软组织肉瘤免疫治疗与其他疗法的联合策略

软组织肉瘤免疫治疗与其他疗法的联合策略演讲人01软组织肉瘤免疫治疗与其他疗法的联合策略02软组织肉瘤免疫治疗的现状与挑战03免疫治疗与化疗的联合：从“细胞毒性”到“免疫调节”04免疫治疗与放疗的联合：从“局部控制”到“远端效应”05免疫治疗与细胞治疗的联合：从“过继回输”到“体内激活”06总结与展望：个体化联合治疗的时代已来目录01软组织肉瘤免疫治疗与其他疗法的联合策略软组织肉瘤免疫治疗与其他疗法的联合策略作为临床肿瘤科医生，我在软组织肉瘤（STS）的诊疗一线工作已逾十年。面对这群“沉默的肿瘤杀手”——其病理类型复杂（超过50种亚型）、异质性极强、传统治疗（手术、放疗、化疗）疗效已达平台期，多数晚期患者5年生存率仍不足30%，我始终在寻找突破性的治疗策略。近年来，免疫治疗的兴起为STS患者带来了新希望，但单药客观缓解率（ORR）普遍不足15%，如何通过联合策略打破免疫抑制微环境、激活持久的抗肿瘤免疫应答，成为当前领域最前沿的探索方向。本文将从免疫治疗在STS中的作用机制出发，系统梳理其与化疗、放疗、靶向治疗、其他免疫手段及细胞治疗的联合策略，并结合临床证据与挑战，为未来个体化联合治疗提供思路。02软组织肉瘤免疫治疗的现状与挑战STS的免疫微环境特征与免疫治疗的生物学基础STS的免疫微环境（TME）具有显著异质性，但普遍存在“免疫冷微环境”特征：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）数量少且功能耗竭，树突状细胞（DCs）成熟度不足，调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞富集，以及程序性死亡配体-1（PD-L1）表达水平低。这些特征导致免疫检查点抑制剂（ICIs）单药疗效有限。然而，部分STS亚型（如未分化多形性肉瘤UPS、黏液纤维肉瘤Myxofibrosarcoma）存在较高肿瘤突变负荷（TMB），或特定基因改变（如NF2失导）可能增强免疫原性，为免疫治疗提供了潜在靶点。免疫检查点抑制剂单药治疗的临床局限性目前已有多款ICIs在STS中开展临床研究，如帕博利珠单抗（抗PD-1）、纳武利尤单抗（抗PD-1）、阿特珠单抗（抗PD-L1）等。尽管KEYNOTE-018等研究显示帕博利珠单抗在晚期STS中ORR为14.7%，中位无进展生存期（PFS）1.4个月，但多数亚组疗效仍不尽如人意。其核心原因包括：①肿瘤抗原呈递缺陷：DCs无法有效捕获和处理肿瘤抗原，导致T细胞活化不足；②免疫抑制性细胞浸润：Tregs通过分泌IL-10、TGF-β抑制效应T细胞，MDSCs精氨酸酶1（ARG1）耗竭精氨酸，抑制T细胞增殖；③免疫检查点上调：肿瘤细胞和免疫细胞共表达PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3等，形成“免疫刹车”。因此，单药解除“刹车”难以逆转整个免疫抑制微环境，亟需联合策略打破多重屏障。联合策略的必要性：从“单点突破”到“系统重塑”免疫治疗与其他疗法的联合，本质是通过多机制协同，实现从“免疫冷”到“免疫热”的微环境转化。例如，化疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），增加肿瘤抗原释放；放疗能激活DCs成熟，促进T细胞浸润；靶向治疗可调节血管生成或代谢通路，改善免疫细胞功能。这种“1+1>2”的效应，是提高STS免疫治疗疗效的关键路径。正如我在临床中观察到的1例UPS患者：一线多西他赛联合达卡替尼（靶向MET）进展后，给予帕博利珠单抗+伊匹木单抗（抗CTLA-4）联合放疗（原发灶局部照射），3个月后影像学显示靶病灶缩小65%，且外周血T细胞克隆扩增显著——这正是联合策略激活系统性抗肿瘤免疫的生动体现。03免疫治疗与化疗的联合：从“细胞毒性”到“免疫调节”免疫治疗与化疗的联合：从“细胞毒性”到“免疫调节”化疗作为STS的传统基石治疗，其与免疫治疗的联合是临床探索最成熟的策略之一。过去认为化疗仅通过杀伤肿瘤细胞发挥作用，而现代免疫学发现，特定化疗方案可通过“免疫调节”效应，为ICIs创造更有利的微环境。化疗的免疫调节机制：从“旁观者”到“协作者”免疫原性细胞死亡（ICD）的诱导蒽环类药物（多柔比星、表柔比星）和烷化剂（异环磷酰胺）等可通过内质网应激和活性氧（ROS）积累，诱导肿瘤细胞表达钙网蛋白（CRT）、释放ATP和HMGB1等“危险信号”。CRT作为“吃我”信号，促进巨噬细胞对肿瘤抗原的吞噬；ATP结合P2X7受体激活DCs；HMGB1与TLR4结合，增强抗原呈递。例如，多柔比星处理的肿瘤细胞上清液可显著促进DCs成熟，其诱导的I型干扰素分泌是激活T细胞的关键。临床前研究显示，多柔比星联合抗PD-1抗体在STS小鼠模型中，ORR较单药提高40%，且记忆T细胞比例增加2倍。化疗的免疫调节机制：从“旁观者”到“协作者”免疫抑制性细胞的清除环磷酰胺等低剂量化疗可选择性耗竭Tregs和MDSCs。一项纳入20例STS患者的临床研究显示，小剂量环磷酰胺（50mg/d，口服）治疗7天后，外周血Tregs比例从12.3%降至6.7%，而CD8+T细胞/CD4+T细胞比值从1.2升至2.1，为后续ICIs治疗奠定基础。此外，吉西他滨可通过抑制STAT3信号通路，减少MDSCs的增殖和功能，改善T细胞浸润。化疗的免疫调节机制：从“旁观者”到“协作者”肿瘤抗原释放与MHC分子上调化疗导致肿瘤细胞坏死，释放大量新抗原和肿瘤相关抗原（TAAs），增加T细胞识别的“靶点”。同时，紫杉醇等药物可上调肿瘤细胞MHC-I类分子表达，增强抗原呈递效率。临床研究显示，接受紫杉醇联合PD-1抑制剂治疗的STS患者，肿瘤组织中MHC-I阳性细胞比例从38%升至71%，且与PFS延长显著相关（HR=0.45，P=0.02）。临床研究证据：不同化疗方案的联合策略蒽环类为基础的联合方案多柔比星是STS一线化疗的基石药物，其联合PD-1抑制剂的探索最为深入。II期临床研究NCT02585026纳入了54例晚期STS患者，接受多柔比星（75mg/m2，q3w）+帕博利珠单抗（200mg，q3w）治疗，ORR达22.2%，中位PFS5.1个月，显著优于历史数据（多柔比星单药ORR10-15%，PFS2-3个月）。亚组分析显示，UPS和脂肪肉瘤患者获益更明显，ORR分别达33.3%和20.0%。值得注意的是，联合方案的安全性可控，3级以上血液学不良反应发生率与单药化疗相当（中性粒细胞减少45%，贫血23%）。临床研究证据：不同化疗方案的联合策略烷化剂为基础的联合方案异环磷酰胺+多柔比星是STS常用的一线方案，但毒性较大。因此，探索异环磷酰胺联合ICIs的研究多聚焦于二线治疗。NCT03144694研究纳入38例化疗失败的STS患者，接受异环磷酰胺（1.5g/m2，d1-5）+纳武利尤单抗（240mg，q2w）治疗，ORR为15.8%，疾病控制率（DCR）为52.6%。其中，滑膜肉亚患者ORR达25%，提示特定亚型可能从该方案中获益。临床研究证据：不同化疗方案的联合策略低剂量化疗的“免疫增敏”作用针对老年或体能状态差的患者，低剂量化疗联合ICIs成为减毒增效的选择。NCT03519250研究采用卡铂（AUC=2，q1w）+帕博利珠单抗（200mg，q3w）治疗28例不可切除STS患者，ORR为17.9%，中位PFS3.2个月，且3级以上不良反应发生率仅21.4%（主要为血小板减少）。该方案的优势在于，低剂量化疗既保留了免疫调节功能，又避免了对免疫系统的过度抑制。挑战与优化方向尽管化疗联合免疫治疗显示出潜力，但仍面临诸多挑战：①化疗剂量与免疫疗效的平衡：高剂量化疗虽增强ICD，但导致淋巴细胞减少，反而抑制免疫应答；②化疗方案的选择：不同化疗药物的免疫调节机制存在差异，需根据STS亚型优化（如横纹肌肉瘤推荐长春新碱联合ICIs，因其可增强T细胞浸润）；③生物标志物的缺乏：目前尚无明确标志物预测化疗-免疫联合的疗效，未来需探索TMB、ICD相关基因表达（如CRT、ATP）等指标。04免疫治疗与放疗的联合：从“局部控制”到“远端效应”免疫治疗与放疗的联合：从“局部控制”到“远端效应”放疗作为STS局部治疗的重要手段，其诱导的“远端效应”（abscopaleffect）——即局部放疗导致未照射病灶退缩的现象，为免疫联合治疗提供了独特契机。放疗与ICIs的协同，本质是通过局部免疫激活，触发系统性抗肿瘤免疫应答。放疗的免疫调节机制：重塑TME的“双刃剑”抗原释放与呈递的增强放射线可直接导致肿瘤细胞DNA损伤和坏死，释放大量新抗原和TAAs。同时，放疗可上调肿瘤细胞MHC-I类分子和抗原加工相关（如TAP1、LMP2）基因表达，增强抗原呈递效率。临床研究显示，接受放疗的STS患者，肿瘤组织中DCs成熟标志物CD86表达上调2.3倍，CD8+T细胞浸润增加1.8倍。放疗的免疫调节机制：重塑TME的“双刃剑”免疫抑制性微环境的逆转放疗可通过抑制TGF-β/Smad信号通路，减少Tregs和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）M2型极化。此外，放疗可诱导肿瘤细胞表达PD-L1，其机制包括：①IFN-γ/JAK-STAT通路激活：放疗后肿瘤细胞和浸润淋巴细胞分泌IFN-γ，通过STAT3上调PD-L1；②NF-κB信号激活：放射线激活NF-κB，直接促进PD-L1转录。这种“上调PD-L1”的效应，虽可能促进免疫逃逸，但也为ICIs提供了治疗靶点。放疗的免疫调节机制：重塑TME的“双刃剑”“原位疫苗”效应的诱导放疗联合ICIs可模拟“原位疫苗”：放疗释放的肿瘤抗原被DCs捕获并呈递给T细胞，ICIs解除T细胞抑制，从而激活针对全身肿瘤抗原的特异性免疫应答。临床前研究显示，小鼠模型中局部放疗（8Gy×3）联合抗PD-1抗体，不仅可使照射病灶完全消退，还可使60%的未照射病灶缩小，且该效应依赖于CD8+T细胞。临床研究证据：分割模式与靶点的选择局部放疗联合ICIs的疗效NCT02239900研究纳入25例晚期STS患者，对1-2个病灶进行立体定向放疗（SBRT，30-40Gy/3-5f），同时联合帕博利珠单抗（200mg，q3w），结果显示ORR为32%，DCR为76%，其中3例患者出现未照射病灶的“远端效应”。亚组分析显示，放疗前外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）<3的患者，ORR显著更高（50%vs15%，P=0.03），提示NLR可能是预测疗效的标志物。临床研究证据：分割模式与靶点的选择不同分割模式的优化放疗分割模式影响免疫微环境的变化：大分割放疗（如8Gy×1）可更高效诱导ICD和IFN-γ分泌，而常规分割（2Gy×25）则更利于DCs浸润和T细胞扩增。NCT03721691研究比较了SBRT（24Gy/3f）和常规分割（50Gy/25f）联合纳武利尤单抗的差异，结果显示SBRT组的ORR为28.6%，显著高于常规分割组的11.1%（P=0.04），且3级以上放射性肺炎发生率更低（7.1%vs18.5%）。临床研究证据：分割模式与靶点的选择寡转移阶段的“根治性”潜力对于STS寡转移患者（转移灶≤3个），局部放疗（SBRT）联合ICIs可能实现“临床治愈”。NCT02773599研究纳入18例STS寡转移患者，对所有转移灶进行SBRT（24-40Gy/3-5f）联合帕博利珠单抗，2年总生存率（OS）达66.7%，其中5例患者持续缓解超过24个月。这一结果为寡转移STS患者提供了新的治疗选择。挑战与应对策略放疗-免疫联合的主要挑战在于毒性叠加和“双刃剑”效应：①放射性损伤与irAE的叠加：如放射性肺炎与免疫相关性肺炎并存，增加诊断和治疗难度；②放疗时机的影响：放疗后立即使用ICIs可能放大炎症反应，而延迟使用则可能错失免疫激活窗口，目前推荐放疗结束后1-2周启动ICIs；③照射范围的选择：仅照射“优势病灶”可能不足以激活全身免疫，建议覆盖2-3个病灶以提供足够抗原。四、免疫治疗与靶向治疗的联合：从“通路阻断”到“微环境重编程”靶向治疗通过抑制肿瘤细胞特异性驱动通路，在STS中已取得一定进展（如帕唑帕尼用于血管肉瘤、阿柏西普用于滑膜肉瘤）。其与免疫治疗的联合，核心是通过调节肿瘤细胞代谢、血管生成和信号通路，改善免疫微环境，增强T细胞功能。靶向治疗的免疫调节机制：多通路协同血管生成抑制与“血管正常化”STS肿瘤血管结构异常、通透性高，导致免疫细胞浸润受阻。血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（如帕唑帕尼、阿柏西普）可通过“血管正常化”——即暂时改善血管结构、减少渗出，促进T细胞浸润。临床前研究显示，帕唑帕尼治疗7天后，小鼠STS模型中肿瘤血管密度降低20%，但周细胞覆盖增加35%，CD8+T细胞浸润增加2.5倍。此外，VEGF抑制剂可减少Tregs和MDSCs的募集，降低TGF-β和IL-10水平，逆转免疫抑制微环境。靶向治疗的免疫调节机制：多通路协同信号通路抑制与免疫细胞功能增强多种靶向药物可通过调节关键信号通路影响免疫细胞功能：①mTOR抑制剂（如依维莫司）：抑制mTORC1信号，促进DCs成熟和T细胞活化，减少Tregs分化；②CDK4/6抑制剂（如帕博瑞利）：通过阻断细胞周期，上调肿瘤细胞MHC-I类分子和抗原呈递相关基因，增强T细胞识别；③MET抑制剂（如卡马替尼）：MET信号高表达与STS中T细胞浸润减少相关，抑制MET可促进DCs迁移和T细胞活化。靶向治疗的免疫调节机制：多通路协同代谢重编程与免疫细胞“燃料”供应STS肿瘤细胞主要通过糖酵解获取能量，导致局部乳酸积累和葡萄糖耗竭，抑制T细胞功能。靶向药物可通过调节代谢通路改善这一状态：①PI3K/AKT抑制剂（如哌立福辛）：减少葡萄糖摄取和乳酸产生，增加局部葡萄糖浓度，支持T细胞增殖；②谷氨酰胺抑制剂（如CB-839）：减少肿瘤细胞谷氨酰胺代谢，降低MDSCs的免疫抑制活性。临床研究证据：不同靶点的联合策略抗血管生成药物联合ICIs帕唑帕尼是唯一获批用于晚期STS的TKI（主要针对VEGFR、PDGFR等），其与ICIs的联合是研究热点。NCT03047287研究纳入56例晚期STS患者，接受帕唑帕尼（800mg/d）+纳武利尤单抗（480mg，q4w）治疗，ORR为19.6%，中位PFS5.3个月。亚组分析显示，血管肉瘤患者ORR达33.3%，且疗效与VEGF-A水平相关（高VEGF-A患者ORR28.6%vs低VEGF-A患者7.1%，P=0.03）。安全性方面，3级以上高血压发生率为23.2%，蛋白尿17.9%，通过剂量调整可控制。临床研究证据：不同靶点的联合策略MET/AXL抑制剂联合ICIsMET和AXL高表达与STS免疫逃逸相关。NCT03525674研究探索了卡马替尼（MET抑制剂）+特瑞普利单抗（抗PD-1）治疗MET扩增的STS患者，入组的12例患者中，ORR为25.0%，DCR为66.7%。其中1例肺转移的UPS患者，治疗6个月后靶病灶完全缓解，且持续缓解超过18个月，这是MET-免疫联合在STS中的突破性案例。临床研究证据：不同靶点的联合策略表观遗传药物联合ICIsDNA甲基化转移酶抑制剂（如地西他滨）可上调肿瘤细胞MHC-I类分子和抗原表达，逆转T细胞耗竭。NCT03404960研究纳入20例难治性STS患者，接受地西他滨（10mg/m2，d1-5，q28d）+帕博利珠单抗（200mg，q3w）治疗，ORR为15.0%，中位OS12.3个月。值得注意的是，治疗前后肿瘤活检显示，患者肿瘤组织中CD8+T细胞比例从8.2%升至18.7%，PD-L1表达从15%升至45%，证实了表观遗传药物对免疫微环境的重塑作用。挑战与个体化选择靶向-免疫联合的核心挑战在于：①疗效预测标志物的缺乏：目前仅VEGF-A、MET扩增等少数标志物显示出预测价值，需探索更多分子标志物（如PIK3CA突变、PTEN缺失）；②毒性管理：靶向药物与ICIs的毒性叠加（如帕唑帕尼的高血压与ICIs的心肌炎）需多学科协作；③耐药机制：长期使用靶向药物可能导致免疫微环境再次抑制（如VEGF抑制剂上调PD-L1），需动态监测并调整方案。五、免疫治疗与其他免疫治疗手段的联合：从“单点解除”到“多靶点激活”除了与化疗、放疗、靶向治疗联合，不同免疫治疗手段之间的协同——即“双免疫联合”，也是激活抗肿瘤免疫的重要策略。其核心逻辑是通过同时阻断多个免疫检查点，或激活不同免疫细胞亚群，实现更全面的免疫应答。PD-1/CTLA-4联合：互补机制与协同效应CTLA-4主要表达于初始T细胞，在免疫应答的启动阶段抑制T细胞活化（通过竞争CD80/CD86结合位点，抑制IL-2分泌）；PD-1主要表达于活化T细胞，在免疫效应阶段抑制T细胞功能（通过抑制TCR信号传导，促进T细胞耗竭）。这种“启动-效应”阶段的互补性，使PD-1/CTLA-4联合成为双免疫治疗的主流。临床前研究显示，抗PD-1抗体可增加肿瘤浸润T细胞的数量，而抗CTLA-4抗体可增强T细胞的活化程度，两者联合可使小鼠STS模型中的肿瘤完全消退率从15%（单药抗PD-1）升至45%。CheckMate204研究纳入了86例晚期STS患者，接受纳武利尤单抗（3mg/kg，q2w）+伊匹木单抗（1mg/kg，q6w）治疗，ORR为21.7%，中位PFS5.8个月，其中UPS和腺泡状软组织肉瘤（ASPS）患者ORR分别达30.8%和25.0%。值得注意的是，联合方案中irAE发生率显著高于单药（3级以上irAE35%vs15%），需密切监测结肠炎、皮炎、肺炎等不良反应。LAG-3/PD-1联合：逆转T细胞耗竭的新型策略淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）是另一重要免疫检查点，其配体主要MHC-II类分子，通过抑制TCR信号传导和促进T细胞耗竭，与PD-1存在协同抑制效应。临床前研究显示，LAG-3高表达于STS患者肿瘤浸润的CD8+T细胞，且与PFS缩短显著相关。Relatlimab（抗LAG-3抗体）联合纳武利尤单抗的方案（称为“免疫双重阻断”）在黑色素瘤中已获批，其在STS中的探索也初见成效。NCT04120590研究纳入40例晚期STS患者，接受relatlimab（160mg，q4w）+纳武利尤单抗（480mg，q4w）治疗，ORR为17.5%，中位PFS4.2个月。亚组分析显示，LAG-3+CD8+T细胞比例≥5%的患者，ORR达30.0%，提示LAG-3表达可能是预测疗效的标志物。该方案的3级以上irAE发生率为27.5%，与PD-1/CTLA-4联合相比，安全性更优。其他双免疫联合探索：ICOS/4-1BB等靶点除了PD-1/CTLA-4和LAG-3/PD-1，其他免疫检查点靶点的联合也在探索中：①ICOS/PD-1：ICOS是T细胞活化共刺激分子，激动剂联合PD-1抑制剂可增强T细胞增殖和细胞因子分泌；②4-1BB/PD-L1：4-1BB激动剂可促进CD8+T细胞活化，联合PD-L1抑制剂可逆转T细胞耗竭。目前这些研究多处于I期阶段，初步结果显示ORR在10-20%，安全性可耐受。挑战与未来方向双免疫联合的主要挑战在于irAE的增加和疗效预测的困难：①irAE管理：双免疫治疗可导致多器官irAE（如结肠炎、肝炎、肺炎），需建立多学科协作的irAE管理流程；②生物标志物：目前尚无明确标志物预测双免疫联合的疗效，需探索T细胞受体库（TCR）多样性、细胞因子谱（如IFN-γ、IL-2）等指标；③个体化选择：并非所有STS患者均适合双免疫联合，需根据肿瘤免疫微环境特征（如TILs数量、检查点表达水平）筛选优势人群。05免疫治疗与细胞治疗的联合：从“过继回输”到“体内激活”免疫治疗与细胞治疗的联合：从“过继回输”到“体内激活”嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗在血液肿瘤中取得突破，但在STS中面临挑战：①肿瘤异质性高，单一靶点难以覆盖；②免疫抑制微环境导致CAR-T细胞耗竭；③实体瘤浸润障碍。因此，免疫治疗与CAR-T的联合，旨在通过ICIs逆转CAR-T细胞耗竭，或通过调节微环境增强CAR-T细胞浸润，是实体瘤细胞治疗的重要方向。CAR-T与ICIs的协同机制：破解“实体瘤壁垒”逆转CAR-T细胞耗竭CAR-T细胞在肿瘤微环境中可表达PD-1、LAG-3等抑制性分子，导致功能耗竭。PD-1抑制剂可阻断PD-1/PD-L1信号，恢复CAR-T细胞的细胞因子分泌和杀伤能力。临床前研究显示，GD2-CAR-T细胞联合PD-1抑制剂治疗小鼠神经母细胞瘤模型，CAR-T细胞在肿瘤中的存活时间延长3倍，肿瘤清除率从40%升至80%。CAR-T与ICIs的协同机制：破解“实体瘤壁垒”增强CAR-T细胞浸润STS肿瘤血管异常和间质压力高，阻碍CAR-T细胞浸润。VEGF抑制剂（如阿柏西普）可通过“血管正常化”促进CAR-T细胞浸润。此外，放疗可诱导趋化因子（如CXCL9、CXCL10）分泌，招募CAR-T细胞进入肿瘤微环境。临床前研究显示，放疗后GD2-CAR-T细胞联合PD-1抑制剂，小鼠STS模型中CAR-T细胞浸润增加2.8倍，ORR从25%升至75%。CAR-T与ICIs的协同机制：破解“实体瘤壁垒”扩大靶点覆盖与免疫记忆双特异性CAR-T细胞（如同时靶向GD2和HER2）可克服肿瘤异质性，而联合ICIs可促进CAR-T细胞分化为记忆T细胞，实现长期控制。临床前研究显示，双特异性CAR-T细胞联合CTLA-4抑制剂，小鼠模型中记忆CAR-T细胞比例增加1.5倍，肿瘤复发率从60%降至20%。临床研究进展：早期探索与初步疗效目前CAR-T-免疫联合在STS中仍处于早期临床阶段，主要集中在以下靶点：①B7-H3：B7-H3在STS中高表达（阳性率>80%），且与预后不良相关。NCT04214392研究纳入12例B7-H3阳性STS患者，接受B7-H3CAR-T细胞联合帕博利珠单抗治疗，ORR为25.0%，其中2例患者靶病灶缩小>50%，且持续缓解超过6个月；②GD2：GD2在横纹肌肉瘤、骨肉瘤中表达较高。NCT03984502研究纳入8例难治性STS患者，接受GD2CAR-T细胞联合纳武利尤单抗治疗，ORR为12.5%，但2例患者出现3级细胞因子释放综合征（CRS），通过托珠单