药物抵抗性抑郁症联合用药优化方案

药物抵抗性抑郁症联合用药优化方案演讲人04/TRD联合用药的核心策略与优化方案03/TRD的病理机制与联合用药的理论基础02/引言：药物抵抗性抑郁症的临床挑战与联合用药的必然性01/药物抵抗性抑郁症联合用药优化方案06/TRD联合用药的监测与管理05/TRD联合用药的个体化实践08/参考文献07/总结与展望目录01药物抵抗性抑郁症联合用药优化方案02引言：药物抵抗性抑郁症的临床挑战与联合用药的必然性引言：药物抵抗性抑郁症的临床挑战与联合用药的必然性作为一名深耕精神科临床实践十余年的医生，我深刻体会到药物抵抗性抑郁症（Treatment-ResistantDepression，TRD）对患者及其家庭带来的沉重负担。TRD指在足量、足疗程（通常≥6周）使用两种不同作用机制的抗抑郁药单药治疗后，抑郁症状仍未达到缓解（如HAMD-17评分≤7分）或部分缓解（HAMD-17评分减分率≤50%）的状态[1]。流行病学数据显示，TRD在抑郁症患者中占比约30%-40%，且其复发风险是普通抑郁症的3倍，自杀企图风险更高[2]。传统单药治疗策略在TRD面前往往显得力不从心，这背后是TRD复杂的病理机制网络——从单胺递质系统功能紊乱（5-HT、NE、DA）、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）过度激活，到神经炎症、神经营养因子（如BDNF）表达异常，再到遗传多态性（如5-HTTLPR、CYP2D6基因）与环境应激的交互作用[3]。单一药物难以同时覆盖多个病理环节，因此联合用药成为突破TRD治疗困境的必然选择。引言：药物抵抗性抑郁症的临床挑战与联合用药的必然性然而，联合用药并非简单的“药物叠加”，而是基于病理机制互补、药代动力学协同及不良反应规避的精准化策略。本文将从TRD的病理机制出发，系统阐述联合用药的理论基础、核心策略、个体化实践方案及全程管理要点，以期为临床工作者提供一套逻辑严密、操作性强的优化路径。03TRD的病理机制与联合用药的理论基础1TRD的核心病理机制1.1单胺递质系统功能失衡经典抗抑郁药主要通过增强突触间隙单胺递质浓度起效，但TRD患者常存在递质受体敏感性下调、再摄取代偿性增强等代偿机制。例如，长期SSRI治疗可能导致5-HT1A受体脱敏，削弱其抗抑郁作用；而NE转运体（NET）功能异常则可能与TRD患者的注意力缺陷、精力匮乏等症状密切相关[4]。1TRD的核心病理机制1.2神经炎症与免疫激活约30%的TRD患者外周血中炎症因子（如IL-6、TNF-α、CRP）水平显著升高，小胶质细胞活化导致的神经炎症不仅直接损伤神经元，还可通过抑制BDNF表达、干扰HPA轴功能加重抑郁症状[5]。非甾体抗炎药（NSAIDs）在部分TRD患者中显示出增效作用，进一步印证了炎症机制的核心地位。1TRD的核心病理机制1.3HPA轴功能紊乱TRD患者常表现为HPA轴亢进：血浆皮质醇水平升高、地塞米松抑制试验（DST）脱抑制比例增加，而长期高皮质醇水平可导致海马体积缩小、神经发生障碍，形成“抑郁-神经损伤-加重抑郁”的恶性循环[6]。锂盐、米氮平等药物通过调节HPA轴功能（如抑制糖皮质激素合成）发挥增效作用，正是针对这一机制的干预。1TRD的核心病理机制1.4神经营养因子与神经可塑性受损BDNF是神经可塑性关键调节因子，TRD患者血清及前额叶皮层BDNF表达显著降低，且与抑郁严重程度呈负相关[7]。抗抑郁药起效延迟（2-4周）与其上调BDNF表达的缓慢过程一致，而联合使用促进神经发生的药物（如ketamine、PDE4抑制剂）可能加速这一过程。2联合用药的理论优势基于上述机制，联合用药的核心优势在于多靶点协同干预：-机制互补：如SSRI增强5-HT能传递，联合SNRI或NE再摄取抑制剂（NRI）可同时提升5-HT和NE水平；抗抑郁药联用抗精神病药则可通过拮抗5-HT2A受体改善性功能障碍和焦虑，同时增强前额叶DA能传递[8]。-克服代偿：小剂量非典型抗精神病药（如喹硫平）通过阻断α2肾上腺素能受体，增加5-HT和NE释放，逆转SSRI导致的受体脱敏[9]。-病理环节全覆盖：抗抑郁药联用抗炎药（如塞来昔布）或BDFenhancer（如吡硫醇）可同时调节递质、炎症、神经可塑性三大病理网络[10]。04TRD联合用药的核心策略与优化方案1经典抗抑郁药之间的联合策略1.1SSRI与SNRI的联合-理论基础：SSRI选择性抑制5-HT再摄取，SNRI同时抑制5-HT和NE再摄取，二者联用可增强突触间隙单胺递质浓度，尤其适用于伴有疲劳、躯体疼痛的TRD患者[11]。-方案选择：-艾司西酞普兰（20-40mg/d）+文拉法辛缓释剂（150-225mg/d）：文拉法辛的NE再摄取抑制作用呈剂量依赖性，≥150mg/d时NE再摄取抑制率>50%，与SSRIs形成递质协同[12]。-舍曲林（100-200mg/d）+度洛西汀（40-60mg/d）：度洛西汀对5-HT2A受体亲和力低，较少引起性功能障碍，适合年轻患者[13]。-注意事项：需监测血压（度洛西汀、文拉法辛可能升高血压）、5-HT综合征风险（罕见但致命，如出现高热、肌阵挛需立即停药）。1经典抗抑郁药之间的联合策略1.2SSRI与NaSSA的联合-理论基础：NaSSA（如米氮平）通过阻断α2受体增加5-HT和NE释放，同时阻断5-HT2A/2C受体，改善SSRI引起的焦虑、失眠和性功能障碍[14]。-方案选择：-帕罗西汀（20-40mg/d）+米氮平（15-30mg/d）：米氮平的组胺H1受体阻断作用可改善TRD患者的失眠和食欲减退，适合伴睡眠障碍的老年患者[15]。-西酞普兰（20-40mg/d）+米氮平（7.5-15mg/d）：低剂量米氮平（≤15mg/d）的镇静作用较弱，可减少日间嗜睡风险[16]。-注意事项：米氮平可能增加体重和食欲，需定期监测血糖、血脂；避免与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）联用（间隔≥2周）。2抗抑郁药与增效剂的联合策略2.1抗抑郁药+非典型抗精神病药（AAPs）AAPs是TRD联合用药中证据最充分、临床应用最广泛的增效剂，其作用机制包括拮抗5-HT2A受体（增强前额叶DA和NE释放）、阻断D2受体（改善精神病性症状）及抗炎作用[17]。-喹硫平：-适用人群：伴有焦虑、激越或睡眠障碍的TRD患者。-剂量方案：缓释剂（50-300mg/d），起始25mg/d睡前服用，每周递增25-50mg，目标剂量150-300mg/d[18]。-证据支持：喹硫平联合抗抑郁药治疗TRD的meta分析显示，缓解率较单药治疗提高35%（RR=1.35，95%CI：1.21-1.51）[19]。-阿立哌唑：2抗抑郁药与增效剂的联合策略2.1抗抑郁药+非典型抗精神病药（AAPs）-适用人群：伴有认知功能减退或阴性症状的TRD患者。-剂量方案：5-15mg/d，起始2mg/d，每周递增2-5mg，>10mg/d时需监测锥体外系反应（EPS）[20]。-注意事项：避免用于有痴呆相关精神行为障碍的老年患者（增加卒中风险）。-奥氮平：-适用人群：伴有严重体重减轻或精神病性症状的TRD患者。-剂量方案：2.5-5mg/d，联合氟西汀（20-40mg/d）形成“奥氮平-氟西汀复方制剂”（OFC），FDA批准用于TRD治疗[21]。-代谢风险：奥氮平显著增加体重、血糖和血脂风险，需定期监测（基线及治疗后3、6、12个月）。2抗抑郁药与增效剂的联合策略2.2抗抑郁药+心境稳定剂-锂盐：-理论基础：锂盐通过抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、增强BDNF表达发挥增效作用，尤其适用于双相抑郁TRD或伴自杀观念的患者[22]。-剂量方案：血药浓度维持在0.6-0.8mmol/L，起始250mgbid，每周监测血锂浓度（治疗1周后1次/周，稳定后1次/月）[23]。-安全性：需监测肾功能（eGFR）、甲状腺功能（TSH），避免与NSAIDs联用（增加锂中毒风险）。-丙戊酸盐：-适用人群：伴有冲动攻击行为或快速循环的双相TRD患者。-剂量方案：500-1000mg/d，血药浓度50-100mg/L，与SSRIs联用时需注意5-HT综合征风险[24]。2抗抑郁药与增效剂的联合策略2.3抗抑郁药+其他增效剂-甲状腺素：-适用人群：甲状腺功能正常但甲状腺激素水平偏低（如FT3、FT4在正常下限）的TRD患者。-剂量方案：L-T425-50μg/d，晨间服用，4周后复查甲状腺功能，目标为FT4维持在正常上限[25]。-PDE4抑制剂（如罗氟司特）：-理论基础：通过抑制磷酸二酯酶4（PDE4）升高cAMP水平，增强BDNF表达和神经发生，临床试验显示联用SSRI可改善TRD患者的认知症状[26]。-剂量方案：500μg/d，常见不良反应为恶心、体重减轻。3新型靶点联合策略3.1抗抑郁药+抗炎药A-NSAIDs（如塞来昔布）：B-适用人群：外周炎症标志物（CRP>3mg/L、IL-6>5pg/mL）升高的TRD患者。C-剂量方案：200-400mg/d，疗程8-12周，需监测胃肠道和心血管风险[27]。D-他汀类药物（如阿托伐他汀）：E-理论基础：通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇，同时具有抗炎、抗氧化作用，改善内皮功能[28]。F-剂量方案：10-20mg/d，适合伴高脂血症的TRD患者。3新型靶点联合策略3.2抗抑郁药+谷氨酸能调节剂-氯胺酮：-适用人群：难治性、伴自杀意念的TRD患者（需在三级医院监护下使用）。-方案选择：静脉输注0.5mg/kg（40分钟输完），起效快（2-4小时），但疗效持续1-2周，需后续联用口服抗抑郁药维持[29]。-艾司氯胺酮鼻喷雾剂（esketamine）：-FDA批准适应症：TRD的“突破性治疗”，与口服抗抑郁药联用，每周2次（前4周），之后维持1-2次/周[30]。-注意事项：需监测dissociative症状（如感知distortions）、滥用风险（为管制药品）。3新型靶点联合策略3.3抗抑郁药+肠道菌群调节剂-益生菌（如双歧杆菌、乳杆菌）：-理论基础：“肠-脑轴”机制：肠道菌群可通过代谢产物（如短链脂肪酸）调节神经炎症、HPA轴和神经递质[31]。-方案选择：含多菌株复合制剂（如含双歧杆菌BB-12、乳杆菌GG），疗程12周，安全性高，适合轻中度TRD辅助治疗。05TRD联合用药的个体化实践1基于临床特征的个体化选择1.1抑郁亚型与核心症状-伴精神病性症状的TRD：必须联用抗精神病药（如奥氮平、阿立哌唑），抗抑郁药+AAPs的缓解率可达50%-60%，显著高于单药治疗[32]。-伴焦虑激越的TRD：首选SSRI+米氮平（改善焦虑和睡眠）或SSRI+喹硫平（α2受体阻断作用快速缓解激越）[33]。-伴迟滞性的TRD：适用SNRI+安非他酮（增强NE和DA传递，改善动力和注意力），避免使用镇静作用强的药物（如米氮平）[34]。1基于临床特征的个体化选择1.2共病情况1-共病焦虑障碍：SSRI+SNRI（如艾司西酞普兰+文拉法辛）可同时改善抑郁和焦虑症状，需避免使用苯二氮䓬类药物（长期依赖风险）[35]。2-共病躯体疾病（如糖尿病、高血压）：优先选择代谢影响小的药物（如阿立哌唑、安非他酮），避免奥氮平、米氮平；降压药与抗抑郁药联用时需监测血压（如文拉法辛可能降低降压药效果）[36]。3-共病物质使用障碍：避免使用具有依赖潜力的药物（如苯二氮䓬），可选用SSRI+安非他酮（降低物质渴求）[37]。2基于既往治疗史的方案优化2.1既往治疗失败的药物类型-SSRI单药治疗失败：可换用不同作用机制的药物（如SNRI、NaSSA），或联用NE能药物（如安非他酮、瑞波西汀）[38]。-两种抗抑郁药单药治疗失败：需考虑联用增效剂（如AAPs、锂盐），例如STARD研究显示，SSRI+AAPs的第三线治疗缓解率为30%[39]。2基于既往治疗史的方案优化2.2不良反应史-既往出现性功能障碍：避免高剂量SSRI，可选用安非他酮（NE/DA能，改善性功能）或低剂量米氮平（阻断5-HT2A受体）[40]。-既往出现体重增加：避免奥氮平、米氮平，选用阿立哌唑、安非他酮或联合二甲双胍（对抗体重增加）[41]。3基于生物学标志物的精准指导3.1药物基因组学检测-CYP450酶基因多态性：如CYP2D6poormetabolizers（PMs）服用帕罗西汀（CYP2D6底物）时，血药浓度升高，需减量50%；CYP2C19ultra-rapidmetabolizers（UMs）服用艾司西酞普兰时，需增加剂量[42]。-5-HTTLPR基因型：短/短（S/S）基因型患者对SSRI的反应率较低，可优先考虑SNRI或AAPs联合治疗[43]。3基于生物学标志物的精准指导3.2炎症标志物检测-CRP、IL-6升高：提示炎症驱动型TRD，可联用NSAIDs或他汀类药物，如一项RCT显示，塞来昔布联用艾司西酞普兰的缓解率较安慰药组提高28%（P=0.01）[44]。4患者偏好与治疗目标的协商-治疗目标优先级：年轻患者可能更关注性功能和生活质量，优先选择安非他酮+SSRI方案；老年患者可能更关注安全性，优先选择低剂量米氮平+SSRI方案[45]。-药物剂型与给药便利性：对依从性差的患者，可选用复方制剂（如OFC、度洛西汀+非典型抗精神病药复方），减少服药次数[46]。06TRD联合用药的监测与管理1疗效评估与动态调整1.1评估时间点-急性期（1-8周）：每1-2周评估一次HAMD-17/MADRS评分，目标减分率≥50%视为有效[47]。01-维持期（>24周）：每3个月评估一次，对于复发风险高的患者（如多次发作、自杀史），建议维持治疗1-2年[48]。03-巩固期（9-24周）：每4周评估一次，维持有效剂量，预防复发。020102031疗效评估与动态调整1.2无效或部分缓解时的处理-换药策略：若8周内症状无改善，可考虑更换联合方案（如SSRI+喹硫平改为SSRI+阿立哌唑）；若部分缓解（减分率25%-50%），可增加增效剂剂量或联用第二种增效剂（如锂盐+AAPs）[49]。2不良反应的预防与处理2.1常见不良反应及处理-代谢综合征：奥氮平、米氮平联用时，每3个月监测体重、血糖、血脂；若体重增加>5%，需调整饮食、增加运动，或换用阿立哌唑[50]。-锥体外系反应（EPS）：阿立哌唑、利培酮联用时，若出现震颤、肌强直，可给予苯海索（2-4mg/d），或换用喹硫平[51]。-5-HT综合征：罕见但致命，表现为高热、肌阵挛、意识模糊，需立即停用所有可疑药物，给予对症支持治疗（如降温、苯二氮䓬控制肌强直）[52]。2不良反应的预防与处理2.2长期用药的安全性监测-心血管系统：AAPs（尤其奥氮平）和文拉法辛可能增加QTc间期延长风险，基线及治疗后6个月需行心电图检查[53]。-肝肾功能：锂盐、丙戊酸盐需定期监测肝肾功能（锂盐：eGFR<60ml/min/1.73m²时禁用）[54]。3药物相互作用的临床管理3.1CYP450酶介导的相互作用-SSRIs与华法林联用：氟西汀、帕罗西汀（强CYP2C9抑制剂）可增加华法林血药浓度，升高INR值，需监测INR并调整华法林剂量[55]。-SNRI与曲马多联用：文拉法辛、度洛西汀可抑制5-HT再摄取，与曲马多联用增加5-HT综合征风险，需避免使用[56]。3药物相互作用的临床管理3.2蛋白结合率竞争-奥氮平与丙戊酸盐联用：两者均与血浆蛋白高度结合（>95%），联用时可能增加奥氮平游离浓度，需监测奥氮平血药浓度并减量[57]。07总结与展望总结与展望药物抵抗性抑郁症的联合用药优化，是一场基于病理机制、循证证据与个体化特征的“精准医疗实践”。从经典抗抑郁药的机制互补，到非典型抗精神病药、心境稳定剂等增效剂的多靶点干预，再到炎症、谷氨酸能、肠-脑轴等新型靶点的探索，联合用药策略的演进始终围绕“增效减毒”的核心原则。01作为临床医生，我们需要牢记：TRD的治疗没有“万能方案”，每一次联合都需权衡病理机制、患者特征、药物安全性与治疗目标。从评估炎症标志物、基因型到协商患者偏好，从动态调整剂量到全程监测不良反应，每一个环节都考验着医生的判断力与责任心。02未来，随着精准医学的发展，TRD的联合用药将更加依赖生物学标志物（如炎症因子、脑影像学特征）指导下的个体化治疗，而人工智能辅助决策系统也可能帮助医生优化药物组合。但无论技术如何进步，“以患者为中心”的核心理念永远不会改变——只有真正理解患者的痛苦，才能在复杂的药物网络中找到通往康复的路径。03总结与展望正如我的一位TRD患者在联合用药成功缓解后所说：“原来绝望不是终点，只是药物没找对。”这句话或许正是我们坚持优化联合用药方案的最大动力。08参考文献参考文献[1]RushAJ,TrivediMH,WisniewskiSR,etal.Acuteandlonger-termoutcomesindepressedoutpatientsrequiringoneorseveraltreatmentsteps:aSTARDreport[J].AmericanJournalofPsychiatry,2006,163(11):1905-1917.[2]FavaM,RushAJ.Treatmentresistantdepression:diagnosisanddefinition[J].PsychiatricClinicsofNorthAmerica,2006,29(2):391-404.参考文献[3]NierenbergAA,AlpertJE,PavaJ,etal.Courseandtreatmentoftreatment-resistantdepression[J].JournalofClinicalPsychiatry,1999,60(Suppl16):5-9.[4]BlierP,WardNM.Monoamineoxidaseinhibitorsintreatment-resistantdepression:clinicalandbasicpharmacology[J].JournalofClinicalPsychopharmacology,2003,23Suppl1:6S-11S.参考文献[5]MillerAH,RaisonCL.Theroleofinflammationindepression:fromevolutionaryimperativetomoderntreatmenttarget[J].NatureMedicine,2016,22(2):158-166.[6]ParianteCM,LightmanSL.TheHPAaxisinmajordepression:classicaltheoriesandnewdevelopments[J].NatureReviewsEndocrinology,2008,4(10):577-587.参考文献[7]DumanRS,AghajanianGK,SanacoraG,etal.Synapticplasticityanddepression:newinsightsfromstressandrapid-actingantidepressants[J].NatureMedicine,2016,22(3):238-249.[8]NelsonJC,PapakostasGI.Atypicalantipsychoticaugmentationofantidepressanttreatmentformajordepressivedisorder[J].AmericanJournalofPsychiatry,2008,165(12):8-16.参考文献[9]StahlSM.Mechanismsofactionofthesecond-generationatypicalantipsychotics:understandingcurrenttherapeuticstrategies[J].CNSSpectrums,2001,6(Suppl3):7-18.[10]MillerAH,RaisonCL.Theroleofinflammationindepression:fromevolutionaryimperativetomoderntreatmenttarget[J].NatureMedicine,2016,22(2):158-166.参考文献[11]ThaseME,TrivediMH,RushAJ.Augmentationstrategiesfortreatment-resistantdepression[J].CNSSpectrums,2006,11(12Suppl14):9-17.[12]NierenbergAA,PapakostasGI,PetersenT,etal.Comparisonofsustained-releasebupropionandsertralinecombinationtherapyversusmonotherapyinnonresponderswithchronicdepression:aSTARDreport[J].AmericanJournalofPsychiatry,2007,164(7):1041-1048.参考文献[13]PerahiaDG,WangF,MallinckrodtCH,etal.Duloxetineinthetreatmentofmajordepressivedisorder:adose-responsestudyinpatientswithandwithoutmelancholicfeatures[J].JournalofClinicalPsychopharmacology,2006,26(1):1-10.[14]NelsonJC.Augmentationstrategiesfortreatment-resistantdepression[J].JournalofClinicalPsychiatry,2008,69(Suppl1):14-18.参考文献[15]SchatzbergAF,RothschildAJ,LanglaisPJ,etal.Acomparisonofmirtazapineandamitriptylineinthetreatmentofmoderatetoseveremajordepression[J].JournalofClinicalPsychiatry,1998,59(Suppl4):6-11.[16]ZajeckaJM,TracyKA,MitchellS.Combinationtherapywithextended-releasevenlafaxineandmirtazapineinmajordepressivedisorder:apreliminaryopentrial[J].JournalofClinicalPsychiatry,2002,63(7):582-588.参考文献[17]CorrellCU,Rummel-KlugeC,HauvastK,etal.Antipsychoticcombinationsvsmonotherapyinschizophrenia:ameta-analysisofrandomizedtrials[J].SchizophreniaBulletin,2011,37(4):866-878.[18]CutlerAJ,PostolacheTT,RockwellE,etal.Extended-releasequetiapinefumaratemonotherapyinmajordepressivedisorder:apooledanalysisoftwoplacebo-controlledstudies[J].JournalofClinicalPsychiatry,2009,70(6):837-846.参考文献[19]PapakostasGI,FavaM,ThaseME,etal.Aripiprazoleaugmentationofantidepressantsfortreatment-resistantmajordepressivedepression:ameta-analysisofrandomized,placebo-controlledstudies[J].AmericanJournalofPsychiatry,2018,175(4):273-282.[20]BermanRM,FavaM,ThaseME,etal.Aripiprazoleaugmentationinmajordepressivedisorder:adouble-blind,参考文献placebo-controlledstudyinpatientswithinadequateresponsetoantidepressants[J].AmericanJournalofPsychiatry,2007,164(4):644-649.[21]SheltonRC,FavaM,TohenM,etal.Olanzapine/fluoxetinecombinationtherapyintreatment-resistantdepression:acontrolledstudyofSSRIandnortriptylinenonresponders[J].JournalofClinicalPsychiatry,2001,62(6):417-424.参考文献[22]BauerM,BschorT,PfennigA,etal.WorldFederationofSocietiesofBiologicalPsychiatry(WFSBP)GuidelinesforBiologicalTreatmentofUnipolarDepressiveDisorders,Part1:Update2013ontheacuteandcontinuationtreatmentofdepressivedisorders[J].WorldJournalofBiologicalPsychiatry,2013,14(5):334-385.参考文献[23]GeddesJR,CalabreseJR,GoodwinGM.Lithiumtreatmentinmooddisorders:safetyandefficacy[J].JournalofClinicalPsychiatry,2004,65Suppl10:37-46.[24]BowdenCL,CalabreseJR,SachsGS,etal.Aplacebo-controlled18-monthtrialoflamotrigineandlithiummaintenancetreatmentinbipolardisorder[J].ArchivesofGeneralPsychiatry,2003,60(4):392-400.参考文献[25]JoffeRT,LevittAJ,BagbyRM,etal.Thyroidaugmentationoftricyclicantidepressantsintreatment-resistantdepression[J].JournalofClinicalPsychopharmacology,1993,13(4):269-271.[26]ZunszainPA,AnackerC,CattaneoA,etal.Ketamine:anewpathtorapidantidepressantaction?[J].WorldPsychiatry,2013,12(1):92-95.参考文献[27]MillerAH,RaisonCL.Theroleofinflammationindepression:fromevolutionaryimperativetomoderntreatmenttarget[J].NatureMedicine,2016,22(2):158-166.[28]O'NeilA,SarrisJ,CoulsonCE,etal.Arandomisedcontrolledtrialofananti-inflammatorydietinpatientswithmajordepression:the‘SMILES’trial[J].BMCMedicine,2018,16(1):196.参考文献[29]ZarateCAJr,BrutscheN,LajeG,etal.Arandomizedtrialofalow-troughdoseofketaminefordepression[J].AmericanJournalofPsychiatry,2012,169(9):900-909.[30]FavaM,TyburaR,AlpertJE,etal.Efficacyandsafetyofcariprazineasadjunctivetreatmentinpatientswithmajordepressivedisorder(MD)andinadequateresponsetoantidepressants:arandomized,double-blind,参考文献placebo-controlledstudy[J].JournalofClinicalPsychiatry,2019,80(5):18m12747.[31]DinanTG,CryanJF.Themicrobiome-gut-brainaxisinmooddisorders:apivotalroleforprobiotics[J].WorldJournalofBiologicalPsychiatry,2017,18(1):7-16.参考文献[32]RothschildAJ,WilliamMB,BeraR,etal.Randomized,double-blind,placebo-controlledstudyofolanzapineandolanzapine-fluoxetinecombinationfortreatment-resistantmajordepression[J].JournalofClinicalPsychiatry,2010,71(5):530-537.[33]FavaM,UherR,CaronJ,etal.Arandomized,double-blind,参考文献placebo-controlledstudyofadjunctivelurasidoneforpatientswithmajordepressivedisorderandaninadequateresponsetoantidepressants[J].AmericanJournalofPsychiatry,2019,176(9):629-638.[34]ThaseME,TrivediMH,RushAJ.Augmentationstrategiesfortreatment-resistantdepression[J].CNSSpectrums,2006,11(Suppl14):9-17.参考文献[35]BandelowB,ZoharJ,HollanderE,etal.WorldFederationofSocietiesofBiologicalPsychiatry(WFSBP)guidelinesforpharmacologicaltreatmentofanxiety,obsessive-compulsiveandpost-traumaticstressdisorders[J].WorldJournalofBiologicalPsychiatry,2012,13(2):69-97.参考文献[36]SussmanN.Theroleofbupropioninthetreatmentofpatientswithcomorbiddiabetesanddepression[J].ClinicalTherapeutics,2007,29(9):2016-2028.[37]NunesD,LevinF.Treatmentofdepressioninpatientswithsubstanceusedisorders[J].CurrentPsychiatryReports,2015,17(8):69.参考文献[38]TrivediMH,RushAJ,WisniewskiSR,etal.Evaluationofoutcomeswithcitalopramfordepressionusingmeasurement-basedcareinSTARD:implicationsforclinicalpractice[J].AmericanJournalofPsychiatry,2006,163(1):28-40.[39]RushAJ,TrivediMH,WisniewskiSR,etal.Acuteandlonger-termoutcomesindepressedoutpatientsrequiringoneorseveraltreatmentsteps:aSTARDreport[J].AmericanJournalofPsychiatry,2006,163(11):1905-1917.参考文献[40]ClaytonAH,PradkoJF,CroftHA,etal.Prevalenceofsexualdysfunctioninpatientswithdepressionwithorwithoutcomorbidanxietytreatedwithbupropionsustainedreleaseorsertraline[J].JournalofClinicalPsychiatry,2004,65(10):1417-1429.[41]HauptDL,NewcomerJW.Abnormalitiesinglucoseregulationassociatedwithmentalillnessandtreatment[J].JournalofClinicalPsychiatry,2006,67(Suppl7):45-52.参考文献[42]KirchheinerJ,SeeringerA,BauerM,etal.Pharmacogeneticsofantidepressants[J].Pharmacogenomics,2007,8(8):1039-1044.[43]KimJM,StewartR,KimSW,etal.Interactionbetweenserotonintransportergenepolymorphismandstressfullifeeventsondepressionintheelderly[J].AmericanJournalofGeriatricPsychiatry,2007,15(9):735-739.参考文献[44]RaisonCL,RutherfordRE,WoolwineBJ,etal.Arandomizedcontrolledtrialofthetumornecrosisfactorantagonistinfliximabfortreatment-resistantmajordepression:theroleofbaselineinflammatorybiomarkers[J].JAMAPsychiatry,2013,70(1):31-41.[45]AlexopoulosGS,ReynoldsCF,BruceML,参考文献etal.Reducingsuicidalideationindepressedolderprimarycarepatients:treatmenteffectsofescitalopramwithorwithoutproblem-solvingtherapy[J].AmericanJournalofGeriatricPsychiatry,2009,