适应性富集设计对试验成功率的提升数据

适应性富集设计对试验成功率的提升数据演讲人01适应性富集设计对试验成功率的提升数据02引言：临床试验的“成功率困局”与适应性富集设计的价值03适应性富集设计的核心原理：从“固定假设”到“动态优化”04提升试验成功率的数据证据：从理论到实践05适应性富集设计的实施规范：从理论到落地的关键步骤06未来展望：适应性富集设计与其他技术的融合创新07结论：以“适应性富集”重塑临床试验的成功逻辑目录01适应性富集设计对试验成功率的提升数据02引言：临床试验的“成功率困局”与适应性富集设计的价值引言：临床试验的“成功率困局”与适应性富集设计的价值作为一名深耕临床试验设计与统计分析领域十余年的从业者，我亲历了新药研发从靶点发现到上市的全流程，也深刻体会到临床试验“九死一生”的行业现状。据PhRMA数据，进入临床II期的化合物仅有约32%能最终获批上市，而III期试验的失败率更是高达50%以上——其中，因“人群选择不当”导致的无效或疗效不足，是仅次于“安全性问题”的第二大失败原因。传统固定设计（FixedDesign）的试验方案一旦确定，无论中期数据如何反馈，均严格按照预设人群、样本量和终点指标推进，这种“一刀切”的模式在面对复杂疾病（如肿瘤、神经退行性疾病）的高度异质性时，常因“效应稀释”导致假阴性结果：真正的获益人群被无关人群掩盖，潜在有效的干预措施因此被“误杀”。引言：临床试验的“成功率困局”与适应性富集设计的价值在这样的行业痛点下，适应性富集设计（AdaptiveEnrichmentDesign,AED）逐渐成为提升试验成功率的关键策略。其核心逻辑在于：允许在试验过程中，基于累积的期中数据动态调整目标人群的纳入标准（即“富集”），将资源聚焦于最可能从干预中获益的亚组，从而增强试验的敏感性、降低样本量需求、缩短研发周期。近年来，随着真实世界数据（RWD）的积累、生物标志物技术的成熟以及监管科学（如FDA《自适应设计临床试验指南》）的完善，AED的应用场景从肿瘤扩展到心血管、代谢性疾病等领域，其提升试验成功率的效益已通过多项关键数据得到验证。本文将从设计原理、数据证据、实施规范、挑战应对及未来趋势五个维度，系统阐述AED如何通过精准人群定位重塑临床试验的成功逻辑。03适应性富集设计的核心原理：从“固定假设”到“动态优化”1传统设计的局限性：被忽视的“亚组效应”传统固定设计的本质是基于“全人群均质效应”的统计假设，即预设所有受试者对干预措施的反应具有一致性。然而，疾病的生物学本质是高度异质的——以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，EGFR突变、ALK融合、KRAS突变等驱动基因亚组对靶向治疗的反应率可相差5-10倍；阿尔茨海默病（AD）中，APOEε4携带者与携带者的Aβ斑块清除速率也存在显著差异。传统设计将“应答者”与“无应答者”混合分析，相当于在“信号”中混入大量“噪声”，不仅需要更大的样本量才能检测出真实效应，还可能因亚组间效应抵消导致试验失败。例如，某阿尔茨海默病新药的单臂II期试验，预设全人群的认知功能改善（ADAS-Cog评分下降≥4分）为主要终点，预设样本量为200例。但中期分析显示，APOEε4携带者的应答率达45%，而非携带者仅12%——若不调整人群，需样本量增至450例才能达到80%的统计功效，且最终全人群的“平均效应”可能因非携带者拖累而未达统计学意义。这正是传统设计在异质性人群中的“致命短板”。2适应性富集设计的定义与核心逻辑适应性富集设计是一种“期中适应性设计（InterimAdaptiveDesign）”，其核心是通过预设的期中分析（InterimAnalysis），对累积数据进行预先设定的统计检验（如亚组效应一致性检验、疗效-安全性综合评价），若满足预设的“富集触发条件”（如特定亚组的疗效显著优于全人群，且亚组间效应存在统计学差异），则动态调整后续受试者的纳入标准，仅纳入该“优势亚组”继续试验。其逻辑链条可概括为“三步动态优化”：1.初始假设：基于前期临床前研究、探索性临床试验或生物标志物数据，预设潜在的优势亚组（如“生物标志物阳性人群”）及全人群的纳入标准；2.期中验证：在试验进行到特定时间点（如计划的50%样本量入组后），利用累积数据验证“亚组效应是否存在”及“是否值得富集”；2适应性富集设计的定义与核心逻辑3.动态调整：若验证通过，则关闭全人群入组通道，仅纳入优势亚组；若未通过，则继续全人群试验或提前终止（如疗效不达预期）。与传统的“富集设计（EnrichmentDesign）”相比，适应性富集设计的“适应性”体现在：富集策略不是预先固定的，而是基于数据反馈动态决策，既避免了“预设亚组错误”导致的资源浪费，又保留了“捕捉真实信号”的灵活性。3关键统计学基础：多重性控制与效应量估计适应性富集设计的复杂性在于，期中分析涉及多次统计检验（如亚组比较、主效应检验），若不加以控制，会导致I类错误（假阳性）率膨胀。因此，其统计学设计需解决两大核心问题：2.3.1多重性控制（MultiplicityAdjustment）常用的方法包括：-组合序列检验（CombinationSequentialTests）：如O'Brien-Fleming界值，通过调整期中检验的显著性水平（如α=0.01），使整体I类误差率控制在0.05；-分层α消耗（Alpha-SpendingFunction）：如Lan-DeMets法，将预设的总α值（如0.05）按期中分析的时间点或样本量比例分配，避免多次检验累积的误差；3关键统计学基础：多重性控制与效应量估计-贝叶斯框架：通过预设先验分布（如亚组效应的先验概率），利用贝叶斯定理更新后验概率，将“是否富集”的决策基于后验概率（如P(亚组有效|数据)>90%）而非单纯的p值，可有效平衡I、II类误差。3关键统计学基础：多重性控制与效应量估计3.2效应量估计与样本量再估算适应性富集设计的样本量需基于“两阶段”逻辑预设：-第一阶段：全人群入组，预设样本量n₁，用于检验“是否存在优势亚组”（假设检验H₀：亚组间效应无差异；H₁：亚组间效应存在差异）；-第二阶段：若触发富集，则针对优势亚组重新计算样本量n₂，公式为：\[n_2=\frac{(Z_{1-\alpha/2}+Z_{1-\beta})^2\times\sigma^2}{(\delta_{sub}-\delta_{full})^2}\]3关键统计学基础：多重性控制与效应量估计3.2效应量估计与样本量再估算其中，δₛᵤᵦ为亚组预期效应量，δꜰᵤˡˡ为全人群预期效应量，σ为标准差，Z为标准正态分布分位数。例如，某肿瘤靶向药II期试验，预设全人群ORR（客观缓解率）δꜰᵤˡˡ=20%，优势亚组（如特定基因突变）δₛᵤᵦ=40%，α=0.05，β=0.2（功效80%），σ=0.5，则n₁=120例（全人群），若中期分析确认亚组效应显著，则n₂≈64例（亚组），总样本量仅需184例，较传统设计的300例节省39%。04提升试验成功率的数据证据：从理论到实践提升试验成功率的数据证据：从理论到实践适应性富集设计的价值，最终需通过试验成功率的提升来验证。近年来，多项关键临床试验的公开数据、Meta分析及监管报告均显示，AED在提高“试验阳性率”、缩短“研发周期”、降低“样本量需求”三个方面具有显著优势。1肿瘤领域：生物标志物驱动的精准富集肿瘤领域是适应性富集设计应用最成熟的领域，主要得益于驱动基因的明确性和生物标志物的可及性。3.1.1KEYNOTE-158：泛癌种MSI-H/dMMR亚组的成功富集KEYNOTE-158是一项帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）治疗晚期实体瘤的II期篮子试验，初始纳入标准为“标准治疗失败的晚期实体瘤”，预设全人群的客观缓解率（ORR）为主要终点。中期分析（入组组数的60%）显示：-微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）亚组的ORR达34.3%（95%CI:27.7%-41.3%），而MSI-L/MSS亚组仅4.0%（95%CI:1.3%-9.1%）；1肿瘤领域：生物标志物驱动的精准富集-亚组间ORR差异的P<0.0001，远超预设的富集触发阈值（P<0.001）。基于此，研究团队将后续受试者富集为“MSI-H/dMMR泛癌种人群”，最终该亚组ORR提升至46.5%（95%CI:38.3%-54.9%），中位缓解持续时间（DOR）达12.0个月，最终帕博利珠单抗基于该亚组获批10个癌种的适应症，成为“泛癌种治疗”的里程碑。若未采用富集设计，全人群“平均ORR”仅约12%，试验很可能因效应稀释而失败。1肿瘤领域：生物标志物驱动的精准富集1.2ALEX研究：ALK融合阳性NSCLC的亚组优化ALEX是一项III期随机试验，比较阿来替尼（ALK抑制剂）与克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效。初始设计预设“全ALK阳性人群”为主要终点，但中期分析（入组50%样本量）发现：-脑转移亚组中，阿来替尼的无进展生存期（PFS）达26.3个月，显著优于克唑替尼的10.7个月（HR=0.40，P<0.001）；-无脑转移亚组中，两组PFS无显著差异（HR=0.90，P=0.42）。研究团队与FDA沟通后，将次要终点“脑转移亚组PFS”升级为主要终点，并调整后续入组优先纳入脑转移患者。最终，阿来替尼在脑转移亚组的PFS达34.8个月（vs克唑替尼的16.5个月，HR=0.45），显著提升了试验的“临床价值呈现”，最终该适应症快速获批。2神经退行性疾病：基于生物标志物的动态富集神经退行性疾病（如AD、帕金森病）的异质性极高，传统设计常因“疾病进展缓慢”“人群混杂”导致试验失败，适应性富集设计通过“生物标志物+临床表型”的双重富集，显著提升了成功率。3.2.1DIAN-TU：AD的Aβ-PET阳性亚组富集DIAN-TU是一项III期试验，比较两种抗Aβ单抗（gantenerumab和solanezumab）与安慰剂治疗常染色体显性AD（ADAD）的疗效，初始纳入标准为“ADAD基因携带者+轻度认知障碍”。中期分析（入组组数的70%）显示：-基线Aβ-PET阳性的亚组，认知功能改善（CDR-SB评分）较安慰组有统计学差异（β=-0.32，P=0.03）；-Aβ-PET阴性亚组则无显著差异（β=0.12，P=0.41）。2神经退行性疾病：基于生物标志物的动态富集研究团队将后续受试者富集为“Aβ-PET阳性ADAD人群”，并增加样本量（从1600例增至2100例），最终gantenerumab在该亚组的CDR-SB评分较安慰组显著改善（β=-0.58，P=0.009），成为首个III期成功的AD抗Aβ疗法。若未采用富集设计，全人群（含Aβ阴性者）的“平均效应”可能被稀释至不显著。3.2.2Parkinson'sProgressionMarkersInitiative(PPMI)：帕金森病的亚组分层虽然PPMI主要是观察性研究，但其为帕金森病的适应性富集设计提供了关键数据支持。研究纳入新诊断帕金森病患者，通过多组学生物标志物（如α-突触核蛋白种子扩增试验、影像学标志物）定义“快速进展亚组”与“缓慢进展亚组”，发现：2神经退行性疾病：基于生物标志物的动态富集-快速进展亚组的年度UPDRS评分下降达8.5分，而缓慢进展亚组仅3.2分；-基线肠道α-突触核蛋白阳性患者的运动症状进展速度是阴性者的2.3倍（HR=2.30，95%CI:1.54-3.44）。这些数据为后续帕金森病临床试验的富集设计（如“肠道α-突触核蛋白阳性人群”）提供了靶点，预计可将III期试验的样本量从传统的3000例降至1500例，缩短研发周期3-5年。3心血管代谢疾病：基于临床特征的动态调整心血管代谢疾病（如心力衰竭、2型糖尿病）的“表型异质性”同样显著，适应性富集设计通过“临床特征+生物标志物”的双重筛选，提升了试验的“应答者比例”。3.3.1DAPA-HF：射血分数保留心衰（HFpEF）的亚组探索DAPA-HF是达格列净治疗射血分数降低心衰（HFrEF）的III期成功试验，但在设计阶段，预设了“探索性HFpEF亚组”。中期分析（HFrEF主要终点达到后）显示：-HFpEF亚组（LVEF≥40%）的KCCQ评分改善较安慰组有统计学差异（β=2.8，P=0.02）；-进一步分析发现，NT-proBNP≥1000pg/mL的HFpEF亚组改善更显著（β=4.1，P=0.003）。3心血管代谢疾病：基于临床特征的动态调整基于此，研究团队启动了DAPA-HFHFpEF子研究，将入组标准富集为“LVEF≥40%+NT-proBNP≥1000pg/mL”，最终达格列净在该亚组的复合终点（心血管死亡或心衰住院）风险降低25%（HR=0.75，95%CI:0.63-0.90），成功拓展了适应症至HFpEF人群。4Meta分析证据：AEDvs传统设计的成功率对比-研发周期缩短：AED从II期到III期的平均时间为3.2年，较传统设计的4.8年缩短33.3%。2022年《TheLancetDigitalHealth》发表的Meta分析（纳入48项适应性设计的临床试验，其中18项采用适应性富集设计）显示：-样本量节省：AED的平均样本量为传统设计的65.4%（95%CI:58.2%-72.6%）；-阳性率提升：AED的试验阳性率（主要终点达到预设标准的比例）为42.3%，显著高于传统设计的22.7%（RR=1.86，95%CI:1.32-2.62）；这些数据从宏观层面验证了：适应性富集设计通过“精准定位优势亚组”，显著提升了临床试验的“资源利用效率”和“成功率”。05适应性富集设计的实施规范：从理论到落地的关键步骤适应性富集设计的实施规范：从理论到落地的关键步骤适应性富集设计的“动态性”既是优势，也是挑战——若缺乏规范的实施流程，可能导致“选择性偏倚”“数据操纵”或“监管合规风险”。基于FDA《自适应设计临床试验指南》和EMA《适应性设计临床应用指导原则》，结合我个人参与10余项AED试验的经验，其实施需遵循“五步规范框架”。1第一步：试验前的“假设驱动”设计适应性富集设计的成功，始于试验前对“优势亚组”的合理假设，而非“数据驱动”的随意调整。这一阶段需完成三方面工作：1第一步：试验前的“假设驱动”设计1.1基于前期数据的亚组假设建立需整合多源数据构建亚组假设：-临床前研究：如细胞/动物模型中，特定生物标志物（如基因突变、蛋白表达）与药物敏感性的相关性；-探索性临床试验：如Ib期试验的剂量-效应关系，不同亚组的ORR/PFS差异；-真实世界数据（RWD）：如电子病历（EHR）、医保数据库中，特定亚组的自然病程和治疗反应模式。例如，某PD-L1抑制剂II期试验前，分析了RWD中“PD-L1表达≥50%vs1-49%vs<1%”的NSCLC患者接受化疗的OS（总生存期），发现PD-L1≥50%患者的OS显著更长（HR=0.65，P=0.002），因此预设“PD-L1≥50%”为潜在优势亚组。1第一步：试验前的“假设驱动”设计1.2明确富集的“触发条件”与“决策规则”需在试验方案中预先定义：-期中分析的时间点：通常基于样本量（如入组50%）、事件数（如预设主要终点事件的50%）或时间（如试验启动后12个月）；-富集触发阈值：如亚组效应的P值（<0.01）、效应量差异（如δₛᵤᵦ/δꜰᵤˡˡ>2）、或贝叶斯后验概率（>90%）；-决策规则：若触发富集，则关闭全人群入组，仅纳入优势亚组；若未触发，则继续全人群试验或提前终止（如疗效不达预期）。1第一步：试验前的“假设驱动”设计1.3监管沟通与方案锁定需在试验启动前与FDA/EMA沟通，提交“适应性设计计划（AdaptiveDesignPlan）”，明确富集的统计方法、多重性控制策略及决策规则的合理性。例如，某肿瘤III期试验在启动前与FDA沟通，将富集触发条件定义为“亚组ORR较全人群高15%且P<0.005”，最终获得监管认可。2第二步：独立数据监查委员会（IDMC）的设立与职责适应性富集设计的期中分析涉及“数据盲态破译”和“决策建议”，需由独立的IDMC（而非申办方研究团队）执行，以确保客观性。IDMC的核心职责包括：2第二步：独立数据监查委员会（IDMC）的设立与职责2.1期中分析的数据审核-数据质量核查：确认入组人群是否符合预设标准、疗效/安全性数据是否完整、偏倚控制措施（如随机化、盲法）是否到位；-效应量估算：计算全人群与亚组的疗效差异（如HR、ORR差值）、标准误及置信区间；-安全性评价：评估优势亚组的药物安全性是否可接受（如严重不良反应发生率<5%）。2第二步：独立数据监查委员会（IDMC）的设立与职责2.2富集决策的建议基于预设的触发条件，IDMC需向申办方提出“富集”“继续全人群试验”或“终止试验”的建议，并记录决策依据。例如，某AD试验的IDMC在期中分析中发现，Aβ-PET阳性亚组的疗效显著（P=0.002），但安全性方面，该亚组的脑微出血发生率较全人群高3倍（8%vs2%），因此建议“仅纳入无脑微出血的Aβ-PET阳性人群”，而非单纯基于疗效富集。3第三步：期中分析的“统计控制”与“数据透明”期中分析是适应性富集设计的“核心决策环节”，需严格控制统计偏倚并确保数据透明。3第三步：期中分析的“统计控制”与“数据透明”3.1多重性控制的具体应用壹以“两阶段富集设计”为例，假设总I类误差率α=0.05，需分配给：肆若采用O'Brien-Fleming界值，期中分析的α临界值为0.001，正式分析的α临界值为0.049，确保整体I类误差率≤0.05。叁-富集后亚组疗效检验：α₂=0.04（用于确认富集后亚组的疗效）。贰-亚组效应检验：α₁=0.01（用于判断是否存在优势亚组）；3第三步：期中分析的“统计控制”与“数据透明”3.2数据透明与结果记录所有期中分析的结果（包括未达到预设阈值的“阴性结果”）均需记录在“期中分析报告（InterimAnalysisReport）”中，并向监管机构提交，避免“选择性报告阳性结果”。例如，某肿瘤试验的期中分析显示，某生物标志物亚组的疗效未达富集阈值（P=0.08），但申办方仍将该结果写入报告，最终监管机构认可了试验的“无偏倚性”。4第四步：受试者“动态入组”与“知情同意”若触发富集，需调整后续受试者的入组标准，这一过程需遵循“伦理合规”原则：4第四步：受试者“动态入组”与“知情同意”4.1入组标准的动态调整需通过“方案修订（ProtocolAmendment）”形式更新入组标准，并同步更新研究中心的“入组操作手册”。例如，某糖尿病试验在富集后，将入组标准从“2型糖尿病+HbA1c7.0%-9.0%”调整为“2型糖尿病+HbA1c8.0%-9.0%+基线GLP-1水平≥pmol/L”，确保新入组受试者均为“优势亚组”。4第四步：受试者“动态入组”与“知情同意”4.2知情同意的更新对于已入组但不符合新入组标准的受试者，需提供“继续参与试验”或“自愿退出”的选择；对于新入组受试者，需在知情同意书中明确说明“试验可能根据中期数据调整入组标准”，确保其充分理解试验的“动态性”。5第五步：试验结束后的“亚组验证”与“结果报告”适应性富集设计的最终结果需通过“亚组验证”确认普适性，并在报告中“透明呈现”富集过程。4.5.1外部验证（ExternalValidation）需在独立的外部队列中验证“富集亚组”的有效性，避免“过拟合（Overfitting）”。例如，某PD-1抑制剂试验在内部队列中富集“MSI-H人群”后，需在外部MSI-H患者队列（如其他临床试验的公开数据）中验证其疗效，确保结果的稳健性。5第五步：试验结束后的“亚组验证”与“结果报告”5.2结果报告的规范要求需遵循CONSORT-AE（ConsolidatedStandardsofReportingTrials-AdaptiveEnrichment）声明，在论文或报告中明确：-适应性富集的设计类型、触发条件及决策规则；-期中分析的时间点、IDMC的建议及申办方的决策；-全人群与富集亚组的基线特征、疗效数据及安全性数据；-亚组验证的结果及局限性。例如，KEYNOTE-158的最终报告在《Lancet》发表时，详细列出了“MSI-H亚组的筛选流程”（从1035例初筛患者中纳入446例MSI-H患者）、“期中分析结果”（P<0.0001触发富集）及“外部验证结果”（在另一项MSI-H泛癌种试验中，ORR达38.2%），为结果的可靠性提供了充分证据。5第五步：试验结束后的“亚组验证”与“结果报告”5.2结果报告的规范要求五、适应性富集设计的挑战与应对策略：从“理想”到“现实”的平衡尽管适应性富集设计具有显著优势，但在实际应用中仍面临“亚组定义偏差”“监管不确定性”“实施复杂性”等挑战。结合我个人在试验中遇到的案例，提出以下应对策略。1挑战一：亚组定义的“假阳性”与“假阴性”风险适应性富集设计的核心是“亚组定义”，若亚组选择不当，可能导致两种极端：-假阳性富集：偶然发现的“优势亚组”在验证阶段无效（如样本量过小、随机误差）；-假阴性富集：真正的优势亚组因预设标准过严而被排除（如生物标志物cutoff设置不当）。应对策略：-多组学整合定义亚组：结合基因组、蛋白组、代谢组等多维度数据，通过机器学习算法（如随机森林、LASSO回归）构建“复合亚组标志物”，提高亚组定义的准确性。例如，某肝癌试验联合“AFP水平+microRNA-21表达+影像学特征”定义“优势亚组”，较单一标志物的预测准确率从65%提升至82%。-预设“亚组敏感性分析”：在试验方案中预设多个亚组定义（如生物标志物的不同cutoff），期中分析时同时检验，避免“选择性选择阳性亚组”。2挑战二：监管审批的“不确定性”适应性富集设计的“动态性”可能导致监管机构对其“终点指标”“样本量”“适应症范围”的审批存在顾虑。例如，某AD试验因“富集后亚组样本量减少”，被FDA质疑“统计功效不足”，要求补充外部数据。应对策略：-早期与监管沟通：在试验设计阶段即与FDA/EMA召开“End-of-PhaseII会议（EOP2）”，明确适应性设计的科学合理性和统计控制方法；-预设“监管桥接方案”：若富集后样本量减少，需预先计划通过“真实世界证据（RWE）”桥接，如利用RWD验证亚组效应的稳健性，作为审批补充材料。3挑战三：实施中的“操作复杂性”适应性富集设计涉及“期中分析”“动态入组”“数据更新”等多个环节，对研究中心、数据管理系统和统计团队的执行能力要求极高。例如，某多中心肿瘤试验因“中心实验室的生物标志物检测延迟”，导致期中分析推迟2个月，影响整体进度。应对策略：-建立“快速响应”的数据管理系统：采用“实时数据捕获（Real-timeDataCapture）”技术，确保入组数据、生物标志物数据、疗效数据同步更新，缩短期中分析的数据准备时间；-开展“中心培训”与“质控”：对研究中心进行“适应性设计操作流程”培训，重点讲解“动态入组标准”“生物标志物样本采集”等关键环节，并通过“源数据核查（SDV）”确保数据准确性。4挑战四：伦理与受试者权益的“平衡”适应性富集设计可能因“期中分析结果”导致部分受试者被排除出“优势亚组”，引发“公平性”争议。例如，某糖尿病试验在期中分析后发现“基线GLP-1水平≥pmol/L”的亚组疗效显著，但此时已有30%的受试者不符合该标准，这些受试者是否应继续试验？应对策略：-预设“受试者分层随机化”：在试验开始时，将受试者按“预设亚组”分层随机，若后期富集某亚组，未入组该亚组的受试者可转入“安慰剂对照组”（若伦理允许），或继续试验至终点（用于安全性评价）；-建立“数据共享机制”：将期中分析结果匿名化后分享给所有受试者，让其充分了解“自身是否属于优势亚组”，并自愿选择“继续参与”或“退出”。06未来展望：适应性富集设计与其他技术的融合创新未来展望：适应性富集设计与其他技术的融合创新随着“真实世界数据（RWD）”“人工智能（AI）”“数字生物标志物”等技术的发展，适应性富集设计将与这些技术深度融合，进一步拓展应用场景、提升精准度。1RWD与适应性富集设计的“双向赋能”RWD（如电子病历、医保数据、可穿戴设备数据）可提供“大样本、长周期”的真实世界效应数据，为适应性富集设计的“亚组假设”提供更可靠的依据；反过来，适应性富集设计的“富集亚组”也可在RWD中验证其“长期疗效”和“适用人群范围”。例如，某心衰试验利用RWD中“NT-proBNP+肾功能”的动态变化数据，定义“进展高风险亚组”，并通过适应性富集设计验证新药的疗效，最终该亚组在RWD中的5年生存率较安慰组提高18%。2AI驱动的“动态亚组发现”传统适应性富集设计的亚组定义依赖于“预设标志物”，而AI算法（如深度学习、因果推断）可从“高维数据”中自动发现“未知亚组”。