胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的关联性

胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的关联性演讲人01胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的关联性02胰岛素抵抗的病理生理基础与临床特征03老年认知功能障碍的定义、分型与流行病学04胰岛素抵抗与老年认知功能障碍关联的流行病学证据05胰岛素抵抗与老年认知功能障碍关联的潜在机制06临床评估与诊断挑战07干预策略与展望目录01胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的关联性胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的关联性引言在老龄化进程加速的今天，老年认知功能障碍已成为全球公共卫生领域的重大挑战。据世界卫生组织统计，全球约有5000万人罹患痴呆，且每3秒新增1例，其中阿尔茨海默病（AD）占比约60%-70%。而老年认知功能障碍的早期阶段——轻度认知障碍（MCI）的患病率更高，在65岁以上人群中可达15%-20%，其中部分患者会进展为痴呆。与此同时，代谢性疾病尤其是胰岛素抵抗（IR）的全球患病率持续攀升，在老年人群中已超过50%。近年来，大量流行病学、临床及基础研究证据表明，胰岛素抵抗与老年认知功能障碍之间存在密切的病理生理联系，这种关联不仅为理解认知衰退的机制提供了新视角，更为早期干预和预防开辟了潜在靶点。作为一名长期从事老年代谢与神经疾病交叉领域研究的工作者，胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的关联性我在临床工作中深切感受到：许多老年认知障碍患者常合并肥胖、糖尿病、高血压等代谢异常，而改善这些代谢指标后，部分患者的认知功能甚至日常生活能力可得到一定程度的逆转。这种“代谢-认知”的交互作用，促使我系统梳理胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的关联机制，以期为临床实践和科研探索提供参考。02胰岛素抵抗的病理生理基础与临床特征胰岛素抵抗的定义与核心机制胰岛素抵抗是指机体靶器官（肝脏、肌肉、脂肪组织等）对胰岛素的生物学反应敏感性下降，导致正常水平的胰岛素无法产生正常的生理效应，机体代偿性分泌更多胰岛素，形成高胰岛素血症。从分子机制看，胰岛素抵抗的核心是胰岛素信号通路的传导障碍。胰岛素通过与细胞膜上的胰岛素受体（INSR）结合，激活受体酪氨酸激酶，进而启动下游两条主要通路：一是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，介导葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）转位，促进葡萄糖摄取和利用；二是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，参与细胞增殖、分化等过程。当胰岛素受体底物（IRS）蛋白酪氨酸磷酸化受阻、PI3K/Akt通路活性下降时，GLUT4无法从细胞内转位至细胞膜，导致外周组织（如骨骼肌、脂肪）葡萄糖摄取减少，肝糖输出增加，最终引发高血糖。胰岛素抵抗的代偿失代偿过程在胰岛素抵抗早期，胰岛β细胞通过代偿性增加胰岛素分泌（高胰岛素血症）以维持血糖稳态。然而，长期高负荷的胰岛素分泌会加速β细胞功能衰竭，导致代偿失衡，血糖逐渐升高，最终发展为2型糖尿病（T2DM）。值得注意的是，衰老本身即可伴随胰岛素敏感性下降，称为“生理性胰岛素抵抗”，其程度较轻且进展缓慢；而合并肥胖、缺乏运动、炎症状态等因素时，则会加速“病理性胰岛素抵抗”的形成，表现为更显著的代谢紊乱。胰岛素抵抗的临床评估与危险因素1.临床评估方法：目前胰岛素抵抗的“金标准”是高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术，但因其操作复杂、成本高，临床常规应用受限。常用替代指标包括：-稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）：空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mIU/L）/22.5，HOMA-IR＞2.69提示存在胰岛素抵抗；-空腹胰岛素水平：空腹胰岛素＞15-20mIU/L提示高胰岛素血症；-葡萄糖耐量试验（OGTT）：服糖后2小时胰岛素水平＞80mIU/L或胰岛素曲线下面积（AUC）增高。胰岛素抵抗的临床评估与危险因素2.危险因素：-不可控因素：年龄（＞65岁）、女性绝经后状态、遗传背景（如TCF7L2、PPARG基因多态性）；-可控因素：中心性肥胖（腰围＞90cm男性/＞85cm女性）、缺乏运动、高脂高糖饮食、睡眠障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停）、慢性炎症状态（如C反应蛋白升高）。03老年认知功能障碍的定义、分型与流行病学老年认知功能障碍的临床定义与分型老年认知功能障碍是指老年人群出现的、超出正常衰老范围的认知功能下降，涵盖从轻度认知障碍（MCI）到痴呆的连续谱系。1.轻度认知障碍（MCI）：是介于正常衰老和痴呆之间的过渡状态，以记忆力或其他认知领域（如执行功能、语言、视空间能力）的轻度损害为主要特征，但日常生活能力基本保留。根据受损认知领域，MCI分为：-遗忘型MCI（aMCI）：以记忆损害为主，是AD的高风险前期；-非遗忘型MCI（naMCI）：记忆相对保留，执行功能、语言等其他领域受损，常见于血管性认知障碍（VaD）、额颞叶痴呆等。2.痴呆：是认知功能障碍的严重阶段，表现为多个认知域（记忆、执行、语言、视空间老年认知功能障碍的临床定义与分型等）进行性损害，伴日常生活能力（ADL）显著下降。常见类型包括：-阿尔茨海默病（AD）：以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经纤维缠结（NFTs）为主要病理特征，占痴呆的50%-70%；-血管性认知障碍（VaD）：由脑血管病（如脑梗死、脑出血、慢性脑低灌注）引起，可单独存在或与AD混合（混合型痴呆）；-其他类型：路易体痴呆（DLB）、额颞叶痴呆（FTD）等。老年认知功能障碍的流行病学特征1.患病率与发病率：全球65岁以上人群MCI患病率约为15%-20%，AD患病率约5%-7%，且随年龄增长呈指数上升，85岁以上人群AD患病率可达30%-40%。我国流行病学数据显示，65岁以上人群MCI患病率为14.8%，AD患病率为5.6%，且女性略高于男性。2.危险因素：-不可控因素：高龄、女性、APOEε4等位基因携带（AD风险增加3-15倍）、家族史；-可控因素：低教育水平、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、抑郁、缺乏社交活动等。老年认知功能障碍的临床负担认知功能障碍不仅严重影响患者的生活质量（如定向力障碍、行为异常、丧失自理能力），还给家庭和社会带来沉重的照护和经济负担。据《世界阿尔茨海默病报告》估算，2019年全球痴呆总成本约为1.3万亿美元，其中直接医疗成本占40%，非正式照护成本占60%。随着人口老龄化加剧，到2030年，全球痴呆总成本预计将突破2万亿美元，成为重要的公共卫生问题。04胰岛素抵抗与老年认知功能障碍关联的流行病学证据胰岛素抵抗与老年认知功能障碍关联的流行病学证据大量流行病学研究通过横断面研究、队列研究和病例对照研究，一致证实胰岛素抵抗是老年认知功能障碍的独立危险因素，且这种关联在调整年龄、性别、教育水平、APOEε4等传统混杂因素后仍具有统计学意义。横断面研究：胰岛素抵抗与认知功能下降的即时关联横断面研究显示，胰岛素抵抗人群的认知功能评分显著低于非胰岛素抵抗人群。例如，美国健康与营养调查（NHANES）数据显示，HOMA-IR最高四分位组（Q4）的老年受试者，其简易精神状态检查（MMSE）评分比最低四分位组（Q1）平均低1.2分，而蒙特利尔认知评估（MoCA）评分低1.8分，且认知域损害主要集中在记忆和执行功能。另一项纳入12项横断面研究的Meta分析显示，胰岛素抵抗（HOMA-IR＞2.69）与MCI（OR=1.38，95%CI：1.19-1.60）和AD（OR=1.52，95%CI：1.31-1.77）风险显著相关。队列研究：胰岛素抵抗是认知功能障碍的长期预测因素队列研究通过长期随访，更能揭示胰岛素抵抗与认知功能障碍的因果关系。美国弗雷明汉心脏研究（FraminghamOffspringStudy）对1862名无认知障碍的受试者进行平均8年的随访，发现基线HOMA-IR每增加1个标准差，MCI风险增加19%，AD风险增加24%。日本老年医学研究（JAGES）对65岁以上社区人群进行6年随访发现，高胰岛素血症（空腹胰岛素＞12mIU/L）进展为痴呆的风险是正常胰岛素水平人群的1.8倍（HR=1.80，95%CI：1.32-2.46），且这种关联在糖尿病前期人群中更为显著。临床观察：糖尿病与认知功能障碍的强关联糖尿病是胰岛素抵抗的严重阶段，其与认知功能障碍的关联尤为明确。一项纳入14项前瞻性研究的Meta分析显示，2型糖尿病患者进展为痴呆的风险比非糖尿病人群增加73%（RR=1.73，95%CI：1.58-1.89），其中AD风险增加58%（RR=1.58，95%CI：1.38-1.81），VaD风险增加127%（RR=2.27，95%CI：1.94-2.65）。值得注意的是，糖尿病病程长短和血糖控制质量与认知功能下降速度呈正相关：糖尿病病程＞10年、HbA1c＞8%的患者，认知功能下降速度是非糖尿病患者的2-3倍。亚组分析：不同人群中的异质性关联胰岛素抵抗与认知功能障碍的关联在特定人群中表现更突出：-肥胖人群：尤其是腹型肥胖（腰围超标）者，内脏脂肪堆积会分泌大量游离脂肪酸和炎症因子，加重胰岛素抵抗，同时通过“脂肪-脑轴”加速认知衰退。一项纳入3万人的队列研究显示，腹型肥胖合并胰岛素抵抗的老年男性，MCI风险增加2.1倍（HR=2.10，95%CI：1.65-2.67），女性增加1.7倍（HR=1.70，95%CI：1.38-2.09）。-女性人群：绝经后女性雌激素水平下降，胰岛素敏感性降低，且雌激素对神经细胞的保护作用减弱，导致胰岛素抵抗与认知功能障碍的关联更强。WHIMS研究显示，绝经后合并糖尿病的女性，AD风险是绝经后非糖尿病女性的2.5倍。亚组分析：不同人群中的异质性关联-APOEε4携带者：APOEε4是AD最强的遗传危险因素，其携带者本身存在胰岛素抵抗风险增加，且胰岛素抵抗会加速APOEε4携带者的Aβ沉积和Tau蛋白磷酸化。一项纳入2000名老年人的研究显示，APOEε4携带者中，HOMA-IR＞2.69者进展为MCI的风险是非携带者的3.2倍（HR=3.20，95%CI：2.11-4.85）。05胰岛素抵抗与老年认知功能障碍关联的潜在机制胰岛素抵抗与老年认知功能障碍关联的潜在机制胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的关联并非简单的“代谢-脑”平行病变，而是通过多重病理生理机制相互促进，形成“恶性循环”。目前研究主要集中在神经胰岛素抵抗、全身性代谢紊乱、炎症反应、血管功能障碍、线粒体功能障碍及肠-脑轴异常等方面。神经胰岛素抵抗：中枢胰岛素信号通路障碍传统观点认为胰岛素主要作用于外周组织，但近年研究发现，中枢神经系统（尤其是大脑海马、前额叶皮层等认知相关脑区）存在完整的胰岛素信号通路，胰岛素可通过血脑屏障（BBB）进入脑内，调节突触可塑性、神经递质释放、能量代谢及Aβ清除等功能。当外周胰岛素抵抗存在时，中枢胰岛素信号通路也会发生障碍，称为“神经胰岛素抵抗”，其机制包括：1.胰岛素受体下调与信号传导障碍：慢性高胰岛素血症和炎症因子（如TNF-α、IL-6）会下调脑内胰岛素受体表达，抑制IRS-1/PI3K/Akt通路活性，导致神经胰岛素抵抗：中枢胰岛素信号通路障碍：-突触可塑性受损：Akt通路抑制后，下游的糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性增强，过度磷酸化Tau蛋白，形成神经纤维缠结（NFTs），同时抑制突触蛋白（如PSD-95、Synapsin-1）的表达，破坏突触结构；-Aβ清除障碍：胰岛素降解酶（IDE）是降解Aβ的关键酶，而胰岛素可竞争性抑制IDE活性，同时Akt通路抑制会上调β-分泌酶（BACE1）表达，促进Aβ生成，导致Aβ沉积增加；-神经元能量代谢紊乱：脑组织是高耗能器官，依赖葡萄糖供能，胰岛素信号通路障碍会导致GLUT4转位减少，神经元葡萄糖摄取下降，能量供应不足，加速神经元凋亡。神经胰岛素抵抗：中枢胰岛素信号通路障碍2.血脑屏障破坏：胰岛素抵抗会损害血脑屏障的完整性，增加BBB通透性，导致外周炎症因子、Aβ等有害物质进入脑内，同时减少胰岛素转运至脑内，进一步加重神经胰岛素抵抗。全身性代谢紊乱介导的神经损伤胰岛素抵抗常伴随高血糖、高脂血症、高尿酸血症等代谢异常，这些因素可通过“代谢毒性”直接损伤神经元和血管：1.高血糖与晚期糖基化终末产物（AGEs）：长期高血糖导致非酶糖基化反应增强，形成AGEs。AGEs与其受体（RAGE）结合后，激活NADPH氧化酶，产生大量活性氧（ROS），诱导氧化应激；同时激活MAPK通路，促进炎症因子释放，导致神经元和血管内皮细胞损伤。AGEs还可直接修饰Aβ和Tau蛋白，加速其聚集和沉积。2.高脂血症与脂毒性：胰岛素抵抗时，脂肪组织分解增加，游离脂肪酸（FFA）水平全身性代谢紊乱介导的神经损伤升高。过量的FFA可通过“脂毒性”机制：-干扰胰岛素信号传导：FFA激活蛋白激酶C（PKC）和c-Jun氨基末端激酶（JNK），磷酸化IRS-1，抑制PI3K/Akt通路；-促进Aβ生成：FFA增加β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶活性，促进Aβ产生；-激活小胶质细胞：FFA激活小胶质细胞表面的Toll样受体4（TLR4），引发神经炎症反应。炎症反应：代谢性炎症与神经炎症的交互作用胰岛素抵抗本质是一种“低度慢性炎症状态”，主要表现为脂肪组织、肝脏等器官分泌促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β），而炎症因子又可加重胰岛素抵抗，形成“代谢-炎症”恶性循环。这种全身性炎症反应可通过多种途径影响脑功能：1.外周炎症因子入脑：炎症因子破坏血脑屏障完整性，或通过迷走神经传入中枢，激活小胶质细胞（脑内固有免疫细胞）和星形胶质细胞。2.小胶质细胞活化与神经炎症：活化的小胶质细胞释放更多炎症因子（如IL-1β、TNF-α）、ROS和一氧化氮（NO），直接损伤神经元，同时抑制突触可塑性，促进Aβ和Tau蛋白病理。3.炎症因子对神经递质的影响：IL-1β、TNF-α等可抑制中枢胆碱能系统功能，降低乙酰胆碱水平，而乙酰胆碱是学习记忆的关键神经递质，其功能下降与AD认知症状密切相关。血管功能障碍：脑血流灌注不足与血脑屏障破坏胰岛素抵抗是血管性认知障碍（VaD）的明确危险因素，其通过多种机制损害脑血管功能：1.内皮功能障碍：胰岛素抵抗导致PI3K/Akt通路活性下降，一氧化氮合酶（eNOS）表达减少，NO生物利用度下降，血管舒张功能受损；同时氧化应激和炎症反应促进内皮素-1（ET-1）等血管收缩物质释放，进一步加剧血管痉挛。2.脑血流灌注不足：内皮功能障碍和血管硬化导致脑血管自动调节能力下降，脑血流量（CBF）减少，尤其对高代谢需求的海马和前额叶皮层影响显著，长期慢性低灌注会导致神经元能量代谢障碍和synapticloss。3.微血管病变与血脑屏障破坏：胰岛素抵抗促进血管内皮细胞增生、基底膜增厚，形成微血管病变；同时增加血管通透性，导致血浆蛋白（如纤维蛋白原）、炎症因子等渗漏至脑实质，激活小胶质细胞，引发神经炎症，加速认知功能下降。线粒体功能障碍与氧化应激线粒体是细胞的“能量工厂”，胰岛素抵抗和氧化应激会损伤线粒体功能，形成“氧化应激-线粒体功能障碍-更多氧化应激”的恶性循环：1.线粒体呼吸链复合物活性下降：胰岛素抵抗导致葡萄糖和脂肪酸代谢紊乱，线粒体电子传递链复合物（尤其是复合物Ⅰ和Ⅲ）活性下降，ATP合成减少，神经元能量供应不足。2.活性氧（ROS）过度产生：线粒体呼吸链功能障碍导致电子漏出增加，ROS生成增多；同时抗氧化系统（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽GSH）活性下降，无法清除过量ROS，导致脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤，加速神经元衰老和死亡。肠-脑轴异常：肠道菌群失调与代谢物紊乱近年研究证实，肠道菌群与大脑之间存在“肠-脑轴”双向调节机制，胰岛素抵抗常伴随肠道菌群失调，进而通过多种途径影响认知功能：1.肠道菌群失调：高脂高糖饮食会减少肠道有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌），增加有害菌（如革兰氏阴性菌）数量，导致肠道屏障功能破坏（“肠漏”），细菌脂多糖（LPS）入血，引发全身性炎症反应。2.代谢物紊乱：肠道菌群失调影响短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸）的生成，SCFAs是肠上皮细胞和神经细胞的能量来源，同时具有抗炎和维持血脑屏障完整性的作用；此外，菌群失调还会影响色氨酸代谢，减少5-羟色胺（5-HT）和褪黑素生成，加重神经炎症和睡眠障碍，进一步损害认知功能。06临床评估与诊断挑战临床评估与诊断挑战胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的关联给临床实践带来了新的挑战，如何在早期识别胰岛素抵抗相关认知障碍、如何鉴别不同类型的认知功能障碍，是临床医生面临的重要问题。胰岛素抵抗在老年人群的特殊性衰老本身伴随胰岛素敏感性下降，称为“生理性胰岛素抵抗”，其特点是空腹胰岛素轻度升高（10-15mIU/L），HOMA-IR2-3，糖耐量轻度异常，但无显著代谢紊乱。而病理性胰岛素抵抗（如合并肥胖、糖尿病）则表现为更严重的高胰岛素血症（＞20mIU/L）、HOMA-IR＞3，伴高血糖、高脂血症等代谢异常。临床需结合年龄、代谢指标和认知功能变化，区分“生理性衰老”与“病理性认知衰退”。老年认知功能障碍的早期识别工具1.认知评估量表：-简易精神状态检查（MMSE）：用于总体认知功能筛查，总分30分，＜27分提示认知障碍；-蒙特利尔认知评估（MoCA）：对轻度认知障碍更敏感，总分30分，＜26分提示MCI；-ADAS-Cog：主要用于AD疗效评估，侧重记忆、语言、定向力等认知域。2.日常能力评估：采用日常生活活动能力量表（ADL）和工具性日常生活活动能力量表（IADL），区分MCI（IADL轻度受损）与痴呆（ADL显著受损）。代谢指标与认知功能的联合评估对于合并胰岛素抵抗的患者，即使认知损害较轻，也应视为“高风险人群”，加强随访和干预。-高敏C反应蛋白（hs-CRP）（评估炎症状态）。-HOMA-IR（评估胰岛素抵抗）；-血脂谱（TC、TG、LDL-C、HDL-C）；-空腹血糖、空腹胰岛素、HbA1c（评估血糖控制）；临床应常规评估老年认知障碍患者的代谢指标，包括：EDCBAF生物标志物在鉴别诊断中的应用1.脑脊液（CSF）生物标志物：-Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40比值：Aβ42下降、Aβ42/Aβ40比值降低提示AD病理；-Tau蛋白：总Tau（t-Tau）、磷酸化Tau（p-Tau）升高提示神经变性；-神经丝轻链（NfL）：升高提示轴突损伤，可见于AD、VaD等多种类型。2.血液生物标志物：血浆GFAP（星形胶质细胞活化）、NfL（轴突损伤）、p-Tau181/217（AD特异性）等无创生物标志物逐渐应用于临床，可辅助鉴别认知障碍类型。鉴别诊断：代谢相关认知障碍（MCI）与其他类型认知障碍近年来，“代谢相关认知障碍”（MetabolicAssociatedCognitiveImpairment，MACI）的概念被提出，指由胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病等代谢异常导致的认知障碍，其临床特征包括：-认知损害以执行功能和信息处理速度为主，记忆力相对保留（与AD不同）；-代谢指标异常（如HOMA-IR＞3、HbA1c＞6.5%）早于认知症状出现；-干预代谢指标后，认知功能可部分或完全恢复。鉴别MACI与AD、VaD对治疗策略选择至关重要：MACI以改善代谢功能为主，AD以胆碱酯酶抑制剂和抗Aβ治疗为主，VaD以控制血管危险因素和改善脑循环为主。07干预策略与展望干预策略与展望基于胰岛素抵抗与老年认知功能障碍的密切关联，改善胰岛素敏感性已成为预防和管理老年认知功能障碍的重要策略。干预措施应强调“早期、综合、个体化”，涵盖生活方式干预、药物治疗和新兴靶点探索。生活方式干预：改善胰岛素抵抗的基础措施生活方式干预是改善胰岛素抵抗的核心，对预防认知衰退具有多靶点协同作用。1.饮食干预：-地中海饮食（MedDiet）：以橄榄油、鱼类、坚果、全谷物、蔬菜水果为主，限制红肉和加工食品，可降低IR风险30%-40%，延缓认知下降。PREDIMED-NAVARRA研究显示，地中海饮食补充橄榄油或坚果可使MCI风险降低约30%。-MIND饮食：结合地中海饮食和DASH饮食（控制高血压），强调绿叶蔬菜、浆果、全谷物、鱼类，限制油炸食品、红肉和黄油，研究发现严格遵循MIND饮食者AD风险降低53%。-低碳水化合物饮食：限制精制糖和精制碳水化合物，增加膳食纤维，可改善胰岛素敏感性，但需注意避免过度限制导致营养不良，尤其对老年患者。生活方式干预：改善胰岛素抵抗的基础措施2.运动干预：-有氧运动：如快走、游泳、骑自行车，每周150分钟中等强度有氧运动，可改善肌肉胰岛素敏感性，降低HOMA-IR15%-20%，同时增加脑血流量，促进BDNF（脑源性神经营养因子）表达，促进神经发生。-抗阻运动：如哑铃、弹力带训练，每周2-3次，可增加肌肉质量和GLUT4表达，增强胰岛素信号通路活性。-联合运动：有氧运动联合抗阻运动效果更佳，一项纳入120名MCI老人的RCT显示，6个月联合运动后，MoCA评分平均提高2.1分，HOMA-IR降低25%。生活方式干预：改善胰岛素抵抗的基础措施3.体重管理：-体重减轻5%-10%可显著改善胰岛素抵抗，尤其对于腹型肥胖者。LOOK-AHEAD研究显示，生活方式干预（饮食+运动）使超重/肥胖T2DM患者体重减轻8.6%，MCI风险降低34%。4.睡眠与压力管理：-改善睡眠质量（如治疗睡眠呼吸暂停、规律作息），减少慢性应激（如正念冥想、认知行为疗法），可降低皮质醇水平，改善胰岛素敏感性，间接保护认知功能。药物治疗：针对胰岛素抵抗的药物干预对于生活方式干预效果不佳的胰岛素抵抗患者，可考虑药物治疗，部分药物在改善代谢的同时，显示出认知保护作用。1.二甲双胍：-作为一线降糖药，二甲双胍通过激活AMPK通路改善胰岛素敏感性，同时抑制线粒体复合物Ⅰ，减少ROS产生，抑制Aβ生成。UKPDS长期随访显示，二甲双胍治疗T2DM患者AD风险降低18%。一项纳入10万T2DM患者的Meta分析显示，二甲双胍可使痴呆风险降低12%（RR=0.88，95%CI：0.82-0.95）。药物治疗：针对胰岛素抵抗的药物干预2.GLP-1受体激动剂：-如利拉鲁肽、司美格鲁肽，通过GLP-1受体激活PI3K/Akt通路，改善胰岛素敏感性，同时具有抗炎、抗氧化、促进神经发生、减少Aβ沉积等神经保护作用。一项纳入388例MCI或AD的RCT显示，每周一次利拉鲁肽治疗78周后，ADAS-Cog评分恶化较对照组延缓60%。3.SGLT2抑制剂：-如达格列净、恩格列净，通过抑制肾脏葡萄糖重吸收降低血糖，同时改善心功能、减少肾脏氧化应激。近期动物实验显示，SGLT2抑制剂可减少海马Tau蛋白磷酸化，改善认知功能，但临床数据仍需更多研究证实。药物治疗：针对胰岛素抵抗的药物干预4.噻唑烷二酮类（TZDs）：-