从高血压指南看β受体阻滞剂的异质性培训课件

目录指南分歧引发话题证据面面观：β受体阻滞剂仍是一线降压药吗?认为β受体阻滞剂不是一线降压药的证据分析支持β受体阻滞剂是一线降压药的证据分析阿替洛尔

所有β受体阻滞剂国内外指南一致推荐非阿替洛尔的β受体阻滞剂指南分歧，引发话题缩写：JNC,JointNationalCommittee;NICE,NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence;ESC,EuropeanSocietyofCardiology;ESH,EuropeanSocietyofHypertension;CHEP,CanadianHypertensionEducationProgramβ-阻滞剂在国际指南中的初治降压治疗推荐分歧1.Jamesetal.JAMAdoi:10.1001/jama.2013.2844272.Chobanianetal.JAMA2003;289:2560

72指南人群目标血压（mmHg)建议起始药物JNC7

高血压指南2003一般人群<140/90β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI或ARB(推薦以噻嗪类利尿剂為首選)JNC8高血压指南2014≥60岁的一般人群<150/90非黑人：噻嗪类利尿剂、ACEI、ARB或CCB<60岁的一般人群<140/90黑人：噻嗪类利尿剂或CCBNICE2011<80岁的一般人群<140/90<55岁：ACEI或ARB≥80岁的一般人群<150/90≥55岁，或黑人：CCB、利尿剂ESH/ESC2013一般非老年人群<140/90β受体阻滞剂、利尿剂、CCB、ACEI或ARB<80岁的一般老年人群<150/90≥80岁的一般人群<150/90CHEP2013<80岁的一般人群<140/90噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂(<60岁)、ACEI(非黑人)或ARB≥80岁的一般人群<150/90JNC8对于β-阻滞剂的考察并不充分选择性处理证据LIFE

StudyJamesetal.JAMAdoi:10.1001/jama.2013.284427JNC8仅凭一项试验取消β-阻滞剂的一线用药地位心血管死亡、心肌梗死、中风DahlöfB,etal.Lancet2002;359:995–1003LIFE:氯沙坦组的复合终点发生率显著低于阿替洛尔组160612182430364248546066时间(月)02468101214发生第一次事件的病患比例(%)氯沙坦阿替洛尔调整后的风险降低13.1%,p=0.021NICE不推荐β-阻滞剂:所采纳的β-阻滞剂研究有6/7的为“阿替洛尔”研究时间药物1药物2病患数1病患数2ASCOT2005BB:阿替洛爾CCB:氨氯地平96189639ELSA2002BB:阿替洛爾CCB:拉西地平1141128HAPPHY1987BB:阿替洛爾/美托洛尔TD:苄氟噻嗪/噻嗪类利尿剂32653240INVEST2003BB+ACEi:阿替洛爾+群多普利CCB+ACEi:维拉帕米+群多普利1104110967LIFE2002ARB:氯沙坦BB:阿替洛爾45574546MRC1985BB:普萘洛尔TD:苄氟噻嗪35583519MRC-01992BB:阿替洛爾TD:噻嗪类利尿剂(+阿米洛利)11021081NICE:不确定此结果是否适用于所有的β-阻滞剂辩论β-阻滞剂仍是一线降压药吗？证据1：β-阻滞剂不是一线降压药1.LindholmLH.etal.Shouldblockersremainfirstchoiceinthetreatmentofprimaryhypertension?Ameta-analysis.Lancet20052.KhanKetal.Re-examiningtheefficacyof-blockersforthetreatmentofhypertension:ameta-analysis.CMAJ2006一项针对原发型高血压病患以β-阻滞剂

vs.其他降压药物或安慰剂治疗的荟萃分析收录研究:

20项研究，共133,384例病患结果:

相较其他降压药，β-阻滞剂会升高中风风险，但预防心肌梗死表现与其他降压药相同结论:

不建议β-阻滞剂作为一线治疗用药证据1:

不建议所有β-阻滞剂作为一线降压药LindholmLH.etal,Lancet2005;366:1545-53中风心肌梗死β-阻滞剂較好其他降壓藥較好β-阻滞剂較好其他降壓藥較好一项评估β-阻滞剂对年轻(<60岁)/年长(≧60岁)的高血压病患在预防心血管事件发生的疗效收录研究:21项研究，共148,811例病患结果:

年长病患使用β-阻滞剂会增加心血管事件的风险，尤其是中风，但却能降低年轻病患的致死率与心血管事件的致病率结论:

建议年长患者不使用β-阻滞剂作为一线降压药证据2:

建议年长者不以β-阻滞剂为一线用药复合心血管事件(心肌梗死、中风、死亡)的分析结果KhanN.etal,CMAJ

2006;174(12):1737-42以60岁作为界线，β-阻滞剂对年轻/年长患者的表现有所不同<60岁β-阻滞剂较好≧60岁β-阻滞剂较好其他降压药较好其他降压药较好KhanN.etal,CMAJ

2006;174(12):1737-42作者提醒:高血压年长者合并适应证时就必须使用β-阻滞剂慢性心力衰竭、冠心病如心绞痛、心肌梗死后心肌梗死风险:

β-阻滞剂=其他降压药中风风险:

β-阻滞剂>其他降压药若以60岁划分，较高的心血管风险的现象只有≧60岁的年长患者身上看到结论:

β-阻滞剂不可作为一线降压药，尤其是年长患者反方争议:纳入分析的研究多为“阿替洛尔”，将阿替洛尔的结果扩大为所有β-阻滞剂是否适当?两项证据小结中风β-阻滞剂較好其他降壓藥較好LindholmLH.etal,Lancet2005;366:1545-53KhanN.etal,CMAJ

2006;174(12):1737-42两项分析皆大量采用阿替洛尔的试验阿替洛尔含阿替洛尔的混合β-阻滞剂β-阻滞剂較好其他降壓藥較好并且两项分析纳入的研究数量较小证据1为20项研究，证据2位21项研究。证据1：β-阻滞剂是一线降压药1.LawMR.etal.Useofbloodpressureloweringdrugsinthepreventionofcardiovasculardisease:meta-analysisof147radomisedtrialsinthecontextofexpectationsfromprospectiveepidemiologicalstudies.BMJ20092.LauraMetal.Atenololvs.Nonatenolol-blockersforthetreatmentofhypertension:ameta-analysis.CanadianJournalofCardiology2014大型荟萃分析各类降压药在冠状动脉心脏病及中风的预防效果收录研究:共147项高血压研究，其中含37个使用β-阻滞剂的试验(仅8项研究为阿替洛尔研究)结果:

在预防冠状动脉心脏病与中风的效果上，

β-阻滞剂与其他类降压药同样有效，但在预防冠状动脉心脏病事件再发生的表现以β-阻滞剂为最好结论:血压降低就能减少心血管事件，治疗指引应推荐所有降压药证据1:

指引应推荐所有有效的降压药LawMR.etal,BMJ2009;33:b1665β-阻滞剂与其他类降压药同样能有效预防冠心病及中风的发生冠心病事件中风药物治疗较好安慰剂较好药物治疗较好安慰剂较好荟萃分析阿替洛尔与非阿替洛尔的β-阻滞剂相较其他药物在治疗年輕/年长高血压的临床结果上的比较收录研究:共收纳21项高血压研究，其中15项使用阿替洛尔结果:两组在年轻族群的表现与其他降压药的效果相当，但阿替洛尔会增加年长高血压病患的中风风险结论:

β-阻滞剂仍可做为治疗高血压的一线用药，但建议老人不使用阿替洛尔CanadianJofCardiol.30(2014)S47-53证据2:β-阻滞剂是一线降压药但老人不用阿替洛尔阿替洛尔PooledRR

(95%CI)非阿替洛尔的β-阻滞剂PooledRR

(95%CI)所有族群死亡急性心肌梗死中风复合心血管事件1.04(0.98-1.11)1.07(0.98-1.17)1.07(0.94-1.23)1.05(0.99-1.12)0.99(0.82-1.21)0.86(0.73-1.01)1.19(0.66-2.14)0.99(0.88-1.11)年轻族群死亡急性心肌梗死中风复合心血管事件0.94(0.72-1.24)1.05(0.98-1.24)0.78(0.64-0.95)0.96(0.85-1.07)0.81(0.39-1.68)0.87(0.67-1.11)0.90(0.24-3.39)1.02(0.81-1.28)老人族群死亡急性心肌梗死中风复合心血管事件1.05(0.98-1.11)1.07(0.96-1.20)1.17(1.05-1.30)1.07(1.00-1.15)1.06(0.82-1.39)0.85(0.69-1.05)1.22(0.99-1.50)0.98(0.86-1.12)LauraMetal,CanadianJofCardiol.30(2014)S47-53整体上β-阻滞剂与其他降压药的效果相当但阿替洛尔显著增加年长病患的中风风险有统计学意义无统计学意义冠状动脉心脏病的风险:

β-阻滞剂=其他降压药预防冠状动脉心脏病事件再发生：β-阻滞剂>其他降压药中风的风险:非阿替洛尔β-阻滞剂=其他降压药年轻患者阿替洛尔=其他降压药年长患者阿替洛尔>其他降压药结论:

β-阻滞剂是一线降压药，但老人不用阿替洛尔两项证据小结CarlbergBetal.Atenololinhypertension:isitawisechoice?Lancet2004AursnesIetal.Doesatenololdifferfromother-adrenergicblockers?BMCClinicalPharmacology2007WilhelmsenJetal.Beta-blockersvsdiureticsinhypertensivemen:mainresultsfromtheHAPPHYTrial.JofHypertension1987WikstrandJetal.Primarypreventionwithmetoprololinpatientswithhypertension.MortalityresultsfromtheMAPHYstudy.JAMA1988阿替洛尔

所有β-阻滞剂临床第一个

-阻滞剂普罗纳赛洛(Pronethalol)于1962年问世，其发明者JamesBlack于1988年获得诺贝尔医学奖，从此以

-阻滞剂成为治疗高血压主流1981年阿替洛尔通过美国FDA上市，取代非选择性的普罗纳赛洛，有更好的耐受性，大幅减少中枢神经副作用的发生，成为当时世界第3大销售处方药因为广泛的使用及指南的推荐，许多新药上市的高血压相关研究都使用阿替洛尔作为常规用药的对照组StapletonMPetal.TexHeartInstJ.1997;24(4):336-42;RamsayLEetal.BMJ1999;319:630–5;

/bhandari/Imperial/Atenolol/index.html阿替洛尔曾经为世界上最广泛使用的β-受体阻滞剂之一BloodPress.2007;16(1):6-12.阿替洛尔长久以来一直存在着争议，与其他β-阻滞剂存在着异质性阿替洛尔与其他β-阻滞剂在临床效果上有差异真让人失望，又是一个不平衡报导，用阿替洛尔代表所有β-阻滞剂阿替洛尔已不再适合作为未来降压药物试验中的参考药物四项试验汇总分析：阿替洛尔等于安慰剂，降血压却没有心脏保护的效果全因死亡率心血管死亡率阿替洛尔较好安慰剂较好Z研究方法:利用贝叶斯统计方法分析阿替洛尔与非阿替洛尔的β-阻滞剂在高血压病人发生心肌梗死风险上的差异收录研究:共纳入14个与他类降压药或安慰剂比较的研究结果:

非阿替洛尔β-阻滞剂较阿替洛尔低13%的风险发生心肌梗死结论:阿替洛尔不能代表所有的β-阻滞剂阿替洛尔不能代表所有的β-阻滞剂RosendorffC,etal.Circulation2007β-阻滞剂异质性大、药物间有很大差异ISA:IntrinsicSympathomimeticActivity内在拟交感活性有些β受体阻滞剂与β受体结合后除能阻断受体外，对β受体具有部分激动作用，有内在拟交感活性的β受体阻滞剂的特点有：药物对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱；增大药物剂量或体内儿茶酚胺处于低水平状态时，会产生心率加快和心输出量增加等作用。李立定.InternalMedicineChina,2008,3(2):259-262;CanadianJournalofCardiology30(2014)S16eS22具心脏保护作用的理想-阻滞剂

=

1-选择性+亲脂性-ISA

1-选择性非

1-选择性无ISA有ISA无ISA有ISA美托洛尔醋丁洛尔阿替洛尔普萘洛尔纳多洛尔吲哚洛尔亲脂性亲水性亲脂性亲脂性亲水性亲水性-阻滞剂亲脂性β受体阻滞剂：易为肠道吸收，吸收速度快，吸收率高(>90%)，容易透过血脑屏障，直接进入中枢行抑制的作用亲水性β受体阻滞剂：胃肠道的吸收率低，主要以原形或活性代谢产物从肾脏排泄，药物甚少透过血脑屏障近些年许多大型研究显示，水溶性β受体阻滞剂阿替洛尔在降低主要心血管事件，特别是脑卒中，其效果不如对照组；脂溶性β受体阻滞剂如美托洛尔，可以明显降低心血管死亡率彭应心

中华高血压杂志,2012,20(1):14-16脂溶性β受体阻滞剂与水溶性的阿替洛尔有不一致的临床结果1.JHypertens1987;5:561-72;2.

JAMA1988;259:1976-82.HAPPHYvs.MAPHY

显示了阿替洛尔vs.美托洛尔的差异HAPPHY

Study1MAPHYStudy2发表时间1987年1988年研究对象40-60岁轻度到中度的高血压男性病患DBP=100-130mmHg为HAPPHY试验的研究后扩展试验，3,234例40-60岁轻度到中度的高血压男性病患DBP=100-130mmHg研究设计随机分组:

利尿剂组(n=3,272)-阻滞剂组(n=3,297),含阿替洛尔及美托洛尔随访平均3.75年，目标血压值为DBP<95mmHg随机分组:利尿剂组-阻滞剂组:美托洛尔随访平均4.16年，目标血压值为DBP<95mmHg主要研究终点冠状动脉心脏病及死亡率冠状动脉心脏病及死亡率研究结果冠状动脉心脏病、全因死亡率-阻滞剂与利尿剂无差异冠状动脉心脏病、全因死亡率美托洛尔显着优于利尿剂备注结果与过去的MRC及IPPPSH相同(-阻滞剂与利尿剂相当)首篇证实-阻滞剂组较利尿剂有更好的心血管疾病初级预防效果JAMA1988;259:1976-82.MAPHY：

美托洛尔较利尿剂减少22%的全因死亡率利尿剂美托洛尔随访时间(年)5100累积事件数905001070p=0.02822%30JAMA1988;259:1976-82.MAPHY：

美托洛尔较利尿剂减少24%的冠心病事件冠心病事件累积事件数1604002060100801201405100中風事件利尿剂美托洛尔p=0.0010利尿剂美托洛尔随访时间(年)24%任仲杰InternalMedicineofChina.2012,7(5):537-9保留β-阻滞剂，淘汰阿替洛尔来自澳大利亚的HenryKrum教授在2014年欧洲心脏病学会(ESC)年会的一場演講上說：“对待β受体阻滞剂，我们不应该把婴儿连同洗澡水一起倒掉”保留β-阻滞剂，淘汰阿替洛尔中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8):701-43.五大类主要的降压药物，即利尿剂、ACE抑制剂、ARB、钙拮抗剂、

受体阻滞剂，都可以作为降压治疗的初始用药和维持用药中国高血压指南–

我国临床诊疗的唯一依据2014日本高血压指南针对特殊人群，如年轻高交感活性患者，心肌梗死后，心力衰竭，主动脉夹层，心动过速及甲亢患者等，

受体阻滞剂仍然是一线推荐药物。同时也指出研究结论主要来自阿替洛尔，并不一定能代表新一代

受体阻滞剂。HypertensionResearch(2014)37256-2592015最新台湾血压指南——

除了阿替洛尔的β-阻滞剂是高血压的一线用药JChinMedAssoc.2014Dec26.pii:S1726-4901(14)00315-3.doi:10.1016/j.jcma.2014.11.005.[Epubaheadofprint]本指南推荐，除了阿替洛尔的

-阻滞剂是高血压治疗的一线用药，特别是对于合并冠心病、陈旧性心肌梗死以及心率较高(≧80次/分钟)的高血压患者结论β-阻滞剂仍是治療高血壓的一線用藥

(必需排除阿替洛尔)-阻滞剂是高血压患者的初始及长期使用的降压治疗药物之一，可单独使用或与其他类别降压药物联合使用(I类，A级)无并发症的高血压患者，应按照个体化原则选择降压药物。一般来说，年轻高血压患者可积极考虑

-阻滞剂，而老年单纯收缩期高血压患者通常不首选

-阻滞剂(I类，C级)对合并以下疾病或情况的高血压患者，应优先使用

-阻滞剂快速心律失常如窦性心动过速、心房颤动(I类，C级)冠心病如心绞痛、心肌梗死后(I类，A级)慢性心力衰竭(I类，A级)交感神经活性增高如高血压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧张等精神压力增加的患者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者(IIa类，C级)

建议选用无内在拟交感活性、对1-受体选择性较高或兼有-受体阻滞扩血管作用的-阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。这些药物对糖代谢、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等的不利影响相对较小，可以较安全地应用于合并有糖尿病、慢性阻塞性肺病（COPD）或外周血管疾病的高血压患者(IIa类，C级)-阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志2009β-阻滞剂临床应用适应证和选择倍他乐克ZOK®简明处方资料[适应症]高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。[用法用量]口服，一天一次，最好在早晨服用，可掰开服用，但不能咀嚼或压碎。高血压：47.5-95mg，一日一次，需要时可合用其它抗高血压药。心绞痛：95-190mg，一日一次，需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量。心功能II级的稳定性心力衰竭患者：推荐起始用量为23.75mg，一日一次，二周后可增至47.5mg，一日一次。此后每二周剂量可加倍。长期治疗的目标用量为190mg，一日一次。心功能III-IV级的稳定性心力衰竭患者：上述剂量减半。最大可至190mg，一日一次。通常肾功能损害患者和肝硬化患者无需调整剂量。仅在肝功能损害非常严重（如旁路手术患者）时才需考虑减少剂量。其它用法用量请详见说明书。[不良反应]不良反应的发生率约为10%，通常与剂量有关。常见：疲劳、头痛、头晕、肢端发冷、心动过缓、腹痛、恶心、呕吐、腹泻和便秘。少见：胸痛、体重增加、心衰暂时恶化、睡眠障碍、感觉异常、气急、支气管哮喘等。罕见：多汗、血小板减少、心律失常、抑郁、皮肤过敏反应、氨基转移酶升高、视觉损害和耳鸣等。其它不良反应请详见说明书。[禁忌]心源性休克。病态窦房结综合征。II、III度房室传导阻滞。不稳定的、失代偿性心力衰竭（肺水肿，低灌注或低血压），持续地或间隙性地接受ß受体激动剂正变力性治疗的患者。有症状的心动过缓或低血压。本品不可给予心率<45次／分、P-Q间期>0.24秒或收缩压<100mmHg的怀疑急性心肌梗死的患者。心力衰竭适应症患者,如果其平卧位收缩压在多次测量时均低于100mmHg,在开始治疗前应对其是否适用于本品进行重新评估。伴有坏疽危险的严重外周血管疾病患者。对本品中任何成份或其他ß受体阻滞剂过敏者。[注意事项]美托洛尔可能使外周血管循环障碍疾病的症状如间歇性跛行加重。对严重的肾功能损害、伴代谢性酸中毒的各种急症，及合用洋地黄时，必须慎重。对变异型心绞痛患者，选择性ß1受体阻滞剂在使用时也必须慎重。对支气管哮喘或其他慢性阻塞性肺病患者，应同时给与足够的扩支气管治疗，ß2受体激动剂的剂量可能需要增加。美托洛尔的治疗对糖代谢的影响或掩盖低血糖的危险低于非选择性ß受体阻滞剂。在罕见的情况下，原有的中度房室传导异常加重，可能导致房室阻滞。ß受体阻滞剂的治疗可能会妨碍对过敏反应的治疗,常规剂量的肾上腺素治疗并不总能得到预期的效果。嗜铬细胞瘤患者若使用本品，应考虑合并使用α受体阻滞剂。禁用于症状不稳定的、失代偿的心力衰竭。本品应尽可能逐步撤药，整个撤药过程至少用二周时间，剂量逐渐减低至23.75mg，停药前最后的剂量至少给4天。若手术前要停用本品，必须至少在48小时前停药，除非有特殊情况，如甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤。运动员慎用。在需要集中注意力时，如驾驶和操作机械时应慎用。其它注意事项请详见说明书。仅供医药专业人士参考详细处方资料备索如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通

邮件：China.AZDrugSafety@或免费热线：4008208116或直线电话非工作时间紧急联系电话他乐克®简明处方资料【药品名称】通用名称：酒石酸美托洛尔片商品名称：倍他乐克英文名称：MetoprololTartrateTablets【成份】本品主要成份为酒石酸美托洛尔【适应症】用于高血压，心绞痛，心肌梗死，肥厚型心肌病，主动脉夹层，心律失常，甲状腺功能亢进，心脏神经官能症等。今年来尚用于心力衰竭的治疗，此时应在有经验的医师指导下使用。【用法用量】口服。剂量应个体化，以避免心动过缓的发生。应空腹服药，进餐时服药可使美托洛尔的生物利用度增加40%。治疗高血压：每日100mg-200mg，分1至2次服用。急性心肌梗死：主张在早期，即最初的几小时内使用，因为即刻使用在未能溶栓的患者中可减少梗死范围、降低短期（15天）死亡率（此作用在用药后24小时既出现）。在已经溶栓的患者中可降低再梗死率与再缺血率，若在2小时内用药还可以降低死亡率。一般用法：可先静脉注射美托洛尔一次2.5~5mg（2分钟内），每5分钟一次，共3次总剂量为10~15mg。之后15分钟开始口服25~50mg，每6~12小时1次，共24~48小时，然后口服一次50~100mg，一日2次。不稳定性心绞痛：也主张早期使用，用法用量可参照急性心肌梗死。急性心肌梗死发生心房颤动时若无禁忌可静脉使用美托洛尔，其方法同上。心肌梗死后若无禁忌应长期服用，因为已经证明这样做