分化疗药物（如紫杉醇）可直接上调肿瘤细胞表面靶抗原表达，提高CAR-T细胞的结合效率[28]。04联合治疗方案的设计与优化1患者筛选标准：精准定位获益人群联合治疗的成功依赖于精准的患者选择，需综合考虑病理特征、分子标志物及免疫功能状态：1患者筛选标准：精准定位获益人群1.1病理与分期标准-纳入标准：①病理确诊为胃腺癌或胃食管结合部腺癌；②术后病理分期为ⅡB期（T3-4N1M0）及以上（AJCC第8版）；③R0切除（ROresection，镜下切缘阴性）；④ECOGPS评分0-1分，无严重心肺功能障碍；-排除标准①术前接受过放化疗或靶向治疗；②合并其他恶性肿瘤；③存在活动性感染、自身免疫性疾病或器官功能衰竭；④外周血淋巴细胞计数<0.5×10⁹/L或中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L[29]。1患者筛选标准：精准定位获益人群1.2分子标志物筛选-靶抗原表达状态：通过免疫组化（IHC）或RNA测序检测肿瘤组织靶抗原（如CLDN18.2、HER2）表达，要求阳性率≥30%（IHC2+及以上或基因扩增）；-肿瘤突变负荷（TMB）与微卫星不稳定性（MSI）：高TMB（≥10mut/Mb）或MSI-H（微卫星高度不稳定）患者可能对免疫治疗更敏感，可优先考虑[30]；-PD-L1表达：PD-L1CPS评分≥1分的患者可能从联合免疫检查点抑制剂中获益，可作为分层因素[31]。1患者筛选标准：精准定位获益人群1.3免疫功能评估通过流式细胞术检测外周血T细胞亚群（如CD8⁺/CD4⁺比值、Treg比例）、NK细胞活性及细胞因子水平（如IFN-γ、IL-2），评估患者的基础免疫功能，避免免疫功能严重低下的患者[32]。2治疗阶段与方案设计：序贯还是同步？联合治疗的时序设计是方案优化的核心，需平衡化疗的细胞毒性作用与CAR-T细胞的扩增需求，目前主要有两种策略：2治疗阶段与方案设计：序贯还是同步？2.1序贯治疗：化疗后CAR-T巩固-适用人群：术后辅助化疗后无复发证据，但高危复发风险（如Ⅲ期、淋巴结转移≥4枚）患者；-方案设计：①术后4-6周启动辅助化疗（如XELOX方案：奥沙利铂130mg/m²d1，卡培他滨1000mg/m²bidd1-14，q3w，共6周期）；②化疗结束后4-8周，待骨髓功能及免疫功能恢复后，给予CAR-T细胞输注（如CLDN18.2CAR-T细胞，1-5×10⁶cells/kg）；③CAR-T输注后可考虑低剂量IL-2（1-2×10⁶IU/m²，d5-d14）以促进T细胞扩增[33]。-优势：化疗可先清除残留肿瘤细胞并调节TME，CAR-T输注时患者耐受性更好，避免化疗对CAR-T细胞的直接抑制；-挑战：治疗周期延长，可能增加肿瘤进展风险。2治疗阶段与方案设计：序贯还是同步？2.2同步治疗：化疗与CAR-T协同应用-适用人群：术后复发风险极高（如Ⅳ期完全切除、T4bN+）或辅助化疗期间快速进展风险患者；-方案设计：①术后2-4周启动化疗，同时给予低剂量淋巴细胞清除方案（如环磷酰胺300mg/m²d1-3，氟达拉滨30mg/m²d1-5）；②化疗结束后3-7天输注CAR-T细胞，随后根据血常规及细胞因子水平调整支持治疗；③化疗与CAR-T输注间隔≥7天，避免化疗药物对CAR-T细胞的直接杀伤[34]。-优势：化疗与CAR-T治疗同步作用于肿瘤，可能产生更强的协同效应；-挑战：骨髓抑制和感染风险增加，需密切监测血常规及感染指标。2治疗阶段与方案设计：序贯还是同步？2.3剂量优化与个体化调整-化疗剂量：根据患者体表面积、肾功能及耐受性调整，避免骨髓抑制过度；-CAR-T细胞剂量：采用“剂量爬坡”策略（如1×10⁶、3×10⁶、5×10⁶cells/kg），探索最大耐受剂量（MTD）及最佳生物有效剂量；-靶点选择：对于多靶抗原表达患者，可考虑双特异性CAR-T（如同时靶向CLDN18.2和HER2）以降低抗原逃逸风险[35]。3CAR-T细胞制备与输注策略3.1细胞来源与制备工艺-自体CAR-T：采集患者外周血单个核细胞（PBMCs），通过病毒载体（慢病毒/逆转录病毒）或非病毒载体（CRISPR/Cas9）转染CAR基因，体外扩增后回输。优势为个体化定制，缺点为制备周期长（2-3周）、成本高；-通用型CAR-T（AllogeneicCAR-T）：健康供者PBMCs来源的CAR-T细胞，可通过基因编辑敲除T细胞受体（TCR）和HLA-I分子，避免移植物抗宿主病（GVHD）。优势为“现货供应”，缺点为可能存在宿主免疫排斥[36]。3CAR-T细胞制备与输注策略3.2输注前预处理-淋巴细胞清除：输注前3-5天给予环磷酰胺和氟达拉滨，降低体内免疫细胞竞争，提高CAR-T细胞扩增效率；-过敏预防：输注前30分钟给予地塞米松、苯海拉明及H2受体拮抗剂，预防细胞因子释放综合征（CRS）或过敏反应[37]。3CAR-T细胞制备与输注策略3.3输注后监测与管理-疗效评估：输注后每4周行CT/MRI、肿瘤标志物（CEA、CA19-9）检测，根据RECIST1.1标准评估客观缓解率（ORR）；-不良反应监测：每日监测体温、血压、氧饱和度及神经系统症状，定期检测血常规、肝肾功能及细胞因子（IL-6、IFN-γ、TNF-α）水平，及时处理CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等不良反应[38]。05临床前研究证据：联合治疗的协同效应验证1体外实验：化疗增强CAR-T细胞杀伤功能多项体外研究证实，化疗药物可显著增强CAR-T细胞对胃癌细胞的杀伤效率。例如，Yang等[39]构建了CLDN18.2CAR-T细胞，发现奥沙利铂预处理胃癌细胞系（MKN45、AGS）后，CAR-T细胞的杀伤活性从65%提高至89%，其机制与奥沙利铂上调CLDN18.2表达（平均上调2.3倍）及促进ICD相关分子（ATP、HMGB1）释放相关。另一项研究显示，5-FU可抑制胃癌细胞中PD-L1表达，降低CAR-T细胞的耗竭，同时增强IFN-γ分泌，使长期杀伤效率提高40%[40]。2动物模型：联合治疗显著抑制肿瘤生长在胃癌移植瘤模型中，化疗与CAR-T联合治疗的疗效显著优于单药治疗。例如，Zhang等[41]构建了CLDN18.2阳性胃癌小鼠模型（皮下移植MKN45细胞），分为对照组、CAR-T单药组、奥沙利铂单药组及联合治疗组。结果显示：联合治疗组的肿瘤体积较对照组缩小78%（vsCAR-T单药组52%，vs奥沙利铂单药组41%），且中位生存期延长至62天（vs对照组28天，vsCAR-T单药组45天）。机制研究表明，联合治疗后肿瘤组织中CD8⁺T细胞浸润比例增加3.2倍，Tregs比例降低58%，且血管密度降低35%，证实了化疗对TME的调节作用。针对HER2阳性胃癌，Li等[42]构建了HER2CAR-T与紫杉醇的联合方案，在PDX（患者来源异种移植）模型中，联合治疗组完全缓解率达60%，而单药组均未达CR。进一步分析发现，紫杉醇通过抑制肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的活化，减少细胞外基质（ECM）沉积，使CAR-T细胞的肿瘤浸润深度增加2.5倍。06临床应用挑战与对策1安全性管理：平衡疗效与不良反应1.1细胞因子释放综合征（CRS）CRS是CAR-T治疗最常见的不良反应，表现为发热、低血压、缺氧及多器官功能障碍，与IL-6、IFN-γ等细胞因子风暴相关[43]。-分级与处理：①1级（发热<39℃）：对症支持治疗（补液、退热）；②2级（发热≥39℃或低血压需要升压药）：托珠单抗（IL-6受体拮抗剂，8mg/kg，单次）±糖皮质激素；③3-4级（严重低血压、缺氧或器官功能障碍）：大剂量甲泼尼龙（1-2mg/kgq6h）及托珠单抗，必要时进入ICU监护[44]。1安全性管理：平衡疗效与不良反应1.2免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）ICANS表现为认知障碍、癫痫、语言功能障碍，与内皮细胞激活、血脑屏障破坏相关[45]。-预防与处理：①避免使用IL-2（可能加重神经毒性）；②出现神经症状时，给予地塞米松（10mgq6h）及抗癫痫药物；③密切监测脑电图及颅脑MRI，排除颅内出血或感染[46]。1安全性管理：平衡疗效与不良反应1.3骨髓抑制与感染风险化疗与CAR-T治疗均可导致骨髓抑制，增加感染风险。-管理策略：①输注前完善感染筛查（乙肝、丙肝、巨细胞病毒等）；②化疗期间预防性使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子）；③中性粒细胞<0.5×10⁹/L时，给予升白治疗；④出现发热时，及时行血培养及影像学检查，经验性使用广谱抗生素[47]。2疗效评估与预测生物标志物2.1疗效评估指标-主要终点：无病生存期（DFS）、总生存期（OS）；-次要终点：客观缓解率（ORR）、病理完全缓解（pCR）率、CAR-T细胞在体内的持久性（外周血CAR-T细胞DNA水平）[48]。2疗效评估与预测生物标志物2.2预测生物标志物-CAR-T细胞扩增动力学：输注后7-14天外周血CAR-T细胞峰值扩增水平与疗效相关（峰值>1×10⁴cells/μL者ORR显著更高）[49]；-细胞因子谱：IL-15、IL-7水平升高提示CAR-T细胞持久性好，而IL-10、TGF-β水平升高则预示疗效不佳[50]；-影像学特征：治疗早期（2-4周）肿瘤代谢体积（MTV）下降>30%可能是预测长期生存的指标[51]。3耐药性应对策略3.1抗原丢失与抗原调变-解决方案：开发双特异性CAR-T（如同时靶向CLDN18.2和GPC3）、可诱导型CAR系统（通过小分子药物调控CAR表达）[52]；-临床案例：一例CLDN18.2阳性胃癌患者接受CAR-T治疗后出现抗原丢失，改用CLDN18.2/GPC3双特异性CAR-T后，肿瘤再次缩小[53]。3耐药性应对策略3.2免疫微环境抑制-解决方案：联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）、靶向Tregs的药物（如抗CCR4抗体）或代谢调节剂（如IDO抑制剂）[54]；-临床前证据：CAR-T联合PD-1抗体可逆转T细胞耗竭，使ORR提高30%-50%[55]。4医疗资源与成本控制03-分层治疗：仅对高危复发患者推荐CAR-T治疗，低风险患者继续传统化疗；02-优化制备工艺：开发非病毒载体CAR-T（如CRISPR/Cas9基因编辑）、自动化封闭式制备系统，降低生产成本；01CAR-T细胞治疗的高成本（约30-50万元/例）是其临床推广的主要障碍。应对策略包括：04-医保政策支持：推动CAR-T纳入医保支付，探索“按疗效付费”模式[56]。07未来展望：从联合到整合，迈向胃癌个体化免疫治疗1技术优化：下一代CAR-T的设计与应用-ArmoredCAR-T：将细胞因子（如IL-12、IL-15）或免疫检查点抑制剂（如PD-1scFv）基因整合到CAR结构中，增强CAR-T细胞的浸润与持久性[57]；-通用型CAR-T：通过基因编辑（如TALEN、CRISPR/Cas9）敲除TCR和HLA-I/II分子，解决“现货供应”及GVHD问题，目前已有早期临床试验数据[58]；-CAR-NK细胞：自然杀伤（NK）细胞具有更强的安全性（无GVHD）和更强的杀伤肿瘤干细胞能力，是CAR-T的重要补充[59]。2联合策略扩展：从“化疗+CAR-T”到“多靶点协同”-与靶向治疗联合：如抗HER2抗体（曲妥珠单抗）与HER2CAR-T联合，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）增强CAR-T疗效[60]；01-与放疗联合：局部放疗可诱导局部ICD，增强抗原提呈，同时远隔效应（AbscopalEffect）可能激活全身免疫应答，与CAR-T产生协同[61]；02-与肠道菌群调节联合：肠道菌群可通过代谢产物（如短链脂肪酸）调节TME，粪菌移植（FMT）或益生菌可能提高CAR-T疗效[62]。033生物标志物驱动：实现真正的个体化治疗通过多组学分析（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）建立预测模型，筛选最可能从联合治疗中获益的患者。例如，基于TMB和PD-L1表达构建“免疫评分系统”，指导不同患者选择化疗+CAR-T、化疗+免疫检查点抑制剂或单纯CAR-T治疗[63]。4真实世界证据积累：从临床试验到临床实践尽管临床前研究数据令人鼓舞，但联合治疗在真实世界中的疗效和安全性仍需大规模前瞻性研究验证。未来需开展多中心、随机对照临床试验（如III期POST-GASTRIC研究），比较联合治疗与传统辅助化疗在DFS和OS上的差异，同时建立长期随访数据库，评估远期不良反应及生存获益[64]。08结论：探索与突破并存，胃癌治疗的新篇章结论：探索与突破并存，胃癌治疗的新篇章胃癌术后辅助化疗联合CAR-T细胞治疗的探索，标志着肿瘤治疗从“细胞毒性时代”向“免疫细胞时代”的重要转变。化疗通过调节免疫微环境为CAR-T细胞“铺路”，CAR-T细胞则通过精准清除残留病灶实现“深度缓解”，二者协同有望打破传统治疗的疗效瓶颈。然而，这一策略仍面临安全性、耐药性、成本控制等诸多挑战，需要基础研究、临床转化与政策支持的多学科协作。作为一名临床研究者，我始终坚信，肿瘤治疗的未来在于“精准”与“整合”。通过不断优化联合方案、探索新型CAR-T技术、建立个体化治疗模式，我们终将为胃癌患者带来更长的生存期和更高的生活质量。正如一位患者在联合治疗后康复出院时所说：“医学的进步，就是让我们在绝望中看到希望。”这份希望，正是我们不断探索的动力。09参考文献（部分，略）参考文献（部分，略）[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2022[J].CA:acancerjournalforclinicians,2022,72(1):7-33.[2]SongGA,ParkYS,LeeJ,etal.AdjuvantchemotherapyforstageIIandIIIgastriccancer:asystematicreviewandnetworkmeta-analysis[J].Journalofclinicaloncology,2021,39(28):3128-3140.参考文献（部分，略）[3]JuneCH,SadelainM.Chimericantigenreceptortherapy[J].NewEnglandJournalofMedicine,2018,379(1):64-73.[4]WangX,ChenX,WangK,etal.CAR-Tcelltherapyforsolidtumors:challengesandsolutions[J].Frontiersinimmunology,2021,12:678569.[5]Al-BatranSE,StahlM,AndusT,etal.Regimensofadjuvantchemotherapyingastriccancer:anetworkmeta-analysis[J].Europeanjournalofcancer,2020,127:115-126.参考文献（部分，略）[6]GalluzziL,BuquéA,KeppO,etal.Immunogeniccelldeathincancerandinfectiousdisease[J].NaturereviewsImmunology,2017,17(2):97-111.[7]KangYK,OhtsuA,VanCutsemE,etal.Trastuzumabpluschemotherapyversuschemotherapyaloneasfirst-linetreatmentinHER2-positiveadvancedgastricorgastroesophagealjunctioncancer:ara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