含四环素方案在根除幽门螺杆菌中的研究进展2026

含四环素方案在根除幽门螺杆菌中的研究进展2026幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，HP)感染是全球最常见的慢性细菌感染之一，其感染率在部分地区超过70%

[1]。该菌不仅是慢性胃炎、消化性溃疡的主要病因，还与胃癌发生密切相关，世界卫生组织基于其明确致癌性将其列为Ⅰ类致癌因子。鉴于上述危害，各国诊疗指南均强调HP感染早期诊断和规范化根除治疗的重要性，以降低相关疾病风险并改善患者预后

[1,2,3]。然而，随着抗生素的广泛使用，HP的耐药性问题日益严峻。近年来，克拉霉素、甲硝唑等药物的耐药率在全球范围内显著上升，导致传统的三联疗法[质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor，PPI)、克拉霉素联合阿莫西林或甲硝唑]在部分地区的根除率下降至60%以下

[4]，远低于理想的治疗目标(>90%)。这凸显了在高耐药率背景下探索更高效的新型治疗方案的重要性。四环素作为一种经典广谱抗生素，近年来在HP治疗中重新受到关注。基于四环素的联合HP根除治疗方案在克服耐药性、提高根除率和改善患者依从性方面展现出较大潜力。本文聚焦含四环素治疗方案在初次治疗和补救治疗中的研究进展，并展望剂量优化、联合用药及个体化治疗策略对提升根除疗效的前景。一、四环素的历史地位与治疗策略演变1981年，BarryMarshall在HP尚未被正式命名前，便通过四环素成功治愈1例HP感染患者的顽固性腹痛，为后续研究奠定了基础。随着HP在1989年被正式命名以及分离培养技术的逐渐成熟，四环素成为了经典铋剂四联方案(PPI＋铋剂＋四环素＋甲硝唑)的核心组分，其疗效稳定且耐受性良好

[5]。20世纪90年代，随着高效、短疗程三联疗法(PPI＋阿莫西林＋克拉霉素)的推广，四环素在HP感染治疗领域一度被边缘化。但进入21世纪初，由于克拉霉素与甲硝唑耐药率的快速攀升(>30%)，三联疗法根除率骤降至60%以下，四环素的价值被重新评估

[6,7,8]。基于其独特的耐药屏障和可重复应用特性，铋剂四联疗法再次成为主流方案。在西方国家，采用铋剂＋四环素＋甲硝唑复方制剂Pylera联合PPI的方案较为常见。而在中国，推荐包含四环素联合甲硝唑、呋喃唑酮或阿莫西林的铋剂四联方案，意向性治疗(intention-to-treat，ITT)根除率≥90%。研究进一步证实，四环素在补救治疗中仍保持高效，且价格优势显著，为高耐药率背景下的可持续治疗提供了关键支持。当前，四环素不仅是历史最悠久的抗HP抗生素之一，更是耐药时代不可或缺的战略性药物。二、四环素的作用机制与药理学特性四环素是一种由放线菌产生的广谱抗生素，其主要抗菌机制为特异性结合细菌核糖体30S亚基，阻断氨酰-转运RNA进入并抑制肽链延伸，从而干扰蛋白质合成；四环素还能改变细胞膜通透性，导致细胞内核苷酸外漏并影响DNA复制。虽然四环素对革兰阳性菌和阴性菌均有抗菌活性，但其临床应用受到药代动力学缺陷的影响。例如四环素的吸收过程易受食物干扰并与金属离子(如钙、镁)发生螯合反应，导致其生物利用度降低，空腹给药时生物利用度为60%~80%，而随餐服用时可降至30%~50%。此外，四环素的半衰期较短(6~10h)，需要每日多次给药，导致患者依从性降低

[9]。尽管存在这些缺陷，四环素在HP根除治疗中仍占据重要地位，主要原因在于其耐药率显著低于其他抗生素且长期保持稳定。全球监测数据显示，2016至2022年亚太地区HP对四环素的原发耐药率仅为4%，远低于克拉霉素(30%)和甲硝唑(61%)

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]。在中国，四环素总体耐药率为2.53%，但存在显著地区异质性，西北地区如甘肃省四环素耐药率高达19.25%，而东部省份普遍低于5%，推测与农业抗生素滥用及基因突变频率差异相关

[11]。耐药分子机制研究表明，四环素耐药主要由16S核糖体RNA基因点突变与外排泵过表达介导。16S核糖体RNA的AGA926-928位点单碱基突变可致低水平耐药[最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)≤8μg/mL]，而三碱基替换则引发高水平耐药(MIC≥16μg/mL)，但后者因基因突变成本极高而罕见

[12,13]。此外，耐药结节细胞分化家族外排泵(如hefABC)通过主动泵出药物使细胞内浓度降低，并与生物膜形成协同增强耐药性，成为多重耐药的重要驱动因素

[13,14]。这种由复杂耐药屏障与低突变发生率共同作用的结果，使得四环素耐药率在过去30年保持稳定

[7]。三、含四环素的双联方案2017年，世界卫生组织将HP列为对全球人类健康构成最大威胁的16种抗生素耐药细菌之一

[15]。双联疗法被认为是一种减少抗生素使用总量的重要治疗策略，其有助于延缓耐药菌株的扩散。伏诺拉生作为一种钾离子竞争性酸阻断剂，通过可逆性结合胃壁细胞质子泵的K＋结合位点，实现快速、强效且不依赖细胞色素P4502C19代谢的酸分泌抑制。研究表明，伏诺拉生(20mg、2次/d)可使胃内pH值>6的维持时间占比达到85%，显著优于埃索美拉唑(20mg、2次/d)的69%

[16]。伏诺拉生的抑酸作用不仅仅是通过提升胃内pH值来增强抗生素活性(如pH值从5升至6时，四环素对HP的MIC90降低了75%

[17])，更重要的是使休眠状态HP重新进入增殖期——尽管HP可以在尿素存在时于4.0~8.0的pH值范围内存活，但其增殖仅发生在pH值>5.0的环境中

[18]。在临床实践中，含四环素的双联方案可因伏诺拉生的强效抑酸特性展现出显著疗效。传统PPI联合四环素方案，基于符合方案分析(per-protocolanalysis，PP)根除率仅为26%，主要归因于胃酸抑制不足导致四环素活性受限

[19]。而伏诺拉生-四环素双联方案通过优化胃内pH环境，在青霉素过敏或阿莫西林治疗失败人群中实现了突破。Gao等

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]开展的真实世界研究显示，62例患者接受14d伏诺拉生＋四环素双联方案治疗的ITT总体根除率为93.5%，其中首次治疗组达100%，补救治疗组为90.9%。进一步随机对照试验纳入300例青霉素过敏患者，结果显示该方案的ITT根除率为92.0%，不劣于铋剂四联疗法(89.3%)，且不良事件发生率较低

[21]。该方案的优势在于规避阿莫西林过敏风险(适用于5%~10%的患者)，且无须联用铋剂或硝基咪唑类药物，使得患者依从性高达94.7%。在横向对比不同伏诺拉生双联方案的临床价值时，四环素类方案在特定人群中的治疗优势更为突出。首先，经典的伏诺拉生-阿莫西林双联方案在亚洲人群中ITT根除率超过85%

[22]，但其应用受限于青霉素过敏禁忌，且阿莫西林继发耐药率随HP根除治疗失败次数的增多显著升高，导致其在多药耐药患者中疗效有限

[8]。近期有研究通过联合布拉酵母菌优化该方案，如Yu等

[23]的前瞻性临床试验显示，含伏诺拉生、阿莫西林(750mg、3次/d)及布拉酵母菌(250mg、2次/d)的14d双联方案，在68例多次HP根除治疗失败患者中实现92.6%的ITT根除率，且不良事件发生率仅为14.7%(以自限性腹泻和皮疹为主)，患者依从性高达95.6%。其次，伏诺拉生＋头孢呋辛双联方案虽降低了交叉过敏风险，但可能因头孢呋辛的代谢特性或单药抗菌活性的不足，其ITT根除率显著低于铋剂四联疗法(76.0%比86.3%)

[24]。相比之下，伏诺拉生＋米诺环素双联方案展现出独特优势，米诺环素耐药率极低(<1%)，半衰期长(15~18h)，在减少给药次数、提升患者依从性方面颇具潜力。一项回顾性研究显示，伏诺拉生-米诺环素双联方案可达到90.9%的ITT根除率

[25]。值得注意的是，尽管初步研究证明该方案疗效尚佳，其长期疗效仍需大样本、多中心研究进一步验证。四、含四环素的四联方案1．初次治疗：在抗生素耐药率较高(克拉霉素耐药率>15%，甲硝唑耐药率>30%)的临床实践中，Xie等

[26]研究显示，10d铋剂四联方案(PPI＋铋剂＋四环素＋阿莫西林)的ITT根除率达87.2%，表明该方案在耐药背景下仍具有显著临床价值。Bang等

[27]进一步比较了含四环素＋甲硝唑和含阿莫西林＋甲硝唑两种铋剂四联方案，ITT根除率分别为87.2%与82.8%，提示四环素与阿莫西林在特定组合中可能具有等效性。Wang等

[28]对比了阿莫西林＋四环素与阿莫西林＋呋喃唑酮方案的疗效，ITT根除率分别为87.1%和83.9%，但阿莫西林＋四环素组的不良事件发生率较阿莫西林＋呋喃唑酮组降低了17.4%，凸显了其在安全性方面的潜在优势。为改善患者依从性及耐受性，研究者探索了四环素剂量调整策略。Sun等

[29]的回顾性研究显示，低剂量四环素(500mg、2次/d)联合呋喃唑酮的铋剂四联疗法ITT根除率为92.4%，与标准剂量组(750mg、2次/d或500mg、3次/d)疗效相当，但不良事件发生率显著降低。Zhao等

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]的研究也证明低剂量四环素联合阿莫西林方案的ITT根除率为89%，显著高于标准剂量组(750mg、2次/d组ITT根除率为79%，500mg、3次/d组ITT根除率为82%)，且不良事件发生率降低11%~19%。值得注意的是，低剂量组在老年患者(≥65岁)及合并高血压、糖尿病等基础疾病人群中的耐受性优势尤为突出。现有证据表明，含四环素的铋剂四联方案在不同耐药背景下均可实现≥85%的根除率，且剂量优化至500mg、2次/d可显著降低不良事件发生率。然而，当前研究多为单中心回顾性设计，可能受PPI类型、铋剂差异等混杂因素影响。未来需通过多中心随机对照试验进一步验证低剂量方案在多重耐药HP感染及长期随访中的稳定性，并探索其对肠道菌群的影响。2．补救治疗：针对铋剂四联疗法作为HP补救治疗的临床价值，多项研究系统性地验证了其在不同耐药背景下的疗效优化策略。Jheng等

[31]的随机对照研究显示，含铋剂方案(PPI＋铋剂＋四环素＋甲硝唑)的ITT根除率为92.1%，略高于非铋剂方案(PPI＋阿莫西林＋四环素＋甲硝唑)的90.2%，且不良事件发生率更低，提示铋剂通过增强抗生素协同效应提高治疗安全性。Yoon等

[32]的为期15年的前瞻性研究进一步证实，含铋剂四联疗法的长期ITT根除率为78.8%，在甲硝唑耐药率高达44.7%的背景下年度HP根除率仍保持稳定，凸显了其对耐药菌株的适应性。在疗程优化方面，Shin等

[33]的为期12年的回顾性研究显示，7d与10~14d含铋剂四联疗法的ITT根除率分别为79.7%和86.0%，虽差异无统计学意义，但在多重耐药患者中延长疗程可提升临床获益。Hsieh等

[34]针对耐克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星三重耐药HP的研究进一步发现，含铋剂四联方案(PPI＋铋剂＋四环素＋甲硝唑)的ITT根除率为70.3%，显著高于含阿莫西林四联方案(PPI＋阿莫西林＋四环素＋甲硝唑)的46.9%；含铋剂四联方案的根除效果与四环素MIC密切相关，当四环素MIC≤0.094mg/L且疗程延长至14d时根除率达到100%，而四环素MIC>0.094mg/L时根除率为0；相比之下，含阿莫西林四联方案的疗效依赖于阿莫西林MIC，阿莫西林MIC≤0.032mg/L时根除率为72.2%，阿莫西林MIC>0.032mg/L时根除率为33.3%。值得注意的是，含铋剂四联方案中甲硝唑的耐药状态未显著影响疗效，提示铋剂可能通过抑制细菌质子泵功能增强甲硝唑活性。该研究首次提出将四环素和阿莫西林的MIC临界值分别修订至0.094mg/L和0.032mg/L，为基于药敏试验的精准治疗提供了新标准。针对高氟喹诺酮耐药人群，含四环素＋左氧氟沙星的铋剂四联方案展现出显著优势。研究表明，在左氧氟沙星敏感菌株中，含四环素＋左氧氟沙星的铋剂四联方案的根除率达到98%，显著高于含阿莫西林＋左氧氟沙星三联方案的69.2%

[35]。Hsu等

[36]的随机对照试验进一步证实，即使左氧氟沙星耐药率高达51.4%，10d含四环素＋左氧氟沙星的铋剂四联方案ITT根除率仍达89.3%，显著优于含阿莫西林＋左氧氟沙星四联方案的69.6%，且对耐药菌株的根除率保持在88.9%。在提升患者依从性方面，优化剂量和给药频率尤为关键。Kim等

[37]发现四环素1g、2次/d给药与500mg、4次/d给药的疗效相当，ITT根除率分别为90.1%和92.5%，提示简化给药频率可提升患者依从性且不影响疗效。Huang等

[38]进一步验证了米诺环素替代传统四环素的可行性，其铋剂四联方案的ITT根除率达91.5%，与传统方案(89.2%)差异无统计学意义，但不良事件发生率显著降低，为不耐受四环素的患者提供了新选择。在替代方案方面，张迪等

[39]探讨了黄连素四联方案(PPI＋铋剂＋黄连素＋阿莫西林)作为补救治疗的潜力。该研究显示，黄连素组的ITT根除率为76.9%，与四环素四联方案(PPI＋铋剂＋四环素＋呋喃唑酮)81.5%的根除率相当，且两组总体不良事件发生率相近。Zhang等

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]进一步指出，黄连素价格低廉且易获