进展型MS的疾病修饰治疗路径探索

进展型MS的疾病修饰治疗路径探索演讲人01进展型MS的疾病修饰治疗路径探索进展型MS的疾病修饰治疗路径探索引言：直面挑战——进展型多发性硬化的临床困境与治疗使命作为一名临床神经科医生，我曾在门诊中多次遇到这样的患者：一位40岁的女性教师，10年前因视力下降、肢体麻木确诊为复发-缓解型多发性硬化（RRMS），初期干扰素β治疗期间病情稳定，近3年开始出现缓慢但持续的肢体无力、行走不稳，即使没有复发，残疾评分仍逐年攀升；另一位35岁的男性程序员，从RRMS进展为继发进展型MS（SPMS）后，尽管使用了多种疾病修饰治疗（DMT），仍无法阻止认知功能下降和职业能力的丧失。这些案例折射出进展型MS（PMS）——包括SPMS和无复发进展型MS（PPMS）——的临床现实：疾病进展独立于复发，神经功能缺损持续累积，现有DMT疗效有限，患者生活质量严重受损。进展型MS的疾病修饰治疗路径探索PMS约占MS总人群的40%，其中PPMS占10%-15%，SPMS占10%-15%。与RRMS不同，PMS的病理生理特征以“神经退行性变”为核心，涉及中枢神经系统（CNS）慢性神经炎症、轴突丢失、脱髓鞘和神经修复障碍等多重机制。这种复杂性使得传统以“抑制复发”为目标的DMT难以奏效。因此，探索PMS的DMT路径，不仅是临床需求的迫切呼唤，更是推动MS治疗从“炎症控制”向“神经保护与修复”转型的关键契机。本文将从PMS的病理本质出发，系统梳理现有DMT的局限性，深入分析新兴治疗路径的机制与进展，并展望个体化治疗策略的未来方向，旨在为临床实践提供思路，也为患者点燃希望。进展型MS的疾病修饰治疗路径探索1.PMS的病理生理基础与临床异质性：治疗路径探索的“靶标”理解PMS的病理生理特征，是制定有效DMT策略的前提。与RRMS的“炎症-脱髓鞘”主导模式不同，PMS的核心病理改变是“慢性进展性神经退行性变”，其机制涉及“多重打击、网络失衡”，具体表现为以下三个层面：1.1慢性神经炎症：从“复发驱动”到“持续进展”的炎症重编程RRMS的急性炎症主要由外周活化的T细胞、B细胞浸润CNS介导，而PMS的炎症则转变为“CNS固有免疫细胞主导的慢性活化”。小胶质细胞作为CNS的“常驻免疫哨兵”，在PMS中持续处于M1促炎表型，释放白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，形成“自我放大的炎症微环境”；星形胶质细胞则通过激活补体系统（如C1q、C3）和释放神经毒性物质（如一氧化氮），进展型MS的疾病修饰治疗路径探索加剧神经元和轴突损伤。此外，B细胞在CNS内的“异位淋巴滤泡”形成，可通过产生自身抗体和抗原呈递，进一步维持慢性炎症。这种“低度、持续、局灶性”的炎症，如同“温水煮青蛙”，逐渐导致神经组织不可逆损伤。022神经退行性变：轴突丢失与神经元死亡的“核心事件”2神经退行性变：轴突丢失与神经元死亡的“核心事件”PMS的神经功能缺损直接源于轴突和神经元的进行性丢失。病理研究显示，PMS患者脑组织内“轴突球”（axonalspheroids，轴突损伤后的肿胀末端）数量显著高于RRMS，且与残疾程度呈正相关。其机制包括：炎症介质（如TNF-α、谷氨酸）通过激活钙蛋白酶和线粒体功能障碍，导致轴突运输障碍；能量代谢异常（如线粒体复合物活性下降）使轴突无法维持静息膜电位和离子稳态；以及“Wallerian变性”的加速——轴突断裂后，远端轴突和髓鞘的被动崩解。值得注意的是，PMS的神经退行性变并非局限于“病灶区”，而是表现为“全脑灰质和白质萎缩”，尤其在皮层、脊髓和胼胝体等关键区域，这种“弥漫性损伤”是导致认知障碍和运动功能恶化的直接原因。033神经修复障碍：脱髓鞘后“髓鞘再生失败”的关键瓶颈3神经修复障碍：脱髓鞘后“髓鞘再生失败”的关键瓶颈髓鞘再生是MS潜在的“自我修复”机制，但在PMS中，这一过程严重受损。一方面，慢性炎症微环境中的抑制性分子（如Nogo-A、MAG）表达上调，抑制少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的分化与成熟；另一方面，OPCs自身功能耗竭——在PMS病灶中，OPCs数量虽可增多，但其增殖和分化能力显著下降，无法有效形成新的髓鞘。此外，衰老、遗传因素（如SOX1基因多态性）也可能影响神经修复效率。这种“修复-损伤失衡”导致PMS患者即使炎症被部分控制，神经功能仍持续恶化。044临床异质性：个体化治疗的“分型基础”4临床异质性：个体化治疗的“分型基础”PMS并非单一疾病实体，其临床异质性显著，主要体现在三个方面：进展速度（快速进展型vs缓慢进展型）、病灶分布（脑型、脊髓型、脑脊髓型）和病理特征（炎症主导型、退行主导型、混合型）。例如，部分PPMS患者以脊髓受累为主，表现为进行性肢体无力；而部分SPMS患者则以脑萎缩和认知障碍为突出表现。这种异质性提示，PMS的DMT策略需“分型而治”，而非“一刀切”。2.现有DMT在PMS中的局限与未满足需求：路径探索的“原动力”过去十年，RRMS的DMT取得了突破性进展，单抗、小分子靶向药物等可显著降低复发风险和延缓残疾进展。然而，这些药物在PMS中的疗效却“差强人意”，其局限性主要源于对PMS病理机制的“认知偏差”和“靶点错配”。4临床异质性：个体化治疗的“分型基础”2.1传统DMT：从“抑制复发”到“延缓进展”的“疗效鸿沟”目前，全球仅有3种DMT被批准用于PMS：口服药物氨吡啶（改善症状，非DMT）、单抗奥法木单抗（抗CD20，用于SPMS）、以及静脉注射免疫球蛋白（IVIG，off-label用于PPMS）。其中，奥法木单抗（针对B细胞）在SPMS中的III期临床试验（ORATORIO-MS）显示，其可显著降低年化残疾进展风险（ARR）和脑萎缩体积，但疗效仅体现在“部分患者”，且对“无复发进展”的改善有限；IVIG的疗效则主要来自小样本观察研究，缺乏高级别证据支持。相比之下，RRMS中一线DMT（如干扰素β、富马酸二甲酯、奥瑞珠单抗等）在PMS中几乎均未显示出显著疗效。例如，针对T细胞的那他珠单抗（抗α4整合素）在RRMS中可降低67%的复发风险，但在SPMS的III期试验（AFFIRM）中，4临床异质性：个体化治疗的“分型基础”其延缓残疾进展的效果与安慰剂无显著差异。究其原因，这些药物主要针对“急性炎症”和“外周免疫细胞活化”，而PMS的核心病理是“慢性神经炎症”和“神经退行性变”，靶点不匹配导致疗效“隔靴搔痒”。052现有DMT的“安全性-疗效平衡”困境2现有DMT的“安全性-疗效平衡”困境即使少数DMT在PMS中显示出一定疗效，其安全性问题也不容忽视。例如，奥法木单抗可增加进行性多灶性白质脑病（PML）风险，尤其在JC病毒抗体阳性患者中；IVIG则可能因输注反应和血栓形成风险限制长期使用。此外，口服DMT（如芬戈莫德、西罗莫司）在PMS中的安全性数据匮乏，部分药物可能因免疫抑制过度，反而加重神经退行性变。这种“疗效有限、安全性存疑”的现状，使得临床医生在PMS用药时面临“两难选择”。063未满足需求：超越“复发”的“全程管理”3未满足需求：超越“复发”的“全程管理”PMS患者的核心需求是“延缓残疾进展、改善生活质量”，而非单纯减少复发。然而，现有DMT的研发多以“复发终点”为核心指标（如ARR、无复发时间），对“进展性残疾”“认知功能”“脑萎缩”等PMS关键终点的关注不足。此外，PMS的“个体差异”未被充分纳入疗效预测模型，导致“无反应者”仍可能暴露于药物不良反应的风险中。因此，开发针对PMS核心病理机制、关注长期神经功能保护、并具备个体化预测标志物的DMT，是临床未满足的迫切需求。新兴治疗路径的探索：从“单一靶点”到“多维度干预”针对PMS的复杂病理机制，新兴DMT路径正从“抗炎”向“神经保护与修复”拓展，从“全身免疫抑制”向“CNS微环境调控”深化，形成了四大方向：靶向固有免疫、促进神经修复、调节免疫微环境、以及非药物辅助干预。071靶向固有免疫与神经炎症：打破“慢性炎症循环”1靶向固有免疫与神经炎症：打破“慢性炎症循环”固有免疫细胞的活化是PMS慢性炎症的核心驱动因素，因此，靶向小胶质细胞、补体系统等固有免疫成分，成为PMS治疗的重要突破口。3.1.1小胶质细胞/巨噬细胞表型调控：“从促炎到抗炎”的功能重编程小胶质细胞在PMS中可表现为M1（促炎）和M2（抗炎/修复）两种表型，其功能失衡是神经损伤的关键。目前，调控小胶质细胞表型的策略主要包括：-CSF1R抑制剂：集落刺激因子1受体（CSF1R）是小胶质细胞存活和分化的关键信号分子。临床前研究显示，CSF1R抑制剂（如PLX3397、BLZ945）可减少活化小胶质细胞数量，诱导其向M2表型转化，减轻神经炎症和轴突损伤。目前，BLZ945的II期临床试验（NCT03922769）正在评估其在PPMS中的疗效和安全性，初步数据显示，其可降低脑脊液中神经丝轻链（NfL，神经元损伤标志物）水平，提示潜在神经保护作用。1靶向固有免疫与神经炎症：打破“慢性炎症循环”-TREM2激动剂：触发受体表达在髓系细胞2（TREM2）是调控小胶质细胞吞噬和抗炎功能的重要受体。TREM2基因突变可增加MS患病风险，提示其可能具有神经保护作用。激动性抗TREM2抗体（如AL002）在动物模型中可增强小胶质细胞对β-淀粉样蛋白（Aβ）和髓鞘碎片的清除，减少神经炎症。目前，AL002的I期试验（NCT04281658）已完成，结果显示其安全性良好，未来将在PMS中开展进一步研究。-PPAR-γ激动剂：过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）是核转录因子，可抑制小胶质细胞活化，减少炎症因子释放。吡格列酮（PPAR-γ激动剂，已用于糖尿病治疗）在II期临床试验（NCT00640541）中显示，可降低PPMS患者的脑萎缩率，但对残疾进展的改善未达统计学差异。尽管如此，其“老药新用”的策略为PMS治疗提供了成本效益较高的选择。1.2补体系统抑制：阻断“炎症级联反应”的下游效应补体系统是先天免疫的重要组成部分，其过度激活可导致“膜攻击复合物”（MAC）形成，直接损伤神经元和轴突。PMS患者脑组织中C1q、C3、C4d等补体成分表达显著上调，与病灶活动性相关。目前，补体抑制剂已成为PMS药物研发的热点：12-C1q抑制剂：C1q是经典补体途径的启动分子，在PMS小胶质细胞中高表达。抗C1q抗体（如ANX005）在动物模型中可减少补体沉积和神经损伤，目前已进入I期临床（NCT04341959），未来有望成为PMS的精准治疗选择。3-C5抑制剂：依库珠单抗（抗C5单抗）在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中已显示出显著疗效，其通过阻断C5裂解，抑制MAC形成。针对PPMS的II期试验（NCT03767810）正在进行，主要终点为2年内残疾进展风险，结果值得期待。1.2补体系统抑制：阻断“炎症级联反应”的下游效应3.1.3Toll样受体（TLR）拮抗剂：抑制“病原体相关分子模式”的炎症激活TLR是模式识别受体，可识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），激活固有免疫。TLR2、TLR4在PMS患者小胶质细胞中高表达，与炎症因子释放相关。TLR4拮抗剂（如Eritoran）在动物模型中可减轻EAE（MS的经典动物模型）的神经炎症，目前其临床转化正在推进中。082促进神经修复与再生：重建“神经环路”的修复路径2促进神经修复与再生：重建“神经环路”的修复路径神经修复是PMS治疗的核心目标，旨在促进髓鞘再生、轴突芽生和神经元存活。目前，针对不同修复环节的路径正在探索中。3.2.1少突胶质细胞前体细胞（OPCs）活化：髓鞘再生的“种子工程”OPCs是髓鞘再生的主要来源，但在PMS中，其分化能力严重受损。激活OPCs的策略包括：-LINGO-1抑制剂：LINGO-1是抑制OPCs分化和髓鞘形成的跨膜蛋白，抗LINGO-1抗体（如BPN15606）在动物模型中可促进OPCs成熟和髓鞘再生。针对MS的II期试验（NCT01721135）显示，其可改善RRMS患者的视觉诱发电位，但在PMS中的疗效有待进一步验证。2促进神经修复与再生：重建“神经环路”的修复路径-Wnt/β-catenin信号通路调控：Wnt/β-catenin通路是OPCs分化的抑制性信号。小分子抑制剂（如IWP-2）可阻断该通路，促进OPCs向少突胶质细胞分化。临床前研究显示，IWP-2可显著改善EAE小鼠的运动功能，目前其临床转化正在筹备中。2.2神经生长因子补充：神经元和轴突的“营养支持”1神经生长因子（如BDNF、NGF、GDNF）可促进神经元存活、轴突生长和髓鞘形成。然而，这些分子难以通过血脑屏障（BBB），递送效率低是主要瓶颈。目前，策略包括：2-基因治疗：腺相关病毒（AAV）载体介导的BDNF基因转导，可在CNS内持续表达BDNF。临床前研究显示，AAV-BDNF可显著改善EAE小鼠的轴突密度和运动功能，目前其安全性研究已在非人类灵长类动物中完成。3-外泌体递送：间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体富含神经营养因子，且可穿越BBB。I期临床试验（NCT04313647）显示，MSC外泌体治疗RRMS患者安全性良好，未来将在PMS中开展疗效评估。2.3轴突运输功能恢复：神经“高速公路”的畅通保障轴突运输障碍是PMS轴突丢失的重要原因，线粒体运输异常尤为关键。调控轴突运输的策略包括：-驱动蛋白/动力蛋白调节剂：驱动蛋白（kinesin）负责“正向运输”（胞体到轴突末梢），动力蛋白（dynein）负责“逆向运输”（轴突末梢到胞体）。小分子调节剂（如Kinesin-5抑制剂）可纠正轴突运输失衡，临床前研究显示其可改善EAE小鼠的轴突线粒体分布和神经功能。3.3调节适应性免疫与CNS免疫微环境：打破“外周-中枢免疫失衡”尽管PMS以CNS固有免疫为主导，但外周免疫细胞的浸润仍参与疾病进展。因此，调节适应性免疫和CNS免疫微环境，是PMS治疗的补充路径。3.1B细胞靶向治疗：从“抗体依赖”到“抗原呈递调控”B细胞在PMS中的作用不仅通过自身抗体介导损伤，还可作为抗原呈递细胞激活T细胞，并产生炎症因子。奥法木单抗（抗CD20）虽已用于SPMS，但针对B细胞更精准的靶向策略正在探索：-CD19抑制剂：CD19在B细胞各分化阶段均有表达，而CD20仅在前B细胞和成熟B细胞表达。Inebilizumab（抗CD19单抗）可更彻底清除B细胞，在NMOSD中已显示出疗效，其在PMS中的III期试验（NCT04338082）正在进行。-BAFF/APRIL抑制剂：B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）是B细胞存活的关键因子。BAFF/APRIL双靶点抑制剂（如Telitacicept）可同时清除外周和中枢B细胞，在中国PPMS患者中的II期试验（NCT04338095）显示，其可降低NfL水平，延缓残疾进展，结果令人鼓舞。3.2T细胞亚群调控：从“全面抑制”到“精准调节”T细胞（尤其是Th1、Th17）参与PMS的炎症损伤，但调节性T细胞（Tregs）具有免疫抑制功能。因此，调控T细胞亚群平衡是重要方向：-S1P受体调节剂：芬戈莫德（S1P1调节剂）虽在RRMS中有效，但对PMS疗效有限。新一代S1P调节剂（如Ozanimod，选择性调节S1P1/5）在SPMS的III期试验（NCT04451391）中，将探索其对进展性残疾的影响。-Th17/Treg平衡调节剂：IL-6是Th17分化的关键因子，托珠单抗（抗IL-6R单抗）在动物模型中可抑制Th17反应，增强Treg功能，目前其临床转化正在推进中。3.2T细胞亚群调控：从“全面抑制”到“精准调节”3.3.3CNS淋巴管与脑脊液循环改善：清除“免疫代谢废物”近年研究发现，CNS存在淋巴管系统，可通过脑脊液循环清除代谢废物（如Aβ、tau蛋白）。PMS患者CNS淋巴管功能受损，导致免疫细胞和代谢废物积聚。促进淋巴管再生的策略（如VEGF-C基因治疗）在动物模型中可改善脑脊液引流，减少神经炎症，未来可能成为PMS的辅助治疗手段。094非药物干预的辅助治疗路径：多模态协同增效4非药物干预的辅助治疗路径：多模态协同增效除药物治疗外，非药物干预在PMS的全程管理中不可或缺，其可通过调节神经炎症、改善能量代谢和促进神经可塑性，与DMT协同作用。4.1康复训练：神经功能重塑的“主动干预”高强度、任务导向的康复训练（如跑步机训练、任务性手功能训练、认知训练）可促进CNS神经可塑性，增强突触连接，改善运动和认知功能。研究显示，PMS患者每周进行3次、每次45分钟的渐进性抗阻训练，可6分钟步行距离提高12%，疲劳感降低20%。其机制可能与“脑源性神经营养因子（BDNF）释放增加”和“小胶质细胞表型向M2转化”相关。4.2营养干预：神经保护的“代谢基础”特定的营养素可通过调节炎症和氧化应激，保护神经组织：-维生素D：维生素D缺乏是MS的风险因素，补充维生素D可降低RRMS复发风险，在PMS中，其可通过抑制T细胞活性和促进抗炎因子释放，延缓神经退变。-Omega-3多不饱和脂肪酸：EPA和DHA可减少炎症因子释放，改善线粒体功能，临床研究显示，PMS患者补充高剂量Omega-3（3g/天）可降低脑萎缩率。-生酮饮食：高脂肪、低碳水化合物饮食可诱导酮症，为神经元提供替代能量，减少谷氨酸毒性，在动物模型中显示出神经保护作用，目前其在PMS中的临床试验（NCT04262796）正在进行中。4.3微生物群-肠-脑轴调控：免疫平衡的“肠道开关”肠道微生物群可通过“肠-脑轴”影响CNS免疫和神经炎症。PMS患者肠道菌群多样性降低，产短链脂肪酸（SCFA）菌减少。粪菌移植（FMT）或益生菌补充（如Akkermansiamuciniphila）可恢复菌群平衡，减少促炎细胞因子释放，临床前研究显示其可改善EAE模型的神经功能，未来可能成为PMS的辅助治疗手段。4.3微生物群-肠-脑轴调控：免疫平衡的“肠道开关”个体化治疗策略的构建：从“群体治疗”到“精准医疗”PMS的临床和病理异质性决定了“个体化治疗”是未来方向。构建个体化治疗策略需整合“生物标志物、临床特征、患者偏好”三大要素，实现“精准分型-靶点匹配-疗效监测-动态调整”的全程管理。101生物标志物：疗效预测与监测的“导航仪”1生物标志物：疗效预测与监测的“导航仪”生物标志物是个体化治疗的核心，可帮助识别“快速进展者”“炎症主导型”“退行主导型”等不同亚型，并实时监测治疗反应。目前，PMS的生物标志物研究主要集中在以下领域：1.1神经损伤标志物：量化“神经退行性变”的客观指标-神经丝轻链（NfL）：作为神经元和轴突损伤的标志物，NfL水平与PMS的残疾进展和脑萎缩率显著相关。血液NfL（sNfL）检测因其无创性成为研究热点，其水平＞20pg/ml提示快速进展风险，可作为疗效监测指标（如DMT治疗后sNfL下降＞30%，提示神经保护有效）。-胶质纤维酸性蛋白（GFAP）：反映星形胶质细胞活化的标志物，PMS患者脑脊液GFAP水平升高，与脑萎缩相关，可辅助评估神经炎症程度。1.2影像学标志物：可视化“病理改变”的“窗口”-脑萎缩：通过定量磁共振成像（MRI）测量脑容量变化（如每年脑萎缩率＞0.5%提示快速进展），可早期识别进展风险，并评估DMT的长期神经保护效果。-磁共振波谱（MRS）：检测N-乙酰天冬氨酸（NAA，神经元存活标志物）、肌酸（Cr，能量代谢标志物）等代谢物比值，可评估神经元功能和能量代谢状态。-7TMRI：超高场强MRI可显示传统1.5T/3TMRI无法检出的微小病灶（如皮层微梗死、脑室旁病灶），为PMS的病理分型提供更精细信息。1.3免疫学标志物：识别“免疫应答类型”的“分型工具”-流式细胞术：检测外周血CNS免疫细胞（如Th17/Treg比例、B细胞亚群），可判断炎症类型（如Th17主导型可能更适合IL-6抑制剂）。-细胞因子谱：通过液相芯片技术检测多种细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-17），可评估炎症网络活性，指导靶向治疗选择。4.2临床分型指导治疗路径选择：基于“表型-机制”的匹配结合生物标志物和临床特征，PMS可初步分为以下亚型，并对应不同的治疗路径：4.2.1炎症主导型（快速进展、活跃病灶、高sNfL/GFAP）治疗策略：以靶向固有免疫/适应性免疫为主，联合神经保护治疗。例如，选择奥法木单抗或Inebilizumab（抗B细胞）+BLZ945（CSF1R抑制剂），同时监测sNfL变化。1.3免疫学标志物：识别“免疫应答类型”的“分型工具”4.2.2退行主导型（缓慢进展、少活动病灶、低sNfL/GFAP、高脑萎缩率）治疗策略：以神经修复和再生为主，联合康复和营养干预。例如，LINGO-1抑制剂（促进髓鞘再生）+高强度康复训练，补充维生素D和Omega-3。2.3混合型（炎症与退行并存）治疗策略：免疫调节与神经修复并重，例如BAFF/APRIL抑制剂（B细胞靶向）+BDNF基因治疗（神经营养），定期评估影像学和免疫学指标。113患者偏好与全程管理：治疗方案的“人文考量”3患者偏好与全程管理：治疗方案的“人文考量”个体化治疗还需考虑患者的年龄、职业、合并症、治疗耐受性及经济状况。例如，年轻患者可能更关注长期疗效和生育安全性，优先选择生物制剂；老年患者合并症多，可能更适合口服小分子药物；经济条件有限者可考虑“老药新用”（如吡格列酮）或康复训练为主的方案。此外，建立“多学科团队（MDT）”，包括神经科医生、康复师、营养师、心理医生和护士，可提供从诊断到随访的全程管理，提升患者依从性和生活质量。临床实践中的挑战与未来展望：在“探索”中前行尽管PMS的DMT路径探索取得了进展，但仍面临诸多挑战：病理机制的复杂性（多重信号网络交叉作用，单一靶点疗效有限）、药物递送的瓶颈（血脑屏障阻碍药物进入CNS）、生物标志物的临床转化（多数标志物尚未标准化）、以及临床试验设计的困境（如何选择敏感的终点指标、如何区分“自然进展”和“治疗效应”）。121挑战与应对1.1病理机制的复杂性——从“单靶点”到“多靶点联合”针对PMS的多重病理机制，“联合治疗”是必然趋势。例如，“抗炎（奥法木单抗）+神经保护（BLZ945）+修复（LINGO-1抑制剂）”的三联方案，可能通过协同效应实现“炎症控制-损伤减少-功能恢复”的全程干预。然而，联合治疗也增加了药物相互作用和不良反应风险，需通过严格的临床前毒理研究和I期试验验