妊娠期甲状腺功能异常与子代神经发育预后关系的研究进展2026

妊娠期甲状腺功能异常与子代神经发育预后关系的研究进展2026甲状腺功能异常是妊娠期常见的内分泌疾病，其中以亚临床甲状腺功能减退症（简称甲减）和甲状腺功能亢进症（简称甲亢）最为多见。妊娠期甲状腺功能异常不仅会增加母亲妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎盘早剥等并发症的风险，还可能对子代的神经认知发育产生持续影响

［

1

,

2

］

。本文对妊娠合并甲状腺功能异常与子代神经发育预后关系的研究现状及进展进行综述，以期为今后相关研究提供参考，为优化母婴保健实践提供依据。一、妊娠期甲状腺功能的生理变化母体的甲状腺功能会在妊娠期发生一系列生理性变化，以适应代谢需求增加及胎儿生长发育的需要

［

3

］

。孕早期人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）水平迅速升高，引起下丘脑-垂体-甲状腺轴功能发生重要改变，由于hCG与促甲状腺素（thyroidstimulatinghormone，TSH）具有相似的α亚基，均可与甲状腺TSH受体结合，因此可抑制下丘脑促甲状腺释放激素合成，继而抑制垂体TSH分泌，表现为hCG升高而TSH下降，血清总甲状腺素（thyroxine，T4）、游离T4（freethyroxine，FT4）水平下降。孕中晚期雌激素水平升高，血清甲状腺素结合蛋白水平进行性升高，导致T4结合力增强，负反馈抑制减弱，垂体TSH分泌相对增加，总T4水平显著升高，而FT4基本维持在正常范围。外周组织T4向三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）的转化减少，T3清除率下降，血清总T3水平轻度升高。由于妊娠期甲状腺结合球蛋白、hCG及甲状腺相关抗体等变化，妊娠期甲状腺激素水平亦有所改变，并维持妊娠期特有的平衡状态。母亲妊娠期甲状腺激素的生理变化与胎儿甲状腺激素水平相互影响，妊娠期间甲状腺出现病理状态，包括甲亢、甲减、亚临床甲减、低甲状腺素血症、甲状腺自身抗体阳性等，均可使新的平衡无法建立，使流产、早产、妊娠期高血压等母婴不良结局的发生风险增加，并可能影响子代神经智力发育。甲状腺激素参与神经发育过程，包括神经元增殖和迁移、神经元和神经胶质细胞分化以及突触形成，在妊娠期胎儿大脑成熟和功能发育中都具有重要意义。动物实验表明，甲状腺功能减退与单胺（如肾上腺素和去甲肾上腺素）的减少以及γ-氨基丁酸的增加有关

［

4

,

5

］

。γ-氨基丁酸是一种神经递质，在胚胎早期神经发育中起着重要作用，为细胞增殖和迁移等过程的营养因子。中枢神经系统中轴突的髓鞘形成对甲状腺激素有很强的依赖性，甲状腺激素可影响负责髓鞘蛋白（蛋白脂蛋白、髓鞘碱性蛋白和髓鞘相关糖蛋白）生成的基因的表达。甲状腺激素水平异常不仅影响脑组织的分子和功能通路，还会在早期胚胎发育阶段对大脑皮层、海马体和小脑等的形态产生影响，其他影响还包括轴突和树突生长受限、神经元连接减少和异常、髓鞘缺陷和突触密度降低等

［

6

,

7

］

。相反，甲亢可能会加速神经发育过程，从而导致细胞过早增殖和分化，导致新生儿脑组织重量减轻、脑区退化和小脑发育过程过早终止

［

7

］

。二、妊娠期甲减对子代神经系统发育的影响临床甲减是由多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一种临床综合征，定义为TSH升高，且FT4降低。亚临床甲减为轻度的甲减，定义为TSH升高，但FT4正常。妊娠期甲减多由慢性自身免疫性甲状腺炎引起，也可继发于放射性碘治疗、甲状腺次全切除术后及先天性甲减等，其中临床甲减患病率为0.3%~1.0%，亚临床甲减患病率为4%~15%

［

8

,

9

］

。妊娠期甲减可增加流产、早产甚至死胎风险，并影响子代神经智力发育。目前母亲甲状腺功能异常对儿童行为、运动和认知能力的影响主要来自广泛的观察性研究。Haddow等

［

10

］

研究显示母亲孕15~21周患甲减且未治疗的子代在7~9岁时韦氏儿童智力量表智商分值明显低于正常孕妇的子代（100分比107分），同时存在运动、语言和注意力发育迟缓，首次证实了妊娠期甲减与子代智力发育受损相关。Menotti等

［

11

］

研究报道甲减母亲（妊娠期TSH>10mIU/L）的子代在平均年龄2.21岁时Griffiths-Ⅱ量表学习和语言得分低于正常对照组（87.17分比109.05分）。以色列一项纳入了437222例儿童的回顾性队列研究显示妊娠期甲减母亲的子代在8岁时患自闭症的风险高于正常对照组

［

12

］

。我国一项纳入了1903对母婴的前瞻性队列研究显示，妊娠期甲减（孕12周）母亲的子代在6月龄时用年龄阶段问卷和社会情感评估神经心理学发育，在24月龄时用贝利婴幼儿发育量表评估，与对照组相比，甲减母亲子代中6月龄女孩个人社会领域评分下降7分，24月龄男孩的个人社会领域和社会情感得分分别下降了7.3分和7.7分；亚临床甲减母亲子代中6月龄男孩社会情感得分下降6.5分，24月龄男孩适应行为得分下降7.4分

［

13

］

。国内一项纳入了1761名亚临床甲减孕母（妊娠8周）及其子代的前瞻性研究结果显示，TSH≥妊娠期特异性参考范围上限（3.93mU/L）孕母的子代在20~30月龄时智力发展指数和精神运动发展指数显著低于正常对照组，但2.5mU/L≤TSH<3.93mU/L的孕母子代上述评分与正常对照组无显著差异，提示母孕期TSH升高的程度与其子代智力发育相关

［

14

］

。但也有研究得出不同结论。挪威一项纳入了53862对甲减母子的队列研究显示，母亲妊娠期予左甲状腺素（levothyroxine，LT4）治疗组的子代8岁时在语言和言语障碍诊断、语言和沟通技能的得分均与未治疗组无显著差异

［

15

］

。美国一项纳入677例甲减孕妇（孕8~20周）的随机对照研究显示，LT4治疗组子代在5岁前的认知及智商评分与安慰剂组相比无显著差异

［

16

］

。母亲甲减及亚临床甲减可能损害子代认知功能，但目前相关研究的结论尚不一致，且LT4治疗能否改善子代的认知功能也存在争议。母体甲状腺功能异常对新生儿和婴儿脑结构的影响尚缺乏相关研究。Samadi等

［

17

］

研究发现，与甲功正常对照组相比，妊娠期甲减且未治疗母亲的子代在9~12岁时头颅MRI显示胼胝体前部和膝部面积较小，后部面积较大。Willoughby等

［

18

］

研究发现妊娠期甲减母亲的子代在10~14岁时左右海马体积均小于正常对照组，并且海马体积与自传体记忆的准确性评分呈正相关，提示早期甲状腺激素水平降低可通过影响海马面积导致儿童情景记忆准确性方面的缺陷。三、妊娠期低甲状腺素血症对子代神经系统发育的影响低甲状腺素血症也是一种甲状腺功能异常状态，FT4降低但TSH正常。妊娠期妇女低甲状腺素血症可能增加子代智力低下、自闭症等发生风险。荷兰一项纳入3659对母婴的研究结果显示，妊娠期（孕13周）轻度（FT4<11.76pmol/L）和重度（FT4<10.96pmol/L）低甲状腺素血症母亲的子代在18月龄和30月龄时发生语言认知功能迟缓的风险增高，妊娠期重度低甲状腺素血症母亲的子代发生非语言认知功能迟缓的风险更高

［

19

］

，提示母亲妊娠期低甲状腺素血症是子代发生早期认知迟缓的危险因素，但该研究为观察性研究，故不能完全排除一些潜在混杂因素的影响。目前对于妊娠期低甲状腺素血症治疗后能否改善子代神经智力发育还缺乏足够的证据，故是否需要LT4干预尚无明确定论。美国一项纳入了524对妊娠期（孕8~20周）低甲状腺素血症母婴的随机对照研究结果显示，治疗组与安慰剂组子代5岁前的认知及智商评分比较均无显著差异

［

16

］

。荷兰Ghassabian等

［

20

］

研究了3727例母亲孕5~17周时甲状腺功能与其子代6岁时的非语言智商和脑发育的相关性，结果显示孕早期低甲状腺素血症母亲的子代非语言智商低于对照组，而两组脑体积、脑皮质厚度和表面积等整体脑测量指标之间无明显差异。美国甲状腺学会妊娠指南不推荐对单纯低甲状腺素血症妇女进行LT4治疗

［

9

］

，但欧洲甲状腺学会指南推荐应给予LT4治疗

［

21

］

，我国指南认为应积极寻找妊娠期单纯低甲状腺素血症的病因并对因治疗

［

22

］

。四、妊娠期甲状腺自身抗体阳性对子代神经系统发育的影响妊娠期甲状腺过氧化物酶抗体（thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）和（或）甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulinantibody，TgAb）阳性率约为5.1%~12.4%

［

3

］

。母亲妊娠期甲状腺功能正常而单纯抗体阳性对子代影响的证据有限。荷兰Derakhshan等

［

23

］

研究显示妊娠期TPOAb阳性母亲的子代5~8岁时非语言智商低于正常对照组。但英国的一项队列研究结果则显示母亲妊娠期TPOAb阳性与子代智力发育无相关性

［

23

］

。Ghassabian等

［

24

］

纳入了3139对母婴的队列研究结果显示，母亲孕早期［孕（13.5±1.8）周］TPOAb阳性与子代2.5岁时的神经认知无相关性，但TPOAb阳性与儿童的一些行为问题如注意力缺陷、多动等有关。荷兰Jansen等

［

25

］

的前瞻性队列研究结果显示母亲妊娠早中期（≤18周）TPOAb滴度与其子代9~10岁时MRI大脑总体积和小脑体积呈负相关。孕母TPOAb阳性可能通过影响胎儿甲状腺素供应或引起胎盘炎症等机制，在关键时间窗干扰胎儿脑发育

［

26

］

，但其对子代神经系统远期预后的具体影响尚不明确，有待纵向随访研究进一步深入探索。五、妊娠期甲亢对子代神经系统发育的影响妊娠期甲亢是各种原因导致甲状腺合成分泌甲状腺激素过多，定义为TSH<参考值下限（或妊娠早期<0.1mU/L），FT3或FT4>参考范围上限，发病率约0.1%~1%，以毒性弥漫性甲状腺肿（Graves'disease，GD）多见

［

8

］

。德国一项纳入了262例GD母亲及其子代的单中心回顾性研究中有新生儿GD12例（4%），其中3例（25%）存在生长或发育迟缓

［

27

］

。国内Chen等

［

13

］

的前瞻性队列研究结果显示，甲亢母亲所生女婴24月龄时语言评分较正常对照组低6.9分。荷兰Korevaar等

［

28

］

的队列研究显示妊娠期（<18周）FT4升高母亲的子代6岁时平均智商降低，且母亲妊娠期FT4升高