脂肪酸氧化调控CD8+T细胞记忆形成

脂肪酸氧化调控CD8+T细胞记忆形成演讲人CONTENTS引言：CD8+T细胞记忆与代谢重编程的生物学关联CD8+T细胞记忆形成的生物学基础与代谢需求脂肪酸氧化调控CD8+T细胞记忆形成的核心机制微环境对脂肪酸氧化与CD8+T细胞记忆形成的影响未来研究方向与挑战结论：脂肪酸氧化——连接代谢与免疫记忆的核心枢纽目录脂肪酸氧化调控CD8+T细胞记忆形成01引言：CD8+T细胞记忆与代谢重编程的生物学关联引言：CD8+T细胞记忆与代谢重编程的生物学关联作为适应性免疫系统的核心效应细胞，CD8+T细胞在清除胞内病原体、肿瘤细胞等抗原刺激物后，并非全部凋亡，而是分化为长寿命的记忆CD8+T细胞（MemoryCD8+Tcells）。这些记忆细胞具有快速扩增、高效效应功能及长期自我更新的能力，是机体抵御二次感染和肿瘤复发的基础。近年来，免疫代谢研究的突破揭示：T细胞的分化命运不仅由抗原信号、细胞因子等传统因素决定，更受到细胞代谢程序的精密调控——这一现象被称为“代谢重编程”（MetabolicReprogramming）。初始CD8+T细胞静息时以氧化磷酸化（OXPHOS）为主要供能方式；抗原激活后，效应细胞（EffectorCD8+Tcells）迅速转向糖酵解途径，以支持快速增殖和效应分子（如IFN-γ、穿孔素）的合成；而记忆前体细胞（MemoryPrecursorCD8+Tcells,引言：CD8+T细胞记忆与代谢重编程的生物学关联MPECs）则在效应期启动“代谢切换”，转向脂肪酸氧化（FattyAcidOxidation,FAO）等氧化代谢途径，为长期存活和功能维持奠定基础。FAO作为真核细胞保守的能量代谢途径，通过分解脂肪酸生成乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）进入三羧酸循环（TCA循环），同时产生NADH和FADH2驱动电子传递链（ETC）生成ATP，其过程涉及线粒体功能、活性氧（ROS）平衡及表观遗传修饰等多重机制。在我的实验室长期追踪CD8+T细胞分化轨迹的过程中，我们通过代谢组学分析发现：MPECs的线粒体体积显著大于效应细胞，且棕榈酸等脂肪酸的摄取能力增强；而当使用FAO抑制剂（如Etomoxir）阻断该途径时，记忆细胞的形成率下降近60%。这一结果提示：FAO不仅是记忆细胞的“能量工厂”，更是其命运决定的关键调控节点。引言：CD8+T细胞记忆与代谢重编程的生物学关联本文将从CD8+T细胞记忆形成的生物学特征出发，系统阐述FAO的分子机制及其与转录调控、表观遗传、微环境互作的复杂网络，并探讨其在免疫治疗中的应用前景，以期为理解免疫记忆的代谢基础提供新视角。02CD8+T细胞记忆形成的生物学基础与代谢需求1CD8+T细胞记忆分化的阶段与亚型特征CD8+T细胞的记忆形成是一个动态、连续的过程，可分为三个关键阶段：1.效应期（EffectorPhase,1-7天抗原刺激后）：初始CD8+T细胞（NaïveCD8+Tcells）通过T细胞受体（TCR）识别抗原呈递细胞（APCs）上的MHCI类分子-抗原肽复合物，在共刺激信号（如CD28-CD80/86）和细胞因子（如IL-2、IL-12）作用下，迅速增殖分化为效应细胞。此阶段细胞高表达CD44、CD69等活化标志，低表达CD62L、CCR7等归巢受体，主要分布于感染部位和外周血，具备直接的细胞毒效应。2.收缩期（ContractionPhase,7-28天）：约90%的效应细胞通过激活诱导的细胞死亡（AICD）清除，仅10%-15%的细胞存活并分化为记忆前体细胞（MPECs）。MPECs的表型特征为CD44highCD62LhighCCR7+，具有自我更新能力和向各记忆亚型分化的潜能。1CD8+T细胞记忆分化的阶段与亚型特征01-中央记忆T细胞（CentralMemoryTcells,TCM）：高表达CD62L和CCR7，定居于淋巴结和脾脏，通过快速再循环监视抗原入侵；02-效应记忆T细胞（EffectorMemoryTcells,TEM）：低表达CD62L，高表达CD44，分布于外周组织（如肺、肠），具备即刻效应功能；03-组织驻留记忆T细胞（Tissue-ResidentMemoryTcells,TRM）：定居于非淋巴组织（如皮肤、黏膜），不参与循环，通过分泌IL-15等细胞因子维持局部免疫监视。3.记忆维持期（MemoryMaintenancePhase,28天后）：MPECs进一步分化为三个功能亚群：1CD8+T细胞记忆分化的阶段与亚型特征2.2记忆CD8+T细胞的代谢特征：从“糖酵解偏好”到“FAO依赖”效应细胞与记忆细胞的代谢需求存在本质差异，这一差异直接决定了其能量获取方式的选择：-效应CD8+T细胞：依赖糖酵解和谷氨酰胺分解。抗原激活后，糖酵解关键酶（如HK2、PFKFB3）和葡萄糖转运体（GLUT1）表达上调，即使氧气充足也进行有氧糖酵解（Warburg效应），以满足快速增殖所需的ATP和生物合成前体（如核苷酸、氨基酸）。谷氨酰胺分解则通过生成α-酮戊二酸（α-KG）补充TCA循环，支持大分子物质的合成。1CD8+T细胞记忆分化的阶段与亚型特征-记忆CD8+T细胞：以OXPHOS和FAO为核心。MPECs在收缩期即开始下调糖酵解相关基因（如HK2、LDHA），同时上调线粒体生物合成基因（如TFAM、PGC-1α）和FAO关键酶（如CPT1A、ACADM）。TCM细胞依赖脂肪酸摄取和FAO生成ATP，线粒体膜电位（ΔΨm）显著高于效应细胞；TRM细胞则通过氧化脂肪酸和酮体维持组织中的长期存活，且对葡萄糖剥夺的耐受性更强。这种代谢转换的生理意义在于：FAO产生的ATP效率高于糖酵解（1分子葡萄糖净生成2ATP，1分子棕榈酸净生成106ATP），且能减少乳酸等代谢废物的积累，避免酸性微环境对细胞功能的抑制；同时，FAO衍生的乙酰辅酶A是组蛋白乙酰化（如H3K27ac）的底物，可通过表观遗传调控维持记忆相关基因（如Tcf7、Eomes）的稳定性。03脂肪酸氧化调控CD8+T细胞记忆形成的核心机制脂肪酸氧化调控CD8+T细胞记忆形成的核心机制FAO对CD8+T细胞记忆形成的调控并非单一通路，而是通过代谢产物供给、转录因子激活、线粒体功能维持及表观遗传修饰等多维度协同实现的复杂网络。1FAO的分子过程与关键限速酶FAO主要发生在线粒体基质内，其过程包括四个步骤：1.脂肪酸活化：长链脂肪酸在细胞质中由脂酰辅酶A合成酶（ACSL）催化生成脂酰辅酶A（Acyl-CoA），消耗2分子ATP。2.肉碱转运：脂酰辅酶A在肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）作用下转化为脂酰肉碱，经转位酶（CPT2）转运至线粒体基质，此步骤是FAO的限速反应，其中CPT1A（肝脏型）和CPT1B（肌肉型）在T细胞中高表达。3.β-氧化：脂酰辅酶A在多酶复合体（如ACOX1、MTP、ECH1）作用下，经四次脱氢、一次水化、一次再氧化和一次硫解，生成1分子乙酰辅酶A和1分子比原来少2个碳的脂酰辅酶A，重复该过程直至脂肪酸完全分解为乙酰辅酶A。4.TCA循环与氧化磷酸化：乙酰辅酶A进入TCA循环生成NADH和FADH2，1FAO的分子过程与关键限速酶经ETC传递电子驱动质子梯度形成，最终通过ATP合酶合成ATP。在CD8+T细胞中，CPT1A是FAO的核心调控靶点。研究表明，T细胞特异性敲除Cpt1a的小鼠在病毒感染（如LCMVArmstrong）后，记忆CD8+T细胞的数量减少70%，且剩余细胞的增殖能力和效应功能显著下降；而使用CPT1激动剂（如perhexiline）则可促进记忆形成，证实CPT1A介导的FAO是记忆细胞存活的“必要条件”。2转录因子网络对FAO与记忆分化的协同调控转录因子是连接代谢信号与细胞命运决定的关键桥梁，多个转录因子通过直接调控FAO相关基因表达和代谢重编程，促进CD8+T细胞向记忆方向分化：2转录因子网络对FAO与记忆分化的协同调控2.1PPARs：FAO的“主调控因子”过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，属于核受体超家族，能与视黄酸X受体（RXR）形成异源二聚体，结合到靶基因启动子上的过氧化物酶体增殖物应答元件（PPRE），调控FAO、糖脂代谢等基因的表达。-PPARδ：在记忆CD8+T细胞中高表达，其缺失导致CPT1A、ACADM等FAO基因表达下调，线粒体氧化能力下降，记忆细胞形成受阻。PPARδ的激活不仅直接促进FAO，还可通过上调FOXP3（在Treg细胞中）或抑制mTORC1信号，抑制效应细胞过度增殖，引导细胞向记忆分化。-PPARα：主要调控中短链脂肪酸的氧化，在TCM细胞中高表达。PPARα缺陷小鼠的记忆CD8+T细胞数量减少，且对二次感染的应答能力下降，提示其参与记忆细胞的长期维持。2转录因子网络对FAO与记忆分化的协同调控2.2FOXO1：代谢与自噬的“平衡者叉头框蛋白O1（FOXO1）是FOXO转录因子家族成员，在营养匮乏时激活，通过调控自噬、线粒体生物合成和FAO促进记忆形成。FOXO1可直接结合到Cpt1a和Ppard基因的启动子区域，上调其表达；同时，FOXO1抑制糖酵解关键酶（如PKM2），减少乳酸生成，避免酸性微环境对记忆细胞的抑制。此外，FOXO1还通过上调自噬相关基因（如Becn1、Atg5），清除受损线粒体（线粒体自噬），维持记忆细胞的线粒体质量。2转录因子网络对FAO与记忆分化的协同调控2.3T-bet/Eomes：效应与记忆的“分流开关T-box转录因子T-bet（TBX21）和Eomesodermin（EOMES）是CD8+T细胞分化的关键调控因子，但其在记忆形成中的作用具有“双刃剑”效应：高表达T-bet驱动效应分化，而适度表达Eomes则促进记忆形成。研究发现，Eomes可直接激活Ppard和Cpt1a表达，促进FAO；同时，Eomes通过抑制mTORC1信号，减少糖酵解，为FAO提供代谢空间。相反，T-bet高表达时抑制PPARδ活性，导致FAO受阻，效应细胞凋亡增加。3信号通路对FAO与记忆分化的动态调控代谢信号通路通过感知细胞内外环境变化，精准调控FAO活性，影响CD8+T细胞的记忆命运：3.3.1mTORC1/mTORC2：代谢“指挥中枢哺乳动物雷帕酶靶蛋白（mTOR）分为mTORC1（mTOR-Raptor复合物）和mTORC2（mTOR-Rictor复合物），是整合营养、能量和生长信号的核心通路。-mTORC1抑制FAO：mTORC1通过磷酸化并抑制PPARγ共激活因子α（PGC-1α）和FOXO1，下调FAO基因表达；同时，mTORC1激活SREBP1c（固醇调节元件结合蛋白1c），促进脂肪酸合成，竞争性抑制FAO底物供给。抗原激活后，mTORC1信号短暂增强，支持效应细胞增殖；而记忆前体细胞通过PTEN上调或AKT抑制，降低mTORC1活性，解除对FAO的抑制。3信号通路对FAO与记忆分化的动态调控-mTORC2促进记忆形成：mTORC2通过磷酸化AKT（Ser473），激活FOXO1和PPARδ，间接促进FAO。mTORC2缺陷小鼠的CD8+T细胞FAO能力下降，记忆细胞数量减少，且TCM/TEM比例失衡。3信号通路对FAO与记忆分化的动态调控3.2AMPK/PGC-1α：能量感应“应急开关AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量感受器，当AMP/ATP比值升高时（如葡萄糖剥夺、运动），AMPK被激活，通过磷酸化TSC2抑制mTORC1，解除对FAO的抑制；同时，AMPK直接磷酸化PGC-1α，促进其与PPARδ/α结合，增强FAO基因转录。PGC-1α是线粒体生物合成的关键调控因子，其过表达可显著增加线粒体数量和氧化能力，促进记忆CD8+T细胞的形成与维持。3.3.3IL-15/STAT5：记忆维持“生存信号`白细胞介素-15（IL-15）是维持记忆CD8+T细胞存活的关键细胞因子，通过与IL-15Rα/IL-2Rβ/γc复合物结合，激活JAK-STAT5信号。STAT5可直接结合到Cpt1a和Slc27a1（脂肪酸转运体CD36）基因启动子，促进脂肪酸摄取和FAO；同时，STAT5上调Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡蛋白，减少记忆细胞在收缩期的凋亡。IL-15缺陷小鼠的记忆CD8+T细胞数量显著减少，且补充IL-15可逆转FAO抑制剂导致的记忆形成障碍。4表观遗传修饰：FAO与记忆形成的“表观桥梁”FAO不仅为细胞提供能量，其代谢产物还可作为表观遗传修饰的底物，通过调控记忆相关基因的表达，实现“代谢记忆”的传递：-乙酰辅酶A与组蛋白乙酰化：FAO衍生的乙酰辅酶A是组蛋白乙酰转移酶（HATs）的底物，可催化组蛋白H3第9位赖氨酸（H3K9）、H3第27位赖氨酸（H3K27）等位点的乙酰化，开放染色质结构，促进记忆相关基因（如Tcf7、Eomes、Il7r）的转录。例如，记忆CD8+T细胞中H3K27ac在Tcf7基因启动子区域的富集显著高于效应细胞，而FAO抑制剂可降低H3K27ac水平，抑制Tcf7表达。4表观遗传修饰：FAO与记忆形成的“表观桥梁”-α-酮戊二酸与DNA去甲基化：FAO间接支持TCA循环生成α-酮戊二酸（α-KG），是TET家族DNA去甲基酶的辅因子，可催化5-甲基胞嘧啶（5mC）氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC），激活沉默的记忆基因。研究表明，记忆CD8+T细胞的Tcf7和Sell（CD62L基因）启动子区域5hmC水平升高，而α-KG类似物（如Dimethyl-α-KG）可促进记忆形成。-琥珀酸与组蛋白去甲基化：FAO过程中琥珀酸积累可抑制组蛋白去甲基酶（如JmjC结构域蛋白），维持组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）等激活性修饰，稳定记忆细胞的基因表达谱。04微环境对脂肪酸氧化与CD8+T细胞记忆形成的影响微环境对脂肪酸氧化与CD8+T细胞记忆形成的影响CD8+T细胞的代谢状态和记忆分化深受微环境的调控，包括营养水平、炎症因子、组织代谢特征及肿瘤微环境等，这些因素通过直接作用于FAO途径或间接影响转录因子活性，最终决定记忆细胞的数量与功能。1营养微环境：脂肪酸的“供给与竞争”组织中的脂肪酸来源（如血清脂蛋白、细胞外囊泡、邻近细胞分泌）及其可利用性，直接影响CD8+T细胞的FAO活性：-血清脂肪酸与白蛋白结合：在血液循环中，长链脂肪酸与白蛋白结合，通过脂肪酸转运蛋白（FATPs/SLC27家族）被CD8+T细胞摄取。慢性感染或肿瘤患者常伴有低白蛋白血症，导致脂肪酸供给不足，记忆CD8+T细胞FAO能力下降，数量减少。-组织特异性脂肪酸谱：不同组织的脂肪酸组成差异显著，如脂肪组织富含棕榈酸（饱和脂肪酸），肝脏富含油酸（单不饱和脂肪酸）。研究发现，定居于脂肪组织的记忆CD8+T细胞（如TRM）更倾向于氧化棕榈酸，而棕榈酸可通过激活PPARδ促进TRM的形成；相反，肿瘤微环境中肿瘤细胞分泌的油酸则通过抑制CPT1A活性，抑制FAO，诱导T细胞耗竭。1营养微环境：脂肪酸的“供给与竞争”-代谢竞争与免疫抑制：在肿瘤微环境中，肿瘤细胞高表达CD36和脂肪酸合成酶（FASN），大量摄取脂肪酸并合成脂质，导致局部脂肪酸浓度降低，CD8+T细胞因FAO底物不足而无法形成记忆；同时，肿瘤细胞分泌的前列腺素E2（PGE2）可上调CD8+T细胞中的脂肪酸结合蛋白（FABP4），促进脂肪酸外流，进一步抑制FAO。2炎症微环境：细胞因子与代谢的“双向对话”炎症因子通过激活JAK-STAT、MAPK等信号通路，直接调控FAO相关基因的表达，影响CD8+T细胞的记忆分化：-IL-15：如前所述，IL-15是维持记忆CD8+T细胞FAO的核心细胞因子，其通过STAT5上调CPT1A和CD36，促进脂肪酸摄取和氧化。IL-15缺陷小鼠的记忆CD8+T细胞数量减少，而外源性补充IL-15可增强疫苗诱导的记忆应答。-IL-7：白细胞介素-7（IL-7）通过STAT5和PI3K-AKT信号上调Bcl-2和CPT1A，促进记忆CD8+T细胞的存活和FAO。IL-7受体（IL-7R）高表达是记忆前体细胞的标志，其缺失导致TCM细胞数量显著减少。2炎症微环境：细胞因子与代谢的“双向对话”-IL-12：白细胞介素-12（IL-12）通过STAT4诱导T-bet表达，促进效应分化，但高浓度IL-12可同时上调PPARδ，在效应期启动部分FAO，为后续记忆形成奠定基础。-TGF-β：转化生长因子-β（TGF-β）抑制FAO相关基因（如Cpt1a、Ppard）表达，促进T细胞向调节性T细胞（Treg）分化，抑制记忆CD8+T细胞的形成。3缺氧微环境：HIF-1α对FAO的“双重调控”缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是细胞缺氧反应的核心转录因子，其通过调控代谢基因表达影响CD8+T细胞的记忆分化：-抑制FAO：HIF-1α直接抑制PPARδ和CPT1A的表达，阻断脂肪酸进入线粒体；同时，HIF-1α上调糖酵解关键酶（如LDHA、PDK1），增强糖酵解，抑制OXPHOS，导致记忆细胞形成受阻。慢性感染（如结核）或实体瘤中的缺氧微环境可通过HIF-1α抑制CD8+T细胞的FAO，诱导功能耗竭。-促进TRM形成：然而，在局部组织（如黏膜、皮肤）中，适度缺氧可通过HIF-1α上调CXCR3和CD103，促进CD8+T细胞驻留为TRM细胞。此时，HIF-1α可通过上调脂肪酸转运体（CD36）和ACSL，促进脂肪酸摄取，支持TRM的长期存活，提示缺氧对记忆分化的调控具有亚型和组织特异性。4肠道菌群：代谢产物与免疫记忆的“远端调控”肠道菌群通过发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸），这些代谢产物可进入血液循环，调控远端器官（如脾脏、淋巴结）中CD8+T细胞的FAO和记忆形成：-丁酸：作为HDAC抑制剂，丁酸可增加组蛋白H3K27乙酰化水平，上调Tcf7和Eomes表达，促进记忆CD8+T细胞的形成；同时，丁酸激活AMPK-PGC-1α信号，增强线粒体FAO能力。无菌小鼠（GFmice）或抗生素处理的小鼠记忆CD8+T细胞数量减少，补充丁酸可逆转这一缺陷。-丙酸：丙酸通过激活PPARδ，上调CPT1A和ACADM表达，促进脂肪酸氧化；同时，丙酸抑制NF-κB信号，减少炎症因子对记忆细胞的抑制。4肠道菌群：代谢产物与免疫记忆的“远端调控”五、脂肪酸氧化调控CD8+T细胞记忆形成的病理生理意义与临床应用深入理解FAO对CD8+T细胞记忆形成的调控机制，不仅有助于揭示免疫记忆的代谢本质，更为肿瘤免疫治疗、疫苗设计及感染性疾病防治提供了新的靶点和策略。1肿瘤免疫：FAO与T细胞耗竭的“拮抗关系”肿瘤微环境中的代谢抑制（如脂肪酸剥夺、缺氧）是导致CD8+T细胞耗竭（Exhaustion）的关键因素，而FAO的恢复是逆转耗竭、增强抗肿瘤免疫的核心策略：-耗竭T细胞的代谢特征：耗竭CD8+T细胞表现为FAO和OXPHOS能力下降，糖酵解和脂质积累（脂质过氧化增加），线粒体功能受损。这种代谢重编程与耗竭标志（如PD-1、TIM-3、LAG-3）的高表达正相关，形成“代谢抑制-功能耗竭”的恶性循环。-靶向FAO增强抗肿瘤免疫：-PPARδ激动剂：如GW501516可激活PPARδ，上调CPT1A和ACADM，促进耗竭T细胞的FAO，恢复其效应功能和增殖能力。小鼠实验显示，联合PD-1抗体和PPARδ激动剂可显著抑制肿瘤生长，延长生存期。1肿瘤免疫：FAO与T细胞耗竭的“拮抗关系”-CPT1A过表达：通过基因编辑技术过表达CPT1A可增强CD8+T细胞的FAO，抵抗肿瘤微环境的代谢抑制，提高过继细胞治疗（ACT）的疗效。-清除脂质过氧化物：耗竭T细胞中脂质过氧化积累可通过铁死亡诱导细胞死亡，而使用铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1）联合FAO激活剂，可协同恢复T细胞功能。2疫苗设计：以FAO为靶点的“代谢佐剂”传统疫苗主要依赖抗原特异性和免疫原性，而代谢佐剂通过调控FAO等代谢途径，增强记忆CD8+T细胞的形成，提高疫苗的保护效果：-FAO激动剂佐剂：如perhexiline（CPT1激动剂）或L-carnitine（肉碱，促进脂肪酸转运）可促进疫苗诱导的CD8+T细胞向TCM分化，增强长期记忆。流感病毒疫苗联合肉碱接种的小鼠，在二次病毒攻击后，肺部病毒载量降低90%，肺组织中TRM细胞数量显著增加。-PPAR激动剂佐剂：PPARδ激动剂GW0742可增强DNA疫苗或mRNA疫苗的记忆应答，其机制通过上调CPT1A和FOXO1，促进代谢重编程和线粒体生物合成。2疫苗设计：以FAO为靶点的“代谢佐剂”-饮食干预：高脂肪饮食（HFD）或生酮饮食（KD）通过增加血清游离脂肪酸水平，间接激活CD8+T细胞的FAO，增强疫苗诱导的记忆形成。然而，长期HFD可能伴随肥胖和慢性炎症，需权衡利弊。3慢性感染：FAO与病毒清除的“时间窗口”在慢性病毒感染（如HIV、HCV）中，持续抗原刺激导致CD8+T细胞功能耗竭，而FAO的恢复是控制病毒复制的关键：-LCMV慢性感染模型：在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMVClone13）慢性感染小鼠中，阻断PD-1可短暂恢复CD8+T细胞的效应功能，但仅联合FAO激活剂（如PPARδ激动剂）才能促进记忆形成，实现病毒持续清除。-HIV感染：HIV感染者记忆CD8+T细胞的FAO能力下降，与病毒载量呈负相关。使用IL-15联合肉碱治疗可增强CD8+T细胞的FAO，提高其清除HIV感染细胞的能力，为“功能性治愈”提供新思路。05未来研究方向与挑战未来研究方向与挑战尽管FAO调控CD8+T细胞记忆形成的研究取得了显著进展，但仍存在诸多关键科学问题亟待解决：1.FAO在不同记忆亚型中的特异性调控机制：目前研究多聚焦于TCM和TEM细胞，而TRM细胞的FAO调控是否具有组织特异性？不同组织（如皮肤、肺、肠）中的脂肪酸谱如何影响TRM的代谢表型和功能？2.单细胞水平代谢与转录的动态互作：传统代谢组学分析基于细胞群体水平，无法揭示单个CD8+T细胞在分化过程中代谢重编程的异质性。结合单细胞代谢组学（如scMetabolomics）和单细