自身免疫性疾病的免疫微环境与精准调控

自身免疫性疾病的免疫微环境与精准调控演讲人免疫微环境的组成与核心特征01免疫微环境紊乱与自身免疫性疾病的发生发展02精准调控的挑战与未来方向03目录自身免疫性疾病的免疫微环境与精准调控引言：自身免疫性疾病的挑战与免疫微环境的重新定义在临床与科研实践中，自身免疫性疾病（autoimmunediseases,AIDs）始终是一类极具挑战性的复杂疾病。从系统性红斑狼疮（SLE）的全身多器官损害，到类风湿关节炎（RA）的关节致残，从1型糖尿病（T1D）的胰岛素依赖，到多发性硬化（MS）的神经功能退化，这类疾病以免疫耐受打破、自身免疫攻击组织器官为核心特征，全球患病率已超过5%，且呈逐年上升趋势。传统治疗以广谱免疫抑制剂（如糖皮质激素、甲氨蝶呤）为主，虽能短期控制症状，却难以实现长期缓解，且伴随感染风险增加、器官毒性等副作用。究其根源，我们对疾病的理解长期停留在“免疫细胞异常活化”的单一维度，而忽略了疾病发生的“土壤”——免疫微环境（immunemicroenvironment）的系统性紊乱。免疫微环境是指免疫细胞、基质细胞、细胞因子、趋化因子、代谢产物及细胞外基质（ECM）等组分在特定组织部位形成的动态网络。在AIDs中，这一网络不仅决定着自身免疫反应的启动与放大，更调控着疾病进展、组织损伤与修复的平衡。近年来，随着单细胞测序、空间转录组学等技术的突破，我们逐渐认识到：AIDs并非单一免疫细胞的“失控”，而是免疫微环境中细胞互作、信号传导、代谢重编程等多维度失衡的综合结果。例如，在RA患者滑膜微环境中，活化的成纤维细胞与浸润的T细胞、巨噬细胞形成“炎症三角”，持续分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，驱动关节破坏；在SLE患者中，germinalcenterB细胞与滤泡辅助性T细胞（Tfh）的异常互作，导致自身抗体产生失控，形成免疫复合物沉积。这些发现提示：精准调控免疫微环境，而非单纯抑制免疫细胞，可能是攻克AIDs的关键。本文将从免疫微环境的组成特征、紊乱机制出发，系统阐述基于微环境的精准调控策略，并结合临床转化挑战与未来方向，为AIDs的诊疗提供新思路。01免疫微环境的组成与核心特征免疫微环境的组成与核心特征免疫微环境是免疫细胞发挥功能的“舞台”，其组成与状态直接决定免疫反应的走向。在AIDs中，不同组织（如关节滑膜、肾脏、肠道黏膜）的微环境存在显著差异，但核心组分具有共性，主要包括细胞组分、分子介质及组织物理特性三大维度，三者相互作用形成复杂的调控网络。1免疫微环境的细胞组分：多元细胞的动态互作免疫微环境的细胞组分包括固有免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、固有淋巴细胞等）、适应性免疫细胞（T细胞、B细胞）及非免疫细胞（成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞等）。在稳态下，这些细胞通过精密的信号维持免疫耐受；在AIDs中，其表型与功能发生剧烈重编程，驱动疾病进展。1免疫微环境的细胞组分：多元细胞的动态互作1.1固有免疫细胞：炎症的“启动器”与“放大器”巨噬细胞是微环境中功能最可塑的细胞之一，在AIDs中表现为经典活化型（M1型）与替代活化型（M2型）的失衡。在RA滑膜中，M1型巨噬细胞占主导，高分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子，激活成纤维细胞并促进破骨细胞分化，导致骨破坏；而在SLE肾脏损伤中，M2型巨噬细胞虽参与组织修复，但也分泌TGF-β等因子，促进纤维化形成。树突状细胞（DCs）作为抗原呈递的“专业选手”，在AIDs中成熟异常：成熟DCs高表达MHC-II、共刺激分子（如CD80/CD86），并向淋巴结迁移，活化初始T细胞，打破免疫耐受。例如，在T1D患者胰腺淋巴结中，负载胰岛抗原的DCs数量显著增加，启动自身免疫反应。中性粒细胞则通过释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs），暴露自身抗原并活化浆细胞样树突状细胞（pDCs），在SLE、ANCA相关血管炎等疾病中发挥关键作用。1免疫微环境的细胞组分：多元细胞的动态互作1.2适应性免疫细胞：自身免疫反应的“效应器”T细胞是AIDs的核心效应细胞，其亚群分化决定疾病类型。CD4+T细胞中，辅助性T细胞（Th1、Th17）与调节性T细胞（Treg）的失衡是关键：Th1分泌IFN-γ，激活巨噬细胞，参与MS、RA的病理损伤；Th17分泌IL-17，促进中性粒细胞浸润及成纤维细胞活化，与银屑病、强直性脊柱炎（AS）密切相关；而Treg（CD4+CD25+Foxp3+）通过分泌IL-10、TGF-β及细胞接触抑制，维持免疫耐受，在SLE、RA患者外周血中，Treg数量与功能均显著下降。CD8+T细胞则通过穿孔素/颗粒酶途径直接杀伤靶细胞，在T1D（胰岛β细胞）、MS（少突胶质细胞）损伤中发挥重要作用。B细胞不仅是抗体产生细胞，更作为抗原呈递细胞与细胞因子分泌细胞参与疾病进程：在SLE中，异常活化的B细胞产生大量抗dsDNA抗体，形成免疫复合物沉积；在RA中，B细胞分泌TNF-α、IL-6等因子，加剧局部炎症。1免疫微环境的细胞组分：多元细胞的动态互作1.3非免疫细胞：微环境的“调控者”组织驻留细胞如成纤维细胞、内皮细胞等在微环境中扮演“建筑师”角色。RA滑膜成纤维细胞（RASFs）被炎症因子活化后，获得“侵袭表型”，分泌MMPs降解ECM，侵入关节软骨；同时，其高表达ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，促进免疫细胞浸润。内皮细胞通过表达E-selectin、P-selectin，介导白细胞从血管内向组织迁移，是炎症细胞浸润的“门户”。在炎症性肠病（IBD）中，肠道上皮细胞屏障功能破坏，导致肠道菌群产物（如LPS）入血，激活固有免疫，形成“肠-轴”与系统性免疫紊乱。2免疫微环境的分子介质：信号网络的“语言”细胞间的通讯依赖于分子介质，包括细胞因子、趋化因子、黏附分子及代谢产物等，它们构成复杂的信号网络，调控免疫细胞的活化、迁移与功能。2免疫微环境的分子介质：信号网络的“语言”2.1细胞因子与趋化因子：炎症的“信使”细胞因子是免疫微环境的核心调控分子，其失衡直接驱动疾病进展。促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17在多数AIDs中高表达：TNF-α是RA的“核心因子”，可激活成纤维细胞、破骨细胞，并诱导其他促炎因子产生；IL-17在银屑病皮损中促进角质形成细胞过度增殖，在RA中刺激滑膜成纤维细胞分泌MMPs。抗炎因子如IL-10、TGF-β则通过抑制免疫细胞活化、促进Treg分化，维持耐受，但在AIDs中其功能常受损。趋化因子如CXCL8（IL-8）、CCL2（MCP-1）介导中性粒细胞、单核细胞的定向迁移：在SLE肾脏中，CXCL12/CXCR4轴促进巨噬细胞浸润；在RA滑膜中，CCL2趋化单核细胞分化为巨噬细胞，形成“炎症瀑布”。2免疫微环境的分子介质：信号网络的“语言”2.2黏附分子与细胞外基质：结构的“骨架”黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1、整合素）介导免疫细胞与内皮细胞、基质细胞的黏附，是炎症细胞浸润的“第一步”。在MS血脑屏障中，内皮细胞高表达ICAM-1，促进T细胞穿越血脑屏障，浸润中枢神经系统。细胞外基质（ECM）不仅是物理支撑，更通过整合素等受体传递信号，调控细胞存活与活化：在RA中，ECM降解产物（如透明质酸片段）作为损伤相关分子模式（DAMPs），激活TLR2/4通路，放大炎症；而在纤维化性疾病（如SLE肾纤维化）中，ECM过度沉积导致组织僵硬，进一步促进成纤维细胞活化。2免疫微环境的分子介质：信号网络的“语言”2.3代谢产物：微环境的“能量开关”免疫细胞的代谢状态决定其功能，而微环境的代谢产物（如乳酸、丁酸、ATP）可调控免疫细胞分化。在缺氧的炎症微环境中，糖酵解增强，乳酸积累：乳酸不仅作为能量底物，还可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），促进M1巨噬细胞极化及Th17分化，在RA、SLE中发挥促炎作用。短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸）则作为代谢产物，通过激活G蛋白偶联受体（GPR41/43）及抑制HDAC，促进Treg分化，维持肠道免疫耐受，IBD患者肠道SCFAs水平显著下降。3免疫微环境的组织特异性：不同“战场”的独特特征AIDs的器官选择性提示不同组织微环境的特异性。例如：-关节滑膜（RA）：富含成纤维细胞，低氧环境明显，高表达趋化因子（CXCL12、CCL2），形成“免疫细胞浸润-成纤维细胞活化-骨破坏”的正反馈环；-肾脏（SLE）：肾小球基底膜带负电荷，易捕获带正电的自身抗体-免疫复合物，激活补体系统，导致“狼疮性肾炎”；-中枢神经系统（MS）：血脑屏障限制免疫细胞浸润，但小胶质细胞（中枢巨噬细胞）被活化后，分泌IL-1β、TNF-α，损伤神经元与少突胶质细胞；-肠道黏膜（IBD）：肠道菌群与宿主免疫系统共进化，屏障破坏后，细菌产物（如LPS）激活TLR通路，驱动Th17/Treg失衡。这种组织特异性决定了AIDs的异质性，也为精准调控提供了“靶点定位”依据。02免疫微环境紊乱与自身免疫性疾病的发生发展免疫微环境紊乱与自身免疫性疾病的发生发展免疫微环境的紊乱并非孤立事件，而是遗传易感、环境触发、免疫失衡与组织损伤相互作用的动态过程。理解这一过程的机制，是精准干预的前提。1遗传与表观遗传因素：微环境紊乱的“先天基础”AIDs具有家族聚集性，全基因组关联研究（GWAS）已发现超过200个易感基因，多数涉及免疫微环境调控。例如：-HLA基因：SLE中的HLA-DRB103:01、RA中的HLA-DRB104:01，通过改变抗原呈递效率，影响自身T细胞活化；-PTPN22：编码T细胞受体（TCR）信号负调控因子，其R620W突变削弱Treg功能，增加SLE、RA发病风险；-IRF5/IRF7：调控I型干扰素（IFN-I）产生，SLE患者中其多态性导致pDCs过度活化，分泌大量IFN-α，形成“IFN-α信号谱”。32141遗传与表观遗传因素：微环境紊乱的“先天基础”表观遗传修饰则通过调控基因表达，连接遗传与环境因素：DNA甲基化（如FOXP3启动子甲基化导致Treg功能缺陷）、组蛋白修饰（如H3K4me3激活IL-6基因转录）、非编码RNA（如miR-146a抑制TRAF6，负调控NF-κB通路）均可改变免疫细胞在微环境中的应答状态。例如，在SLE患者CD4+T细胞中，IFN-α诱导的miR-21高表达，抑制PTEN，促进T细胞活化与自身抗体产生。2环境触发因素：打破微环境平衡的“导火索”环境因素是AIDs发病的重要外因，通过直接损伤组织或激活免疫微环境打破耐受：-感染：EB病毒感染与SLE、MS相关，病毒蛋白（如EBV核抗原1）模拟自身抗原，引发交叉反应；链球菌感染与RA相关，M蛋白分子模拟人关节成分，激活T细胞；-肠道菌群失调：IBD患者中，产丁酸菌减少、致病菌（如大肠杆菌）增加，破坏肠道屏障，激活肠道免疫；T1D患者肠道菌群多样性下降，菌群代谢产物（如SCFAs）减少，削弱肠道免疫耐受；-环境毒素：吸烟是RA、MS的危险因素，尼古丁激活肺泡巨噬细胞，释放IL-8、TNF-α，促进全身炎症；二氧化硅暴露导致硅肺病患者肺泡巨噬细胞坏死，释放DAMPs，激活自身免疫；2环境触发因素：打破微环境平衡的“导火索”-心理应激：慢性应激通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴紊乱，升高糖皮质激素，同时激活交感神经系统，释放去甲肾上腺素，促进巨噬细胞分泌IL-6、TNF-α，加重炎症。3免疫细胞异常活化的级联反应：微环境紊乱的“核心环节”在遗传与环境因素共同作用下，免疫微环境的细胞与分子介质失衡，启动自身免疫级联反应：-抗原呈递异常：DCs、巨噬细胞通过TLRs（如TLR7/9识别核酸抗原）或Fcγ受体（识别免疫复合物）过度活化，高表达MHC-II与共刺激分子，呈递自身抗原（如核抗原、胶原蛋白），激活自身T细胞；-T细胞分化失衡：Treg/Th17、Treg/Tfh比例下降，导致免疫抑制不足与效应细胞过度活化。例如，在RA滑膜中，IL-6、IL-23促进Th17分化，而Treg因Foxp3甲基化功能缺陷，无法抑制Th17；-B细胞异常活化：Tfh细胞通过CD40L/C40、IL-21等信号促进B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体；在SLE中，B细胞作为抗原呈递细胞，进一步活化T细胞，形成“T-B细胞互作环”；3免疫细胞异常活化的级联反应：微环境紊乱的“核心环节”-炎症小体激活：NLRP3炎症小体被DAMPs（如尿酸结晶、NETs）激活，导致IL-1β、IL-18成熟与分泌，驱动组织损伤，在痛风性关节炎、CAPS（冷吡啉相关周期综合征）中发挥关键作用。4组织损伤与修复的恶性循环：微环境紊乱的“自我维持”慢性炎症导致组织损伤，损伤产物（如ECM碎片、细胞坏死产物）作为DAMPs进一步激活免疫微环境，形成“损伤-炎症-再损伤”的恶性循环：-RA：滑膜成纤维细胞活化后分泌MMPs，降解软骨ECM，释放软骨蛋白聚糖等碎片，激活TLR2/4，促进更多炎症因子产生，同时破骨细胞分化因子（RANKL）分泌增加，导致骨破坏；-SLE：免疫复合物沉积于肾小球，激活补体，释放C5a，趋化中性粒细胞，释放NETs与蛋白酶，进一步损伤基底膜，形成“蛋白尿-肾纤维化”进展；-IBD：肠道上皮屏障破坏，细菌入血，激活肠系膜淋巴结免疫细胞，释放TNF-α，加重上皮损伤，形成“肠漏-炎症-肠漏”循环。这一循环使得AIDs呈慢性、迁延性进展，传统免疫抑制治疗难以打破，亟需针对微环境的精准干预。4组织损伤与修复的恶性循环：微环境紊乱的“自我维持”3.基于免疫微环境的精准调控策略：从“广谱抑制”到“精准干预”随着对免疫微环境认识的深入，AIDs的治疗理念正从“一刀切”的免疫抑制转向“靶向微环境”的精准调控。通过干预细胞组分、分子介质、代谢特征及组织物理特性，恢复微环境平衡，实现“治标”与“治本”的统一。1细胞组分靶向：重塑微环境的“细胞平衡”针对微环境中功能异常的免疫细胞或非免疫细胞，通过清除、抑制或重编程，恢复细胞间稳态。1细胞组分靶向：重塑微环境的“细胞平衡”1.1T细胞调控：从“全面抑制”到“亚群靶向”-Treg扩增与功能增强：低剂量IL-2可选择性激活Treg（因高表达IL-2受体α链CD25），在SLE、T1D临床试验中显示疗效；CAR-Treg（嵌合抗原受体Treg）通过靶向组织特异性抗原（如胰岛抗原、髓鞘抗原），将Treg递送至病灶，局部抑制免疫反应，目前处于临床前研究阶段；-Th17/Th1抑制：IL-17单抗（如Secukinumab）在银屑病、AS中取得显著疗效；JAK抑制剂（如Tofacitinib）通过抑制JAK-STAT通路，阻断IL-6、IL-23等促炎因子信号，抑制Th17分化，可用于RA、银屑病；-CD8+T细胞耗竭：抗CD3单抗可耗活化的CD8+T细胞，在T1D早期干预中保护胰岛β细胞功能，临床试验显示可延缓C肽下降。1细胞组分靶向：重塑微环境的“细胞平衡”1.2B细胞靶向：清除“抗体工厂”与抗原呈递细胞-CD20单抗：Rituximab（利妥昔单抗）通过清除CD20+B细胞，减少自身抗体产生与抗原呈递，用于RA、SLE、ANCA相关血管炎，疗效确切；-BAFF/APRIL抑制剂：Belimumab（贝利尤单抗）靶向BAFF，阻断B细胞存活，是SLE首个靶向生物制剂；Atacicept（融合蛋白）同时阻断BAFF与APRIL，对难治性SLE有效；-B细胞活化因子受体（BR3）拮抗剂：Ianalumab（抗BR3单抗）耗竭成熟B细胞，在RA、SLE中显示潜力。1细胞组分靶向：重塑微环境的“细胞平衡”1.3巨噬细胞重编程：从“促炎”到“抗炎”-CSF-1R抑制剂：Pexidartinib通过抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），减少M1型巨噬细胞，在RA滑膜模型中减轻炎症；-PPARγ激动剂：罗格列酮（PPARγ激动剂）促进M2型巨噬细胞极化，抑制IL-1β、TNF-α，在SLE小鼠模型中改善肾脏损伤；-TLR4拮抗剂：Eritoran阻断TLR4与LPS结合，抑制M1巨噬细胞活化，在败血症模型中有效，有望用于AIDs中菌群失调相关炎症。3211细胞组分靶向：重塑微环境的“细胞平衡”1.4成纤维细胞靶向：抑制“侵袭与破坏”21-JAK1/3抑制剂：Tofacitinib抑制成纤维细胞JAK-STAT通路，减少MMPs分泌，延缓RA骨破坏；-ECM重塑剂：透明质酸酶降解ECM中的透明质酸，降低组织间压，改善药物递送，在RA临床试验中联合甲氨蝶呤提高疗效。-靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）：FAP在RA滑膜成纤维细胞高表达，抗FAP单抗-CAR-T细胞可特异性清除活化成纤维细胞，临床前研究中显著减少关节损伤；32分子介质干预：阻断“炎症信号网络”针对微环境中高表达的细胞因子、趋化因子及黏附分子，阻断其信号传导，抑制炎症级联反应。2分子介质干预：阻断“炎症信号网络”2.1细胞因子靶向：精准阻断“炎症信使”-TNF-α抑制剂：英夫利西单抗、阿达木单抗等通过中和TNF-α，是RA、AS、银屑病的一线治疗，可快速缓解症状、阻止结构破坏；-IL-6R抑制剂：Tocilizumab（托珠单抗）阻断IL-6受体，抑制IL-6信号，用于RA、Castleman病，对糖皮质激素难治性SLE有效；-IL-17/IL-23抑制剂：Secukinumab（抗IL-17A）、Ustekinumab（抗IL-12/23）在银屑病、AS中疗效显著，对MS需谨慎（可能加重病情）；-IFN-α抑制剂：Anifrolumab（抗IFNAR单抗）阻断IFN-α受体，在SLE中减少疾病活动度，尤其对“IFN-α高表达谱”患者有效。2分子介质干预：阻断“炎症信号网络”2.2趋化因子与黏附分子靶向：阻止“细胞浸润”-CXCR4抑制剂：Plerixafor阻断CXCL12/CXCR4轴，减少巨噬细胞浸润，在SLE肾脏损伤模型中降低蛋白尿；01-整合素抑制剂：Natalizumab（抗α4整合素单抗）阻断T细胞穿越血脑屏障，用于MS、克罗恩病，但可能引起进行性多灶性白脑病（PML）；02-E-selectin抑制剂Rivipansel（GMI-1070）阻断E-selectin与配体结合，减少中性粒细胞浸润，在镰状细胞贫血中显示潜力，有望用于RA等炎症性疾病。032分子介质干预：阻断“炎症信号网络”2.3补体系统靶向：抑制“免疫复合物损伤”-C5抑制剂：Eculizumab（依库珠单抗）阻断C5裂解，阻止膜攻击复合物（MAC）形成，用于阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）、重症肌无力（MG），在SLE狼疮性肾炎中临床试验显示疗效；-C1q抑制剂：Anifrolumab间接抑制C1q活化，减少免疫复合物沉积，SLE患者肾脏损伤减轻。3代谢与代谢产物调控：重编程“微环境能量代谢”通过调节免疫细胞代谢状态或干预微环境代谢产物，恢复代谢平衡，抑制异常免疫活化。3代谢与代谢产物调控：重编程“微环境能量代谢”3.1糖酵解通路抑制-HK2抑制剂：2-DG抑制己糖激酶2（HK2），阻断糖酵解，减少Th17、M1巨噬细胞产生，在RA小鼠模型中减轻炎症；-LDHA抑制剂：Gossypol抑制乳酸脱氢酶A（LDHA），减少乳酸积累，逆转乳酸介导的Treg/Th17失衡，在SLE模型中改善症状。3代谢与代谢产物调控：重编程“微环境能量代谢”3.2脂肪酸代谢调节-CPT1抑制剂：Etomoxir抑制肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），阻断脂肪酸氧化，促进M1向M2巨噬细胞极化，在IBD模型中减轻炎症；-PPARα激动剂：非诺贝特激活PPARα，促进脂肪酸β氧化，减少巨噬细胞促炎因子分泌，对动脉粥样硬化合并AIDs患者有益。3代谢与代谢产物调控：重编程“微环境能量代谢”3.3肠道菌群代谢产物干预-短链脂肪酸（SCFAs）补充：丁酸钠、丙酸钠可直接口服或通过益生菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）产生，促进Treg分化，在IBD、T1D中显示疗效；-色氨酸代谢调节：AhR（芳香烃受体）激动剂（如吲哚-3-醛）激活AhR，促进Treg分化，抑制Th17，在SLE、MS中发挥作用。4微环境物理与空间特性调控：优化“免疫细胞生存空间”微环境的物理特性（如硬度、氧张力、ECM结构）可通过机械信号传导影响免疫细胞功能，调控这些特性可重塑微环境。4微环境物理与空间特性调控：优化“免疫细胞生存空间”4.1组织硬度调节-基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂：多西环素抑制MMPs，减少ECM降解，降低组织硬度，在RA中减轻滑膜增生；-抗纤维化药物：吡非尼酮通过抑制TGF-β1信号，减少ECM沉积，在SLE肾纤维化、IPF中延缓纤维化进展。4微环境物理与空间特性调控：优化“免疫细胞生存空间”4.2缺氧改善-HIF抑制剂：PXD101（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）抑制HIF-1α，减少VEGF、IL-8等缺氧诱导因子分泌，在RA滑膜模型中减少血管新生与炎症；-氧疗：高压氧改善局部氧张力，抑制HIF-1α，在MS动物模型中减少炎症细胞浸润。4微环境物理与空间特性调控：优化“免疫细胞生存空间”4.3空间转录组学与精准干预通过空间转录组技术解析微环境中细胞的空间分布与互作网络，定位“致病性细胞簇”，实现靶向干预。例如，在RA滑膜中，发现“CD163+巨噬细胞-成纤维细胞”空间聚集区，靶向该区域的细胞互作可特异性抑制局部炎症；在MS病灶中，识别“小胶质细胞-神经元”的异常接触，开发靶向突触调控药物，保护神经功能。03精准调控的挑战与未来方向精准调控的挑战与未来方向尽管基于免疫微环境的精准调控展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战：微环境的异质性、个体差异、长期安全性及转化成本等问题亟待解决。未来需通过多学科交叉融合，推动AIDs诊疗向“个体化、动态化、智能化”发展。1挑战一：微环境的时空异质性AIDs患者不同器官、疾病阶段（活动期/缓解期）的微环境存在显著差异，同一患者的病灶与非病灶区域微环境亦不同。例如，SLE患者肾脏与外周血中的T细胞亚群、细胞因子谱存在差异；RA早期滑膜以Th1浸润为主，晚期则以纤维化为主。这种异质性导致单一靶点疗效有限，需建立“动态监测-个体化干预”策略。2挑战二：生物标志物的缺乏与验证精准调控依赖于可靠的生物标志物，以识别“可从特定干预中获益”的患者。目前，AIDs的生物标志物多停留在“疾病活动度指标”（如SLEDAI、DAS28），缺乏微环境特异性标志物。未来需结合单细胞测序、空间转录组、代谢组学等