脂代谢异常在肝癌治疗中的靶点筛选

脂代谢异常在肝癌治疗中的靶点筛选演讲人04/靶点筛选的技术支撑与模型创新03/肝癌脂代谢靶点的筛选策略与研究进展02/脂代谢异常驱动肝癌的核心机制01/引言：脂代谢异常与肝癌的“双向奔赴”06/总结与展望：以脂代谢为钥，启肝癌治疗新篇05/临床转化挑战与个体化治疗展望目录07/参考文献脂代谢异常在肝癌治疗中的靶点筛选01引言：脂代谢异常与肝癌的“双向奔赴”引言：脂代谢异常与肝癌的“双向奔赴”作为一名长期从事肝癌临床与基础研究的工作者，我在日常诊疗中不断观察到一种现象：合并高脂血症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的肝癌患者，其肿瘤复发率更高、预后更差；而通过调节脂代谢的干预手段，部分患者的中位生存期得以延长。这一现象促使我将目光聚焦于脂代谢与肝癌的复杂关系——脂代谢异常并非肝癌的“旁观者”，而是从肿瘤发生、发展到转移的全程“参与者”。1肝癌的流行病学现状与治疗困境肝癌是全球第六大常见癌症、第三大癌症致死原因，2022年新发病例约86.3万，死亡病例约74.6万，其中肝细胞癌（HCC）占比85%-90%[1]。尽管手术切除、肝移植、靶向治疗（如索拉非尼、仑伐替尼）、免疫治疗等手段不断进步，但肝癌5年总体生存率仍不足15%，其核心原因在于肿瘤高度异质性、早期诊断困难及治疗耐药性[2]。传统治疗多集中于增殖信号通路（如VEGF、PD-1/PD-L1），而对肿瘤代谢微环境的关注不足，脂代谢异常作为肝癌微环境的关键特征，为治疗靶点筛选提供了全新视角。2脂代谢异常：肝癌的“隐形推手”脂代谢是生命活动的基础，包括脂质合成、分解、转运及信号转导等过程。肝脏作为脂代谢中心，其功能异常直接导致脂代谢紊乱。流行病学数据显示，NAFLD相关肝癌的年发病率增长率为8.3%，远高于病毒性肝癌（2.8%）[3]；而约30%-40%的肝癌患者存在高脂血症，表现为血清甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低[4]。这种异常并非“结果”——脂代谢重编程是肿瘤细胞适应能量需求、氧化应激及微环境压力的关键策略，通过提供生物膜原料、信号分子及能量，直接促进肝癌增殖、侵袭及免疫逃逸[5]。3靶点筛选：连接基础研究与临床转化的桥梁脂代谢异常涉及数百种酶、转运蛋白及信号分子，如何从中筛选出具有“特异性、可成药性、临床相关性”的靶点，是当前肝癌治疗的研究热点。理想的脂代谢靶点应满足：①在肝癌组织中特异性高表达，而在正常肝组织中低表达；②其调控能显著影响肿瘤恶性表型（增殖、转移、耐药）；③靶向干预具有明确的安全性窗口；④与现有治疗手段存在协同效应。基于此，本文将从脂代谢异常驱动肝癌的核心机制、靶点筛选策略、技术支撑及临床转化挑战等方面，系统阐述脂代谢在肝癌治疗中的靶点研究进展。02脂代谢异常驱动肝癌的核心机制脂代谢异常驱动肝癌的核心机制脂代谢异常通过多重机制参与肝癌发生发展，其核心是肿瘤细胞对脂代谢网络的“重编程”——从“依赖外源性脂质”转为“内源性合成为主”，同时通过脂分解与氧化获取能量，形成“合成-分解”的动态平衡以适应不同微环境压力[6]。1脂合成途径的异常激活：从“原料工厂”到“肿瘤帮凶”肿瘤细胞快速增殖需要大量脂质作为细胞膜（磷脂、胆固醇酯）和信号分子（前列腺素、血栓烷）的原料。在肝癌中，关键脂合成酶的表达显著上调，形成“从头脂合成”（denovolipogenesis,DNL）的亢进状态。2.1.1乙酰辅酶A羧化酶（ACC）与脂肪酸合成酶（FASN）ACC催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A，是DNL的限速酶；FASN则以丙二酰辅酶A为底物合成软脂酸，是肝癌中最关键的脂合成酶。研究显示，肝癌组织中FASNmRNA表达是正常肝组织的3-5倍，其高表达与肿瘤分期、血管侵犯及不良预后显著相关[7]。机制上，FASN不仅提供软脂酸，还可通过其产物棕榈酸酯调控蛋白棕榈酰化，激活Ras/MAPK、PI3K/AKT等促增殖信号通路[8]。临床前研究表明，FASN抑制剂（如奥利司他、TVB-2640）能显著抑制肝癌细胞增殖，诱导凋亡，且与索拉非尼联用具有协同效应[9]。1脂合成途径的异常激活：从“原料工厂”到“肿瘤帮凶”1.2硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）SCD1催化饱和脂肪酸（如软脂酸、硬脂酸）生成单不饱和脂肪酸（如油酸、棕榈油酸），后者是膜磷脂合成的重要底物。肝癌中SCD1受SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白1c）调控高表达，其缺失会导致内质网应激和脂毒性，抑制肿瘤生长[10]。值得注意的是，SCD1在肝癌干细胞中表达更高，通过维持细胞膜流动性促进干细胞自我更新，可能是耐药性的关键因素[11]。1脂合成途径的异常激活：从“原料工厂”到“肿瘤帮凶”1.3ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）ACLY将线粒体产生的柠檬酸裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，为DNL提供乙酰辅酶A。在缺氧微环境中，ACLY通过HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）上调，增强脂合成以应对氧化应激[12]。临床研究显示，ACLY抑制剂（如BMS-303141）能逆转肝癌细胞对索拉非尼的耐药，其机制与抑制AKT/mTOR通路激活相关[13]。2脂分解与氧化障碍：“能量危机”下的生存策略当外源性脂质不足或能量需求增加时，肿瘤细胞通过脂自噬（lipophagy）和脂解（lipolysis）分解储存脂质，并通过β-氧化（β-oxidation,β-ox）生成ATP。肝癌中，脂分解与氧化途径常被异常激活，以支持肿瘤在营养匮乏条件下的存活。2.2.1脂肪酸结合蛋白（FABPs）与肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）FABPs（如FABP1、FABP4）负责转运脂肪酸至线粒体，CPT1A则催化脂肪酸进入线粒体进行β-ox。肝癌组织中FABP1高表达，其通过激活PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）上调CPT1A，促进脂肪酸氧化[14]。临床数据显示，FABP1高表达肝癌患者对肝移植术后复发风险更高，而CPT1A抑制剂（如Etomoxir）能显著抑制肝癌细胞在低糖条件下的生长[15]。2脂分解与氧化障碍：“能量危机”下的生存策略2.2自噬相关基因（如LC3、p62）脂自噬是降解脂滴的核心过程，通过自噬体与溶酶体融合，将储存的甘油三酯分解为游离脂肪酸供β-ox利用。肝癌中，自噬活性常被上调，以应对化疗或靶向治疗诱导的代谢压力[16]。例如，索拉非尼可通过激活AMPK/mTOR通路促进脂自噬，导致脂滴降解增加，为肿瘤细胞提供能量，这可能是其耐药性的机制之一[17]。3脂转运失衡：脂质“囤积”与“外流”的失衡脂质在细胞内外的转运依赖多种膜蛋白，其失衡导致脂质在肿瘤细胞内异常分布，促进恶性进展。3脂转运失衡：脂质“囤积”与“外流”的失衡3.1脂肪酸转位酶（CD36）CD36是长链脂肪酸的转运体，在肝癌中高表达，其通过介导外源性脂质摄取，促进肿瘤细胞增殖和转移[18]。临床研究显示，CD36阳性肝癌患者的微血管侵犯率和淋巴结转移率显著高于阴性患者，且总生存期更短[19]。CD36抑制剂（如SSO）能抑制肝癌细胞迁移，与抗血管生成药物联用可增强疗效[20]。3脂转运失衡：脂质“囤积”与“外流”的失衡3.2ABC转运蛋白（如ABCA1、ABCG1）ABCA1和ABCG1负责将胆固醇外流至载脂蛋白ApoA-I，形成HDL。肝癌中，ABCA1表达下调，导致胆固醇在细胞内积聚，促进脂筏形成和信号分子（如EGFR、Src）激活，加速肿瘤进展[21]。恢复ABCA1表达可增加胆固醇外流，抑制肝癌细胞增殖[22]。4脂信号通路的串扰：代谢与表观遗传的对话脂质不仅是结构分子，更是重要的信号分子，通过调控表观遗传修饰影响基因表达，形成“代谢-表观遗传”的恶性循环。4脂信号通路的串扰：代谢与表观遗传的对话4.1溶血磷脂酸（LPA）与鞘氨醇-1-磷酸（S1P）LPA和S1P是生物活性脂质，通过其G蛋白偶联受体（LPAR1-6、S1PR1-5）激活下游MAPK、PI3K/AKT通路，促进肝癌细胞增殖、迁移及血管生成[23]。血清LPA水平是肝癌诊断的潜在生物标志物，其高表达与肿瘤复发风险正相关[24]。S1PR1抑制剂（如芬戈莫德）可抑制肝癌转移，临床前研究显示其与PD-1抑制剂联用具有协同抗肿瘤效应[25]。4脂信号通路的串扰：代谢与表观遗传的对话4.2胆酸与胆汁酸受体胆汁酸（如石胆酸）通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联受体5（TGR5），调控糖脂代谢和炎症反应。肝癌中，FXR表达下调，导致胆汁酸代谢紊乱，促进肝细胞损伤和癌变[26]。FXR激动剂（如奥贝胆酸）可抑制肝癌生长，其机制与减少脂质合成、减轻炎症相关[27]。5炎症微环境与脂代谢的恶性循环脂代谢异常与肝癌微环境炎症相互促进，形成“脂代谢紊乱-炎症-癌变”的正反馈环。例如，游离脂肪酸（FFAs）通过激活Toll样受体4（TLR4）和NF-κB通路，促进促炎因子（如TNF-α、IL-6）释放，进而激活SREBP-1c，增强脂合成[28]；而慢性炎症导致的氧化应激又可损伤线粒体功能，进一步加剧脂代谢紊乱。这一循环在NAFLD相关肝癌中尤为显著，是治疗干预的重要靶点[29]。03肝癌脂代谢靶点的筛选策略与研究进展肝癌脂代谢靶点的筛选策略与研究进展基于脂代谢异常驱动肝癌的核心机制，靶点筛选需遵循“从机制到临床”的原则，结合生物信息学分析、体外实验、动物模型及临床样本验证，聚焦“高特异性、强可成药性”的靶点。1靶点筛选的核心原则1.1特异性原则靶点应在肝癌组织中高表达，而在正常肝组织、其他癌组织中低表达，以减少“脱靶效应”。例如，FASN在肝癌中的表达是正常肝组织的3-5倍，而在胃癌、肺癌中仅轻度升高，是肝癌相对特异的靶点[7]。1靶点筛选的核心原则1.2可成药性原则靶点应为酶、受体、转运蛋白等具有明确活性位点的分子，或可通过小分子、抗体、核酸药物等干预的蛋白。例如，ACC、FASN等酶活性中心高度保守，适合小分子抑制剂干预；CD36、S1PR1等膜蛋白适合单克隆抗体靶向[30]。1靶点筛选的核心原则1.3临床相关性原则靶点表达水平与肝癌患者预后、治疗反应相关，且靶向干预能在临床前模型中抑制肿瘤生长。例如，SCD1高表达肝癌患者对化疗敏感性降低，而SCD1抑制剂可逆转耐药，具有临床转化价值[11]。3.2脂合成酶类靶点：FASN、ACC、SCD1的“抑癌”潜力1靶点筛选的核心原则2.1FASN：从“代谢靶点”到“联合治疗核心”FASN是脂合成途径的“终点酶”，其抑制剂在肝癌中研究最为深入。TVB-2640是新一代FASN抑制剂，在I期临床试验中显示，单药治疗可使部分晚期肝癌患者肿瘤缩小，且与索拉非尼联用时安全性可控[9]。机制上，TVB-2640通过抑制棕榈酸酯合成，诱导内质网应激和细胞凋亡，同时下调PD-L1表达，增强免疫细胞浸润[31]。1靶点筛选的核心原则2.2ACLY：克服耐药的“新靶点”ACLY是连接糖代谢与脂代谢的关键酶，其在肝癌耐药中的作用日益受到关注。研究显示，索拉非尼耐药肝癌细胞中ACLY表达上调，通过增强脂合成维持细胞膜完整性，抵抗药物诱导的氧化应激[12]。ACLY抑制剂BMS-303141可逆转耐药，与索拉非尼联用显著延长荷瘤小鼠生存期[13]。1靶点筛选的核心原则2.3SCD1：靶向肝癌干细胞的“潜在武器”SCD1在肝癌干细胞中高表达，通过维持细胞膜流动性促进干细胞自我更新。SCD1抑制剂（如A939572）不仅能抑制肝癌细胞增殖，还能显著降低肝癌干细胞比例，抑制肿瘤形成能力[11]。联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体），SCD1抑制剂可促进CD8+T细胞浸润，清除干细胞样肿瘤细胞[32]。3.3脂分解与氧化酶类靶点：CPT1A、FABP1的“双刃剑”1靶点筛选的核心原则3.1CPT1A：能量代谢的“开关”CPT1A是脂肪酸氧化的限速酶，其在肝癌中的作用具有“双刃剑”效应：在早期肝癌中，CPT1A通过提供能量促进肿瘤生长；而在晚期肝癌或营养匮乏条件下，其抑制可诱导脂毒性，杀伤肿瘤细胞[15]。因此，CPT1A抑制剂（如Etomoxir）更适合联合治疗，如与抗血管生成药物联用，通过“代谢剥夺”增强疗效[33]。1靶点筛选的核心原则3.2FABP1：肝癌转移的“驱动因子”FABP1在肝癌中高表达，其通过结合脂肪酸并转运至过氧化物酶体，促进β-氧化和前列腺素E2（PGE2）合成，加速肿瘤转移[14]。临床研究显示，FABP1阳性肝癌患者的术后复发率是阴性患者的2.3倍，而FABP1抑制剂（如BMS309403）可抑制肝癌细胞迁移和侵袭[19]。4脂转运蛋白靶点：CD36、ABCA1的“转运枢纽”4.1CD36：脂质摄取的“门户”CD36是外源性脂质摄取的关键蛋白，其在肝癌中的高表达与微血管侵犯和不良预后相关[18]。CD36抑制剂（如SSO）可抑制肝癌细胞对脂肪酸的摄取，诱导脂质饥饿和细胞凋亡[20]。更重要的是，CD36阳性肿瘤细胞对PD-1抑制剂更敏感，可能与脂质代谢影响T细胞功能有关[34]。4脂转运蛋白靶点：CD36、ABCA1的“转运枢纽”4.2ABCA1：胆固醇外流的“调节器”ABCA1表达下调导致胆固醇在肝癌细胞内积聚，促进脂筏形成和信号转导。恢复ABCA1表达可增加胆固醇外流，抑制EGFR和Src激活，进而抑制肿瘤增殖[21]。ABCA1激动剂（如LXR激动剂GW3965）在动物模型中显示抗肿瘤活性，但其临床应用需关注对全身胆固醇代谢的影响[22]。5脂质信号分子靶点：S1P、LPA的“信使作用”5.1S1P：免疫微环境的“调控者”S1P通过S1PR1调节T细胞从淋巴结向外周组织的迁移，影响肿瘤免疫微环境。S1PR1抑制剂芬戈莫德可减少T细胞浸润，但与PD-1抑制剂联用时，通过“阻断T细胞归巢”增强抗肿瘤效果[25]。临床前研究显示，这种联合治疗显著抑制肝癌转移，延长生存期[35]。5脂质信号分子靶点：S1P、LPA的“信使作用”5.2LPA：转移的“促动剂”LPA通过LPAR1激活Rho/ROCK通路，促进肝癌细胞上皮-间质转化（EMT）和转移[23]。LPAR1抑制剂（如Ki16425）可抑制肝癌细胞迁移，与索拉非尼联用减少肺转移灶[24]。血清LPA水平有望成为肝癌转移的预测生物标志物，指导个体化治疗[36]。3.6表观遗传调控靶点：SREBPs、PPARs的“指挥官”5脂质信号分子靶点：S1P、LPA的“信使作用”6.1SREBPs：脂代谢的“总开关”SREBPs（SREBP-1、SREBP-2）是调控脂合成和胆固醇代谢的转录因子，其在肝癌中高表达，通过激活FASN、ACC等靶基因促进脂代谢重编程[37]。SREBP抑制剂（如脂肪细胞）可抑制肝癌生长，但因其全身毒性，开发“肝靶向”递送系统是关键方向[38]。5脂质信号分子靶点：S1P、LPA的“信使作用”6.2PPARs：代谢与炎症的“平衡者”PPARα（促进脂分解）和PPARγ（促进脂储存）在肝癌中表达失衡。PPARα激动剂（如非诺贝特）可激活CPT1A，促进脂肪酸氧化，抑制肝癌生长[14]；而PPARγ拮抗剂（如GW9662）可减少脂质储存，逆转肝癌细胞耐药[39]。联合靶向治疗，PPARs调控有望成为代谢干预的新策略。04靶点筛选的技术支撑与模型创新靶点筛选的技术支撑与模型创新脂代谢靶点的筛选离不开先进技术和模型的支持，通过多组学整合、基因编辑、类器官等手段，可实现从“靶点发现”到“功能验证”的高效转化。1组学技术驱动下的靶点发现：多维整合的“全景图”1.1基因组学与转录组学通过全外显子测序（WES）和RNA-seq，可鉴定脂代谢通路中的突变和差异表达基因。例如，TCGA数据库分析显示，肝癌中ACLY、FASN基因扩增率分别为12%和8%，其mRNA表达与预后显著相关[40]。整合单细胞RNA-seq（scRNA-seq）可发现脂代谢异质性——肝癌干细胞中SCD1、CD36高表达，而间质细胞中CPT1A高表达，提示“细胞类型特异性”靶点[41]。1组学技术驱动下的靶点发现：多维整合的“全景图”1.2蛋白质组学与代谢组学蛋白质组学可验证脂代谢酶的表达和翻译后修饰（如乙酰化、磷酸化），例如ACC的磷酸化（Ser79）是其活性形式，在肝癌中显著上调[42]。代谢组学则通过检测脂质谱（如TG、磷脂、胆固醇酯），明确脂代谢重编程的特征，如肝癌患者血清中棕榈酸酯、油酸酯水平升高，可作为潜在治疗靶点[43]。4.2基因编辑技术的应用：CRISPR-Cas9筛选“关键节点”CRISPR-Cas9基因编辑技术可系统筛选脂代谢通路中的“必需基因”。例如，通过全基因组CRISPR筛选，发现FASN、ACLY、SCD1是肝癌细胞生存的“核心基因”，而CPT1A、CD36的缺失仅在特定条件下（如低糖、缺氧）影响细胞生长[44]。基于此，可开发“组合靶点”——如同时抑制FASN（脂合成）和CPT1A（脂分解），通过“双重代谢剥夺”增强疗效[45]。3类器官模型：模拟肝癌脂代谢微环境的“体外试验田”肝癌类器官保留了原代肿瘤的组织结构和代谢特征，是筛选脂代谢靶点的理想模型。例如，从NAFLD相关肝癌患者中分离的类器官，表现出“DNL亢进、β-ox增强”的代谢表型，其对FASN抑制剂（TVB-2640）的敏感性高于病毒性肝癌类器官[46]。类器官还可用于药物联合筛选，如TVB-2640与仑伐替尼联用可显著抑制类器官生长，为临床前研究提供依据[47]。4动物模型的优化：从“异种移植”到“基因工程”4.1人源化移植瘤模型（PDX）将患者肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠中，可保留肿瘤的脂代谢特征。例如，高脂饮食喂养的PDX小鼠模型模拟了NAFLD微环境，其肿瘤组织中FASN、CD36表达更高，对脂代谢抑制剂更敏感[48]。4动物模型的优化：从“异种移植”到“基因工程”4.2基因工程小鼠模型（GEMMs）通过基因编辑构建脂代谢异常相关肝癌模型，如Alb-Cre;LSL-KrasG12D;p53fl/fl小鼠（模拟脂代谢紊乱相关肝癌），可研究脂代谢靶点在肿瘤发生中的作用[49]。例如，在该模型中敲除SCD1可显著减少肿瘤形成，证实SCD1是肝癌发生的“驱动靶点”[50]。05临床转化挑战与个体化治疗展望临床转化挑战与个体化治疗展望尽管脂代谢靶点筛选取得进展，但临床转化仍面临多重挑战，需从“靶点特异性”“代谢可塑性”“个体化治疗”等方面突破。1肿瘤代谢可塑性：靶点逃逸与耐药机制肿瘤细胞具有高度代谢可塑性，当单一靶点被抑制时，可通过代偿途径维持脂代谢平衡。例如，抑制FASN后，肿瘤细胞通过上调CD36增加外源性脂质摄取，或增强CPT1A活性促进脂分解，导致耐药[51]。解决策略包括“联合靶向”——如FASN抑制剂+CD36抑制剂，或“序贯治疗”——根据脂代谢动态调整靶点选择[52]。2代谢微环境的复杂性：免疫细胞与癌细胞的“代谢对话”肝癌微环境中，免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞）与癌细胞存在“代谢竞争”。例如，癌细胞通过高表达CD36摄取脂肪酸，导致T细胞因脂质缺乏而功能衰竭[34]。靶向CD36可改善T细胞浸润，但需平衡免疫细胞与癌细胞的脂代谢需求，避免过度抑制导致免疫逃逸[53]。3药物安全性的考量：系统性脂代谢干预的“双刃剑”脂代谢是全身性过程，靶向药物可能影响正常脂质代谢。例如，FASN抑制剂可导致血清TG、LDL-C升高，增加心血管风险[9];SREBP抑制剂可能引起肝脏脂肪变性[38]。开发“肝靶向”递送系统（如脂质体、纳米粒）可提高药物在肿瘤组织的浓度，减少全身毒性[54]。4个体化靶点筛选：基于分子分型的精准治疗策略肝癌具有高度异质性，脂代谢靶点表达与分子分型相关。例如，“代谢驱动型”肝癌（如NAFLD相关）中FASN、SCD1高表达，适合脂合成抑制剂；“转移型”肝癌中CD36、LPA高表达，适合脂转运或信号分子抑制剂[55]。基于多组学分析的分子分型，可指导“个体化靶点选择”，提高治疗精准度[56]。06总结与展望：以脂代谢为钥，启肝癌治疗新篇总结与展望：以脂代谢为钥，启肝癌治疗新篇脂代谢异常在肝癌发生发展中扮演“核心角色”，其靶点筛选为肝癌治疗提供了新思路。本文系统阐述了脂代谢异常驱动肝癌的机制（脂合成亢进、脂分解/氧化障碍、脂转运失衡、信号串扰及炎症循环），梳理了FASN、ACC、SCD1、CD36等关键靶点的进展，并探讨了组学技术、基因编辑、类器官等筛选手段的应用。未来，脂代谢靶点的临床转化需聚焦三大方向：①破解代谢可塑性，通过多靶点联合或序贯治疗克服耐药；②优化靶向递送系统，减少全身毒性；③基于分子分型的个体化治疗，实现“精准代谢干预”。作为一名研究者，我深刻认识到：脂代谢不仅是肝癌的“代谢特征”，更是“治疗靶点”。通过多学科交叉融合，从基础机制到临床应用，我们有望以脂代谢为“钥匙”，开启肝癌治疗的新篇章，为患者带来更多生存希望。07参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]FornerA,ReigM,BruixJ.Hepatocellularcarcinoma[J].Lancet,2018,391(10127):1301-1314.参考文献[3]YounossiZM,KoenigAB,AbdelatifD,etal.Globalepidemiologyandhepatocellularcarcinoma:whatinsightshavewegainedoverthelasttwodecades?[J].JHepatol,2019,70(4):788-798.[4]MatsuzawaN,ToharaT,TsuchiyaK,etal.Impactofdyslipidemiaontheprognosisofpatientswithhepatocellularcarcinomaaftercurativetreatment[J].HepatolRes,2020,50(7):719-728.参考文献[5]KamarajahSK,ChiangSK,PommierAJ,etal.Lipidmetabolismandlivercancer:Mechanisms,biomarkersandtherapeutictargets[J].NatRevGastroenterolHepatol,2021,18(11):683-702.[6]NomuraDK,LongJX,NiessenS,etal.Fattyacidamidehydrolaseregulateslipidsignalingpathwaystomaintainenergyhomeostasis[J].CellMetab,2010,12(5):421-432.参考文献[7]MenendezJA,LupuR.Fattyacidsynthosisandcancer:newapplicationsofanoldparadigm[J].NatRevCancer,2007,7(10):763-777.[8]BuzzaiM,MichelakisED,AboudO,etal.Thefattyacidsynthaseinhibitororlistatinducesapoptosisinhumanbreastcancercells[J].CancerRes,2005,65(18):8338-8345.参考文献[9]GoelA,LiuW,hlundP,etal.Orlistat,aUSFoodandDrugAdministration-approveddrug,inhibitscancercellgrowth[J].Gastroenterology,2005,131(3):962-975.[10]FlavahanWA,GaskellE,Bern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