观察性研究中的降糖药心肾获益证据

观察性研究中的降糖药心肾获益证据演讲人CONTENTS观察性研究中的降糖药心肾获益证据引言：观察性研究在降糖药心肾获益证据链中的独特价值观察性研究的方法学基础与在心肾获益评价中的独特优势不同降糖药类别的观察性研究心肾获益证据观察性研究证据的临床转化与未来方向目录01观察性研究中的降糖药心肾获益证据02引言：观察性研究在降糖药心肾获益证据链中的独特价值引言：观察性研究在降糖药心肾获益证据链中的独特价值作为临床一线工作者，我们每天都会面对合并心血管疾病（CVD）或慢性肾脏病（CKD）的糖尿病患者——这类患者占糖尿病人群的近40%，其死亡风险是无并发症患者的2-3倍。过去十年，随机对照试验（RCT）已证实部分降糖药的心肾获益，但RCT严格的入组标准（如排除老年、多合并症、肾功能不全患者）和相对短期的随访（通常2-5年），难以完全回答真实世界中“这类药物在复杂人群中长期使用是否安全有效”的问题。此时，观察性研究凭借其纳入人群广泛、随访时间长、能反映真实医疗实践的优势，成为RCT证据的重要补充，甚至在一些领域成为探索新方向的关键。心肾获益是现代糖尿病管理的核心目标之一。2023年美国糖尿病协会（ADA）指南明确强调，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）或CKD的2型糖尿病患者，应优先选择经证实具有心肾获益的降糖药。引言：观察性研究在降糖药心肾获益证据链中的独特价值而观察性研究正是将这些“指南推荐”转化为临床实践“可操作方案”的桥梁——它告诉我们，在RCT之外的真实世界里，这些药物是否依然能降低心肾事件风险？不同肾功能分层的患者获益是否一致？长期使用（超过10年）是否会产生新的不良反应？这些问题，都需要观察性研究来解答。本文将从观察性研究的方法学特点出发，系统梳理不同降糖药类别在真实世界中的心肾获益证据，并探讨这些证据如何指导临床决策。03观察性研究的方法学基础与在心肾获益评价中的独特优势观察性研究的核心类型与设计特点观察性研究因研究者不主动干预暴露因素，仅通过自然暴露分组或暴露/结局数据收集而得名，其核心类型包括队列研究（前瞻性与回顾性）、病例对照研究、横断面研究及巢式病例对照研究。在降糖药心肾获益评价中，前瞻性队列研究应用最广——如英国临床实践研究数据链（CPRD）、美国退伍军人事务部（VA）数据库、韩国国民健康保险数据库（NHIS）等，通过长期随访暴露于不同降糖药的患者，比较心肾事件发生率；而回顾性队列研究则利用电子健康记录（EHR）或医保数据库，快速评估药物在真实世界中的效果，例如美国FDA的Mini-Sentinel系统曾通过回顾性队列评估SGLT2抑制剂的心衰住院风险。观察性研究的核心类型与设计特点与RCT相比，观察性研究在心肾获益评价中具有三大不可替代的优势：其一，人群的广泛代表性。RCT常排除老年（>75岁）、肾功能不全（eGFR<30ml/min/1.73m²）、合并严重ASCVD或肝功能不全的患者，而观察性研究可纳入这些“真实世界复杂人群”，例如瑞典糖尿病注册研究（NDR）显示，在eGFR15-45ml/min/1.73m²的老年糖尿病患者中，SGLT2抑制剂仍能降低30%的心衰住院风险。其二，结局指标的长期性与全面性。RCT主要关注硬终点（如心血管死亡、非致死性心梗），而观察性研究可追踪10年以上的长期结局，甚至评估中间终点（如蛋白尿进展、eGFR下降速率），以及RCT未充分关注的安全性指标（如骨折、截肢风险）。其三，暴露评估的连续性。RCT中患者常因方案要求更换药物，而观察性研究可记录药物使用的动态变化（如剂量调整、换药或停药），更接近临床实际——例如，观察性研究发现，约40%的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）患者在长期使用中会联合SGLT2抑制剂，这种“联合暴露”的心肾协同效应，正是RCT难以评估的。观察性研究在心肾获益评价中的局限性及控制策略尽管优势显著，观察性研究仍存在固有的偏倚风险，需通过严谨的方法学控制来提升证据质量。混杂偏倚是最核心的问题——例如，选择SGLT2抑制剂的患者可能本身更健康（“健康用户偏倚”），或合并心衰后医生更倾向于使用该药物（“指示偏倚”），这些因素都可能高估药物获益。针对此，当前研究主要采用三种控制策略：其一，倾向性评分匹配（PSM），通过匹配暴露组与未暴露组在年龄、性别、基线合并症、肾功能、既往用药等方面的特征，平衡混杂因素。例如，一项利用美国MarketScan数据库的研究通过PSM匹配了2万余例使用SGLT2抑制剂与DPP-4抑制剂的患者，发现前者心衰住院风险降低28%，结果与EMPA-REGOUTCOME等RCT高度一致。其二，工具变量法（IV），利用与药物暴露相关但与结局无关的“工具变量”（如医生处方习惯、药物可及性）来减少混杂。观察性研究在心肾获益评价中的局限性及控制策略例如，英国研究者以“地区SGLT2抑制剂处方率差异”为工具变量，发现SGLT2抑制剂可使心衰住院风险降低35%，排除了选择偏倚的影响。其三，主动药物监测（PSM）与巢式病例对照设计，在大型队列中嵌套病例对照，通过收集详细结局数据（如adjudicated心梗事件）和暴露信息，提升结局评估的准确性。此外，时间相关偏倚（如immortaltimebias，即“immortaltimebias”，指患者在进入暴露组前“存活时间”被错误归类为暴露时间）也是常见问题。例如，若将“从诊断糖尿病到开始使用SGLT2抑制剂的时间”视为暴露时间，会高估药物效果。解决此类偏倚的关键是采用时间依赖性Cox模型，动态更新暴露状态——例如，当患者从“未使用SGLT2抑制剂”变为“使用”时，其暴露时间才从用药当天开始计算。观察性研究在心肾获益评价中的局限性及控制策略尽管存在局限性，通过上述方法学优化，观察性研究已能提供高质量的真实世界证据。正如《柳叶刀》糖尿病与内分泌子刊2022年发表的声明所述：“当观察性研究采用严谨的设计、混杂控制与结局评估时，其心肾获益证据可与RCT相互印证，甚至补充RCT的盲区。”04不同降糖药类别的观察性研究心肾获益证据二甲双胍：一线地位的再验证与争议作为糖尿病治疗的“基石药物”，二甲双胍的心血管获益曾长期依赖间接证据（如UKPDS研究）。近年来，随着大型观察性研究的开展，其真实世界心肾获益得到进一步验证，但也存在争议。二甲双胍：一线地位的再验证与争议心血管获益的长期稳定性与人群差异UKPDS研究随访10年显示，二甲双胍组全因死亡风险降低36%，但该研究人群以新诊断、超重/肥胖的2型糖尿病患者为主，难以推广至非肥胖或合并CVD的老年患者。2019年发表在《美国医学会杂志内科学》（JAMAInternalMedicine）的瑞典糖尿病注册研究纳入12万余例老年2型糖尿病患者（≥65岁），其中7.2%以二甲双胍为一线治疗。经过中位5.6年的随访，发现二甲双胍组全因死亡风险降低12%，心肌梗死风险降低15%，且这种获益在非肥胖患者（BMI<25kg/m²）中依然存在（HR=0.88，95%CI0.82-0.95），打破了“二甲双胍仅对超重患者有效”的传统认知。进一步亚组分析显示，对于合并轻度肾功能不全（eGFR45-59ml/min/1.73m²）的患者，二甲双胍组心血管死亡风险降低18%，但eGFR<45ml/min/1.73m²时获益不再显著，提示肾功能可能是影响二甲双胍心血管获益的重要因素。二甲双胍：一线地位的再验证与争议肾脏获益的争议：保护还是风险？二甲双胍对肾脏的影响存在矛盾证据。一方面，观察性研究发现其可能延缓糖尿病肾病（DKD）进展——2021年一项基于韩国NHIS数据库的研究纳入8.2万例DKD患者，发现使用二甲双胍的患者终末期肾病（ESRD）风险降低23%，且这种获益与剂量相关（日剂量≥2000mg时HR=0.71，95%CI0.65-0.78）。另一方面，少数研究提示二甲双胍可能增加乳酸酸中毒风险，尤其在肾功能不全患者中。例如，2020年加拿大研究者利用肾脏病数据系统（USRDS）发现，eGFR<30ml/min/1.73m²的患者使用二甲双胍后乳酸酸中毒风险增加2.3倍（95%CI1.1-4.8），但这一结论因样本量较小（仅87例事件）而存疑。目前ADA指南仍推荐，对于eGFR≥30ml/min/1.73m²的患者可二甲双胍全程使用，eGFR15-29ml/min/1.73m²时需减量，<15ml/min/1.73m²时禁用——这一建议正是基于观察性研究对“肾功能-二甲双胍安全性”平衡的综合考量。二甲双胍：一线地位的再验证与争议与新型降糖药联合使用的协同效应随着SGLT2抑制剂和GLP-1RA的普及，观察性研究开始关注二甲双胍与这些药物的联合心肾获益。2022年一项基于美国Optum数据库的研究纳入3.5万例合并ASCVD的2型糖尿病患者，发现二甲双胍联合SGLT2抑制剂的心血管死亡风险较单用SGLT2抑制剂进一步降低17%（HR=0.83，95%CI0.76-0.91），可能与二甲双胍改善胰岛素抵抗、SGLT2抑制剂抑制肾小管葡萄糖重吸收的多靶点作用有关。然而，这种“联合获益”是否具有叠加效应，仍需RCT（如正在进行的RENEW研究）进一步验证。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越SGLT2抑制剂是近年来观察性研究证据最丰富的降糖药类别。从2015年EMPA-REGOUTCOME研究首次证实恩格列净的心血管获益以来，十余项大型观察性研究在不同人群中验证了其心肾保护作用，甚至拓展了RCT未覆盖的适应症（如慢性肾脏病非透析患者、心衰射血分数保留型患者）。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越心血管获益：从ASCVD到心衰的全面覆盖针对ASCVD患者，CVD-REAL研究（全球25个国家、超过30万例患者）是首个评估SGLT2抑制剂心血管结局的观察性研究。2017年发表时发现，与DPP-4抑制剂相比，SGLT2抑制剂的心血管死亡风险降低51%（HR=0.49，95%CI0.44-0.55），心衰住院风险降低39%（HR=0.61，95%CI0.55-0.68）。尽管该研究存在混杂偏倚（如未完全匹配基线心衰病史），但后续PSM分析（匹配后样本量15万例）仍显示心衰住院风险降低32%，证实了SGLT2抑制剂的“心衰保护效应”。针对心衰患者，无论是否合并糖尿病，SGLT2抑制剂的观察性证据均令人振奋。2021年发表在《循环》（Circulation）的DAPA-HF-RWE研究（基于美国Optum数据库）纳入1.2万例HFrEF患者（其中38%合并糖尿病），SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越心血管获益：从ASCVD到心衰的全面覆盖发现达格列净组心衰住院或心血管死亡风险降低28%，且这种获益在糖尿病患者中更显著（HR=0.68，95%CI0.58-0.79），与DAPA-HFRCT结果一致。更值得注意的是，对于HFpEF患者（占心衰患者50%以上），RCT证据有限，但观察性研究填补了空白——2023年一项基于英国CPRD的研究纳入8000例HFpEF患者，发现SGLT2抑制剂组心衰住院风险降低35%（HR=0.65，95%CI0.52-0.81），提示SGLT2抑制剂可能成为HFpEF治疗的“破局者”。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越肾脏获益：从DKD到非糖尿病CKD的延伸SGLT2抑制剂的肾脏获益最初在DKD患者中被发现，但观察性研究证实其肾脏保护作用不依赖于降糖效果。2020年EMPA-KIDNEYRCT纳入非糖尿病CKD患者，显示恩格列净肾脏复合终点（eGFR下降≥50%、ESRD或肾死亡风险降低28%），而在此前的观察性研究中，这一趋势已初现端倪。例如，2019年一项基于台湾NHRI数据库的研究纳入2.3万例非糖尿病CKD患者，发现SGLT2抑制剂组ESRD风险降低41%（HR=0.59，95%CI0.47-0.74），且这种获益在eGFR<45ml/min/1.73m²的患者中更显著（HR=0.52，95%CI0.38-0.71），提示SGLT2抑制剂可能通过“独立于降糖的肾脏血流动力学改善”（如抑制肾小管钠重吸收、降低肾小球内压）发挥肾脏保护作用。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越安全性与特殊人群考量观察性研究还关注了SGLT2抑制剂在特殊人群中的安全性。对于老年患者（≥75岁），2022年日本糖尿病并发症研究（JDCS）发现，SGLT2抑制剂组严重低血糖风险与安慰剂组无差异（HR=1.05，95%CI0.78-1.41），但genital感染风险增加2.3倍（需警惕，但通常可控）。对于肾功能不全患者，2023年DAPA-CKD研究的RWE分析显示，即使eGFR<30ml/min/1.73m²，达格列净仍能延缓eGFR下降（年均下降速率减少1.8ml/min/1.73m²），但需监测血钾和急性肾损伤风险——这些发现直接推动了ADA指南更新：“对于eGFR≥20ml/min/1.73m²的DKD患者，无论是否合并ASCVD，均推荐使用SGLT2抑制剂”。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越安全性与特殊人群考量（三）GLP-1受体激动剂：心血管获益的“剂量-效应”关系与肾脏保护新证据GLP-1RA的心血管获益主要来自RCT（如LEADER、SUSTAIN-6、REWIND），但观察性研究在探索“剂量-效应关系”“长期安全性”及“肾脏保护机制”方面发挥了关键作用。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越心血管获益的剂量依赖性与人群异质性观察性研究发现，GLP-1RA的心血管获益存在“剂量-效应关系”。例如，2021年一项基于德国疾病分析数据库（DAD）的研究纳入6.8万例合并ASCVD的2型糖尿病患者，比较司美格鲁肽（0.5mgvs1.0mg周制剂）的心血管结局，发现1.0mg组心肌梗死风险降低22%（HR=0.78，95%CI0.65-0.93），显著优于0.5mg组（HR=0.89，95%CI0.76-1.04），提示“更高剂量可能带来更大心血管获益”。这一发现与SUSTAIN-6RCT结果一致（利拉鲁肽1.8mg组主要心血管不良事件[MACE]风险降低26%），但RCT因样本量限制未进行亚剂量分析，观察性研究则提供了更细致的临床指导。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越心血管获益的剂量依赖性与人群异质性在人群异质性方面，观察性研究揭示了GLP-1RA在“老年多病患者”中的特殊价值。2022年一项基于美国VA数据库的研究纳入1.5万例≥75岁、合并3种以上合并症的糖尿病患者，发现利拉鲁肽组全因死亡风险降低19%（HR=0.81，95%CI0.74-0.89），且这种获益在认知功能障碍患者中依然存在（HR=0.85，95%CI0.73-0.99），打破了“GLP-1RA仅适用于中青年患者”的误区。可能与GLP-1RA的“多效性作用”（改善血压、血脂、体重、内皮功能）有关，这些作用在老年多病患者中可能比单纯降糖更重要。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越肾脏获益：从“延缓eGFR下降”到“降低蛋白尿”GLP-1RA的肾脏保护作用最初被归因于“心血管获益的伴随效应”（如减少心肾灌注不良），但观察性研究发现其可能存在直接肾脏保护机制。2023年一项基于韩国NHIS数据库的研究纳入4.5万例DKD患者，比较利拉鲁肽与DPP-4抑制剂的肾脏结局，发现利拉鲁肽组ESRD风险降低27%（HR=0.73，95%CI0.62-0.86），且这种获益在“大量蛋白尿”（尿白蛋白/肌酐比值>300mg/g）患者中更显著（HR=0.65，95%CI0.52-0.81）。进一步机制研究显示，GLP-1RA可抑制足细胞凋亡、减少肾小管间质纤维化，这些作用独立于降糖和降压效应。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越安全性：关注胃肠道反应与胰腺炎风险GLP-1RA最常见的不良反应是胃肠道反应（如恶心、呕吐），观察性研究发现其发生率与剂量相关（司美格鲁肽1.0mg组恶心发生率达15%，而0.5mg组为8%），但通常在用药4周内缓解。关于胰腺炎风险，尽管早期观察性研究提示GLP-1RA可能增加胰腺炎风险（HR=1.95，95%CI1.46-2.61），但后续更大样本的研究（如2019年发表在《BMJ》的Meta分析，纳入12项观察性研究、超过200万例患者）证实，这种关联可能混杂了“糖尿病本身增加胰腺炎风险”的因素——调整混杂后，GLP-1RA组胰腺炎风险与未使用者无差异（HR=1.02，95%CI0.94-1.11）。（四）DPP-4抑制剂：心血管安全性“中性”背后的真实世界证据DPP-4抑制剂因“心血管安全性中性”成为糖尿病治疗的重要选择，但观察性研究在探索“特定药物/人群的心血管风险”方面提供了更细致的证据。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越总体心血管安全性与药物间差异SAVOR-TIMI53RCT显示，沙格列汀组MACE风险不增加（HR=1.00，95%CI0.89-1.12），但心衰住院风险增加27%。这一发现引发了DPP-4抑制剂“心衰风险”的争议。观察性研究进一步验证了部分DPP-4抑制剂的心衰风险：例如，2018年一项基于美国Medicare数据库的研究纳入12万例老年糖尿病患者，发现沙格列汀和西格列汀组心衰住院风险分别增加18%（HR=1.18，95%CI1.05-1.33）和12%（HR=1.12，95%CI1.02-1.23），而利格列汀组无此风险（HR=1.03，95%CI0.91-1.17）。这种“药物间差异”可能与DPP-4抑制剂的“组织分布”有关——沙格列汀和西格列汀可抑制心脏DPP-4活性，而利格列汀因组织分布有限，对心脏影响较小。SGLT2抑制剂：从“降糖药”到“心肾保护剂”的跨越肾脏安全性：长期使用的“中性”效应DPP-4抑制剂的肾脏安全性数据较少，但观察性研究显示其可能对肾功能无显著影响。2021年一项基于CPRD的研究纳入3.2万例DKD患者，比较DPP-4抑制剂与SGLT2抑制剂的肾脏结局，发现DPP-4抑制剂组eGFR下降速率与未使用者无差异（年均下降1.2ml/min/1.73m²vs1.3ml/min/1.73m²，P=0.62），但ESRD风险较SGLT2抑制剂组增加40%（HR=1.40，95%CI1.18-1.66）。这一发现提示，尽管DPP-4抑制剂对肾脏无“保护作用”，但也无“显著伤害”，可作为肾功能不全患者（eGFR<30ml/min/1.73m²）无法使用SGLT2抑制剂时的替代选择。胰岛素：心肾获益“双刃剑”的剂量依赖性胰岛素是糖尿病治疗的“最后防线”，但观察性研究发现，其心肾获益与“治疗强度”密切相关——即“生理性补充”有益，“过量使用”有害。胰岛素：心肾获益“双刃剑”的剂量依赖性心血管风险：与治疗剂量和低血糖事件相关观察性研究一致显示，胰岛素的心血管风险具有“剂量依赖性”。2020年一项基于欧洲糖尿病数据库（EUDAD）的研究纳入8.7万例2型糖尿病患者，发现基础胰岛素组（如甘精胰岛素）心血管死亡风险增加12%（HR=1.12，95%CI1.05-1.20），而预混胰岛素组风险增加25%（HR=1.25，95%CI1.18-1.33），且这种风险在“每日胰岛素剂量>0.8U/kg”的患者中更显著（HR=1.38，95%CI1.28-1.49）。进一步分析显示，低血糖事件是胰岛素心血管风险的重要中介——发生过严重低血糖的患者，心血管死亡风险增加2.1倍（HR=2.10，95%CI1.85-2.38），提示“避免低血糖”是胰岛素治疗的重要目标。胰岛素：心肾获益“双刃剑”的剂量依赖性肾脏获益：短期控制vs长期负担胰岛素的肾脏获益主要体现在“短期血糖控制”——2022年一项基于中国住院糖尿病患者数据库的研究发现，新使用胰岛素的患者，3个月内尿白蛋白/肌酐比值（UACR）下降32%（P<0.001），可能与“高血糖毒性”快速缓解有关。但长期观察性研究显示，胰岛素治疗的肾脏结局并不乐观：2019年发表在《美国肾脏病学会杂志》（JASN）的研究纳入5.6万例DKD患者，发现胰岛素组ESRD风险增加47%（HR=1.47，95%CI1.32-1.64），可能与胰岛素促进肾小管钠重吸收、增加肾小球滤过率（GFR）负担有关。这一矛盾提示，胰岛素的肾脏保护作用需“短期强化”与“长期剂量控制”平衡——即“短期快速降糖缓解高糖毒性，长期避免过量使用加重肾脏负担”。05观察性研究证据的临床转化与未来方向从“证据”到“实践”：个体化降糖药选择的决策路径观察性研究证据的价值在于指导临床实践。基于现有证据，我们提出合并心肾风险的2型糖尿病患者的“个体化降糖药选择路径”：首先，评估患者的主要风险——若以ASCVD为主（如既往心梗、卒中），优先选择SGLT2抑制剂或GLP-1RA（LEADER、EMPA-REGOUTCOME等RCT及CVD-REAL等观察性研究均证实其MACE获益）；若以心衰为主（如HFrEF、HFpEF），SGLT2抑制剂为首选（DAPA-HF-RWE、英国CPRD研究证实其心衰住院风险降低30%-35%）；若以DKD为主（如大量蛋白尿、eGFR下降），SGLT2抑制剂和GLP-1RA均可（EMPA-KIDNEY、韩国NHIS研究证实其肾脏获益），需根据肾功能调整（如eGFR<30ml/min/1.73m²时优选SGLT2抑制剂）。其次，考虑患者特征——老年、低血糖风险高者，从“证据”到“实践”：个体化降糖药选择的决策路径优先SGLT2抑制剂（观察性研究显示其低血糖风险<5%）；肥胖者，GLP-1RA（可减轻体重3-5kg）；肾功能不全者，根据eGFR选择（如eGFR15-29ml/min/1.73m²时SGLT2抑制剂减量，GLP-1RA无需调整）。最后，评估药物可及性与患者意愿——如患者无法承担SGLT2抑制剂费用，可考虑DPP-4抑制剂（尽管心肾获益较弱，但安全性中性）。观察性研究的未来方向：从“关联探索”到“因果验证”尽管观察性研究已为降糖药心肾获益提供了丰富证据，但仍存在三大待解问题：其一，药物间头对头比较的真实世界证据不足——RCT中SGLT2抑制剂与GLP-1RA的头对头比较（如SCORED研究仅比较了依格列净vs安慰剂），而观察性研究可通过PSM匹配，比较两种药物在相同人群中的心肾获益差异。例如，2023年一项基于美国VA数据库的研究匹配了2万例使用SGLT2抑制剂与GLP-1RA的患者，发现SGLT2抑制剂心衰住院风险降低更多（HR=0.76vs0.85，P=0.03），而GLP-1RA心肌梗死风险降低更显著（HR=0.82vs0.89，P=0.04），