药品生产质量管理规范

药品生产质量管理规范第1章总则1.1适用范围本规范适用于药品生产企业，包括药品生产、包装、储存、运输及发运全过程的质量管理。依据《药品生产质量管理规范》（GMP）及相关法规要求，确保药品生产过程中的质量控制与风险控制。适用于所有药品生产单位，包括原料药、制剂、包装材料及辅助材料的生产。本规范旨在确保药品生产全过程符合国家药品监督管理局（NMPA）对药品质量与安全的要求。适用于药品生产企业内部的质量管理体系，包括生产现场、质量控制部门及管理层的职责划分。1.2职责与权限生产负责人应负责确保生产全过程符合GMP要求，确保生产环境、设备、人员及文件的合规性。质量管理负责人需监督质量体系的运行，确保质量目标的实现，并定期进行质量审核与风险评估。生产部门需按照工艺规程进行生产，确保生产过程的稳定性与一致性。质量控制部门负责对生产过程中的关键控制点进行监控，确保产品符合质量标准。设备管理部门需确保生产设备的维护与校准符合GMP要求，保障生产过程的稳定性与可靠性。1.3术语和定义质量管理体系（QMS）：指为实现药品质量目标而建立的系统，包括组织结构、文件、流程及人员职责等。关键控制点（CCP）：指在药品生产过程中，对产品质量产生重大影响的环节，需进行监控与控制。产品放行：指药品在完成生产后，经质量检验合格并符合规定要求后，方可放行出厂。质量风险：指可能影响药品质量、安全或有效性的一系列潜在问题，需通过风险评估进行识别与控制。文件管理：指对所有与药品生产相关的文件进行系统化管理，包括记录、标准、规程及记录等。1.4质量管理体系质量管理体系应涵盖药品生产全过程，包括原料采购、生产、包装、储存、运输及发运等环节。质量管理体系需建立质量目标与指标，确保生产过程符合GMP要求，并持续改进质量管理水平。质量管理体系应通过内部审核、外部审计及质量回顾等方式，确保体系的有效运行。质量管理体系应与企业战略目标相结合，确保其在企业整体运营中发挥核心作用。质量管理体系应建立质量风险控制机制，通过风险识别、评估与应对，降低药品质量风险。1.5文件管理的具体内容文件应包括生产规程、操作指导、质量标准、检验记录、设备校准记录等，确保生产过程的可追溯性。所有文件应按照规定的格式和内容编写，确保其准确、完整、可读，并符合GMP要求。文件应定期更新，确保其与现行生产操作和质量要求一致，避免使用过时或错误的文件。文件应由授权人员审核并批准，确保文件的准确性和有效性。文件应妥善保存，确保在需要时可随时查阅，保障药品生产过程的可追溯性与合规性。第2章原料与辅料管理1.1原料采购原料采购应遵循“质量优先、风险可控”的原则，根据药品注册要求选择符合国家药品标准的原料供应商，确保原料来源合法、可追溯。采购前应进行供应商评估，包括质量管理体系、生产资质、历史质量记录等，确保供应商具备稳定供应能力。原料采购应签订书面合同，明确质量条款、检验方法、交货时间及责任划分，避免因信息不对称导致的质量问题。原料应按照批号、规格、包装方式分类存放，避免混淆或污染。原料采购过程中应建立电子追溯系统，确保原料批次、供应商、检验报告等信息可查可溯。1.2原料检验原料应按照规定的检验规程进行检验，包括外观、理化指标、微生物限度等，确保符合药品注册要求。检验应由具备资质的实验室进行，检验方法应符合《药品生产质量管理规范》（GMP）及国家药品监督管理局相关技术规范。检验结果应形成完整的检验报告，报告内容应包括检验项目、检验方法、检测结果及结论，并由检验人员签字确认。对于高风险原料，应进行额外的专项检验，如重金属、微生物等，确保其安全性。检验不合格的原料应立即停止使用，并按程序进行处理，避免进入生产环节。1.3原料储存原料应储存在符合规定的储存条件中，包括温度、湿度、通风、防潮、防污染等，确保原料质量稳定。原料应按照批号、规格、储存期限分类存放，避免混淆或过期使用。储存环境应定期检查，确保温湿度符合药品储存要求，必要时应进行环境监控记录。对于易氧化、易挥发的原料，应采用密封包装，并在规定的储存期限内使用。原料储存过程中应避免阳光直射、粉尘、微生物污染等，确保原料质量不受影响。1.4原料发放原料应按照规定的发放程序发放，确保发放数量、批次、规格与生产需求一致。发放前应进行核对，包括批次号、规格、数量、检验报告等，防止发放错误。原料发放应由专人负责，确保发放过程可追溯，避免因人为失误导致质量风险。原料发放后应建立发放记录，包括发放时间、人员、数量、用途等，便于后续追溯。原料发放应结合生产计划，合理安排使用时间，避免原料浪费或过期使用。第3章生产管理3.1生产环境与设施生产环境应符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求，包括洁净区的空气洁净度、温湿度控制、压差梯度等，以确保药品生产过程中的产品质量和安全。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）规定，洁净区的空气洁净度应达到特定的等级，如100级、10000级等，以防止微生物污染。生产环境的布置应合理，避免交叉污染，洁净区与非洁净区之间应有有效的隔离措施，如气闸室、压差控制等。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.1.1条，洁净区的压差应维持在规定的范围内，以防止空气携带的微粒和微生物进入生产区。生产设施应具备必要的功能，如洁净室、储藏室、包装室、检验室等，并符合相关卫生标准。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.1.2条，生产设施应定期进行清洁和消毒，确保其处于良好状态。生产环境的监测应定期进行，包括空气洁净度、温湿度、压差等参数的检测，确保符合GMP要求。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.1.3条，应建立环境监测记录，并定期进行评估。生产环境应配备必要的通风系统、空调系统、净化设备等，以维持生产环境的稳定性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.1.4条，通风系统应具备合理的风量和风速，以确保生产环境的洁净度。3.2生产过程控制生产过程应按照规定的工艺规程进行，确保各环节的连续性和稳定性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.2.1条，生产过程应有明确的工艺规程，并由具备相应资格的人员执行。生产过程中应严格控制关键质量属性（CQA）和关键限值（CLs），确保产品符合质量标准。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.2.2条，关键质量属性应通过实验确定，并在生产过程中进行监控。生产过程应进行必要的验证，包括工艺验证、设备验证等，确保其符合GMP要求。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.2.3条，工艺验证应包括工艺参数的设定、验证方法和结果记录。生产过程中应进行质量控制，包括原材料检验、中间产品检验、成品检验等，确保产品质量符合要求。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.2.4条，检验应按照规定的程序进行，并保留完整的检验记录。生产过程应定期进行回顾分析，评估生产过程的稳定性，及时发现和纠正问题。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.2.5条，应建立生产回顾分析制度，确保生产过程的持续改进。3.3生产记录与文件控制生产记录应包括所有生产过程中的关键数据，如原料、辅料、包装材料、工艺参数、检验结果等，确保可追溯性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.3.1条，生产记录应完整、准确，并由相关人员签字确认。生产记录应按照规定的格式和内容填写，确保信息的准确性和可追溯性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.3.2条，记录应包括生产日期、批号、生产数量、工艺参数、检验结果等。文件控制应包括生产记录、检验报告、工艺规程、操作规程等，确保文件的完整性、准确性和可追溯性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.3.3条，文件应按照规定的程序进行管理，并定期进行审核和更新。文件应妥善保存，确保在需要时能够及时获取和查阅。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.3.4条，文件应存放在干燥、清洁的环境中，并由专人负责管理。文件的版本控制应明确，确保所有文件的版本一致，避免使用过时或错误的文件。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.3.5条，文件应有版本号，并在使用前进行验证。3.4生产人员管理的具体内容生产人员应接受必要的培训，包括药品生产质量管理规范、生产工艺、设备操作、质量控制等，确保其具备相应的知识和技能。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.4.1条，生产人员应定期接受培训，并考核合格后方可上岗。生产人员应遵守操作规程，确保生产过程的规范性和一致性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.4.2条，生产人员应严格按照规定的操作规程进行操作，并在操作过程中保持良好的职业习惯。生产人员应具备良好的职业卫生习惯，如穿戴洁净服、使用个人防护用具等，以防止污染和交叉污染。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.4.3条，生产人员应定期进行健康检查，并保持良好的身体状态。生产人员应保持良好的工作环境，如保持工作区域的清洁、整齐，避免因环境因素影响产品质量。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.4.4条，生产人员应遵守工作区域的卫生规范，确保生产环境的整洁和安全。生产人员应接受质量意识和责任感的培训，确保其在生产过程中能够自觉遵守GMP要求。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）第11.4.5条，生产人员应具备良好的质量意识，并在工作中保持高度的责任感。第4章产品检验与放行1.1检验程序检验程序应遵循药品生产质量管理规范（GMP）中的相关要求，确保产品在生产过程中符合质量标准。检验程序应包括原材料检验、中间产品检验和成品检验等环节，确保各阶段产品符合质量要求。检验程序需根据产品类型和生产工艺制定，例如对于注射剂、片剂和胶囊剂等不同剂型，检验项目和方法各有侧重。检验程序应包括取样、检验、报告和放行等步骤，确保检验结果的可追溯性和可验证性。检验程序应结合药品的物理、化学、微生物学和生物学特性，确保检验方法能够准确反映产品的质量特性。检验程序应由具备相应资质的人员执行，且检验结果需记录并保存，以备后续追溯和审核。1.2检验方法与标准检验方法应采用国家或行业标准规定的标准方法，如中国药典（ChP）或国际标准（如ISO、FDA标准），确保检验结果的权威性和一致性。检验方法应包括物理检测（如粒度、密度）、化学检测（如含量、杂质）、微生物检测（如细菌内毒素、霉菌）和生物检测（如细胞毒性）等。检验方法应根据产品特性选择适当的方法，例如对于高纯度药物，需采用高效液相色谱法（HPLC）进行含量测定；对于抗生素类药物，需采用分光光度法或质谱法进行检测。检验方法应定期更新和验证，确保其准确性和适用性，符合药品生产质量管理规范中关于检验方法验证的要求。检验方法应有相应的操作规程和记录，确保检验过程的规范性和可重复性，避免因操作不当导致检验结果偏差。1.3产品放行产品放行前，应由质量控制部门根据检验结果进行评估，确保产品符合预定的质量标准和放行条件。产品放行应依据药品注册批准的规格、标准和放行标准，确保产品在生产过程中未出现质量缺陷。产品放行需符合药品生产质量管理规范中关于放行检验的有关规定，确保产品在放行前满足所有质量要求。产品放行应由质量负责人或授权人员签字确认，确保放行过程的可追溯性和责任明确性。产品放行后，应记录放行批号、检验结果、放行人员信息等，作为产品追溯和质量控制的重要依据。1.4检验记录与报告检验记录应包括取样信息、检验项目、检验方法、检验结果、检验人员、检验日期等，确保记录完整、真实、可追溯。检验报告应包含检验依据、检验方法、检验结果、结论及是否符合放行标准，确保报告内容清晰、准确。检验报告应由具备资质的检验人员填写，并由质量负责人审核，确保报告的权威性和合规性。检验记录和报告应保存至药品有效期后不少于规定年限，确保在必要时能够提供完整的检验资料。检验记录和报告应按照规定的格式和内容进行编制，确保符合药品生产质量管理规范中关于记录管理的要求。第5章仓储与运输5.1仓储管理仓储管理应遵循药品生产质量管理规范（GMP）要求，确保药品在储存过程中的质量稳定性和可追溯性。仓储环境需符合药品储存条件，如温度、湿度、通风等参数应严格控制，以防止药品变质或失效。仓储空间应合理规划，按药品种类、储存性质进行分区管理，避免混淆或交叉污染。仓储人员需接受相关培训，熟悉药品储存规范及应急处理措施，确保操作符合GMP标准。仓储系统应配备温湿度监控设备，实时记录并预警异常情况，保障药品储存安全。5.2运输管理药品运输应遵循GMP要求，运输工具及环境应符合药品储存条件，防止运输过程中药品受污染或损坏。运输过程中应保持药品在规定的温度、湿度范围内，避免因温差或湿度波动导致药品质量变化。药品运输应有明确的运输记录，包括运输时间、路线、温度记录等，确保可追溯性。运输过程中应避免阳光直射、剧烈震动和潮湿环境，防止药品发生物理或化学变化。药品运输应由专人负责，运输前应进行检查，确保运输工具及包装完好无损。5.3仓储环境控制仓储环境应保持恒温恒湿，通常温度范围为10℃～30℃，湿度应控制在45%～65%之间，以防止药品受潮或变质。仓储区域应配备空调、除湿机等设备，确保环境参数稳定，同时定期进行环境监测和记录。仓储空间应保持清洁，定期进行卫生清理，防止微生物污染或药品受污染。仓储设施应符合药品储存要求，如货架、通道、标识等应规范，避免药品混垛或堆放不当。仓储环境应定期进行消毒和维护，确保符合GMP要求，防止交叉污染和环境微生物滋生。5.4仓储记录与文件控制仓储记录应包括药品入库、出库、库存、温湿度记录等，确保药品储存过程可追溯。仓储文件应包括药品批号、有效期、储存条件、运输记录等，确保文件完整、准确、可查。仓储文件应按类别和时间顺序归档，便于查阅和审计，确保符合GMP要求。仓储记录应使用专用记录本或电子系统，确保数据真实、准确、可修改和可追溯。仓储文件应定期进行审核和更新，确保与实际储存条件一致，防止因文件错误导致的药品质量问题。第6章设计与验证6.1设计控制设计控制是指在药品生产过程中，对产品设计、工艺设计、设备设计等进行系统性的控制，确保其符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。设计控制包括设计输入、设计输出、设计验证和设计确认等环节，是保证药品质量的基础。设计输入应涵盖法律法规、技术资料、客户要求、历史数据、风险评估等内容，确保设计目标明确、合理。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，设计输入应通过文件化的方式记录，并形成设计输入控制记录。设计输出应包括产品设计文件、工艺规程、设备操作手册等，这些文件需经过设计确认，确保其符合实际生产条件。设计确认通常包括工艺验证、设备验证等，以确保设计输出能够有效实现设计目标。设计变更管理是设计控制的重要组成部分，任何设计变更均需经过评估、审批和验证，确保变更不会影响药品质量。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的要求，设计变更应记录并跟踪，确保可追溯性。设计控制应贯穿于产品开发和生产全过程，通过设计审核、设计确认和设计验证等手段，确保设计输出符合GMP要求，并为后续的生产、质量控制和风险管理提供依据。6.2验证管理验证管理是指对药品生产过程中关键控制点、关键设备、关键工艺等进行系统性验证，以确保其符合GMP要求。验证包括初始验证、再验证和日常验证等，是确保生产过程稳定性和可重复性的关键环节。初始验证是指在正式生产前，对关键设备、关键工艺和关键质量控制点进行验证，确保其能够稳定地达到预期效果。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，初始验证应包括操作规程、设备性能、工艺参数等。再验证是指在生产过程中，对已验证的系统进行再次验证，以确认其仍保持预期性能。再验证通常包括操作规程的执行、设备运行状态、工艺参数的稳定性等。验证结果应形成文件，包括验证报告、验证记录和验证结论，作为生产过程的依据。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的要求，验证结果应保存至产品生命周期结束，并作为后续生产控制的参考。验证应与生产过程的持续监控相结合，确保验证结果能够反映实际生产情况，同时为后续的工艺优化和变更提供依据。验证应定期进行，并根据生产情况调整验证内容和频率。6.3验证报告与记录验证报告应包含验证目的、验证依据、验证方法、验证结果、验证结论等内容，是验证过程的系统记录。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，验证报告应由相关负责人签字确认，并存档备查。验证记录应详细记录验证过程中的所有操作、参数、结果和结论，确保可追溯性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的要求，验证记录应包括验证人员、验证日期、验证结果等信息。验证报告和记录应按照规定的格式和内容进行编制，确保信息准确、完整、可读。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，验证报告应由质量管理部门审核并批准。验证报告和记录应保存至产品生命周期结束，确保其在质量追溯和审计中能够提供有效支持。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，验证记录应保存至少5年。验证报告和记录应与生产过程的其他文件（如工艺规程、操作规程等）保持一致，确保信息的一致性和可追溯性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，验证报告和记录应由相关责任人签字确认。6.4验证结果的评估的具体内容验证结果的评估应基于验证报告和记录，分析验证数据是否符合预期目标，评估验证过程的有效性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，验证结果评估应包括数据统计分析、偏差分析和结论判断。验证结果的评估应考虑验证过程中可能出现的偏差或异常，并评估其对产品质量的影响。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，验证结果评估应包括对验证数据的统计分析和对偏差的处理。验证结果的评估应结合实际生产情况，评估验证结果是否能够支持生产过程的稳定性和可重复性。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，验证结果评估应包括对验证数据的持续监控和评估。验证结果的评估应形成评估报告，并提出改进建议或后续验证计划。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，验证结果评估应包括对验证结果的总结和对后续工作的建议。验证结果的评估应确保其能够为后续的生产、质量控制和风险管理提供依据，同时为药品的持续合规提供支持。根据《药品生产质量管理规范》（2010版）的规定，验证结果评估应包括对验证结果的总结和对后续工作的建议。第7章不符合规定处理7.1不符合规定分类不符合规定按照严重程度可分为严重不符合和一般不符合。严重不符合指可能导致产品安全、有效性或合规性受到直接影响的缺陷，如原料不符、工艺异常等；一般不符合则指对产品性能或质量影响较小的轻微偏差，如包装破损或标签信息不全。根据不符合的性质，可分为生产过程不符合、质量控制不符合、质量保证不符合及检验不符合。生产过程不符合涉及生产操作中的违规行为，如未按规程操作；质量控制不符合则指在质量控制环节中出现的偏差，如检测数据异常；质量保证不符合涉及体系运行中的问题，如记录不全；检验不符合则指检验结果不符合标准要求。不符合规定还可按来源分为内部不符合和外部不符合。内部不符合源于企业自身管理缺陷，如人员培训不足或设备老化；外部不符合则来自外部因素，如供应商提供的不合格物料或环境条件不达标。根据不符合的类型还可分为操作性不符合和非操作性不符合。操作性不符合指与生产操作直接相关的缺陷，如设备故障导致的生产中断；非操作性不符合则指与操作无关的缺陷，如文件记录缺失或文件不一致。不符合规定还可按影响范围分为局部不符合和全局不符合。局部不符合仅影响某一生产批次或某一环节，如某批次产品检测不合格；全局不符合则影响整个生产体系，如系统性风险或重大质量事故。7.2不符合规定的调查与处理不符合规定调查应遵循“四不放过”原则：不放过原因、不放过责任人、不放过整改措施、不放过预防措施。调查需由具备资质的人员进行，确保客观、公正、全面。调查应从生产、检验、记录、设备、人员等多个方面入手，通过现场检查、数据分析、追溯验证等方式，找出不符合的根本原因，如设备故障、人员操作失误、环境因素等。调查后需形成书面报告，报告应包括不符合的具体内容、发生时间、影响范围、责任人、调查过程及结论。报告需由相关部门负责人签字确认，并存档备查。处理应根据不符合的严重程度和原因，采取相应的纠正措施。对于严重不符合，需立即停产或召回产品；对于一般不符合，需进行整改并记录整改情况。处理措施应包括纠正措施、预防措施、根本原因分析及验证。纠正措施需针对问题进行整改，预防措施需制定防止类似问题再次发生的方案，根本原因分析需通过系统方法（如鱼骨图、5Why）深入挖掘问题根源。7.3不符合规定报告与记录不符合规定应按照规定格式进行报告，报告内容应包括不符合类型、发生时间、地点、责任人、影响范围、处理措施及结果。报告需由相关责任人签字，并由质量管理部门审核。记录应包括不符合发生的时间、处理过程、责任人、处理结果及后续验证情况。记录应保持完整、准确、真实，确保可追溯性。记录应按照规定的存储期限进行保存，一般为产品生命周期结束后5年。记录需使用规定的文件格式，如电子记录或纸质记录，并确保可查阅和审核。记录应由专人负责管理，确保记录的完整性、准确性和可追溯性。记录的修改需有明确的修改人、修改时间及原因说明。记录应定期进行审核和更新，确保与实际情况一致，并作为后