【669】抗疱疹病毒药+抗流感病毒药+抗肝炎病毒药

抗病毒药POWERPOINT——药理学第四节抗疱疹病毒药常见致病性疱疹病毒水痘-带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）等单纯疱疹病毒1型（HSV-1）：主致口唇疱疹单纯疱疹病毒2型（HSV-2）：主致生殖器疱疹阿昔洛韦药物类别和体内过程🔹体内过程吸收：口服吸收差，生物利用度15%~20%，局部应用疱疹损伤区浓度高分布：全身组织均布（脑、肾、肺、乳汁、脑脊液等），脑脊液浓度为血药的50%，可通过胎盘结合率：血浆蛋白结合率低排泄：主要经肾小球滤过+肾小管分泌排泄半衰期：t₁/₂=2~4小时🔹药物类别人工合成嘌呤核苷类衍生物，广谱高效抗疱疹病毒药药理作用及机制01抗毒谱：对HSV-1/2作用最强（首选药），对VZV、EBV也有效，对正常细胞几乎无影响作用机制：感染细胞内经病毒腺苷激酶+细胞激酶催化，转化为三磷酸阿昔洛韦，抑制病毒DNA聚合酶，终止病毒DNA链延伸耐药性：HSV/VZV可通过改变胸苷酸激酶/DNA聚合酶产生耐药0203临床应用及不良反应局部：疱疹性角膜炎、单纯疱疹、带状疱疹口服/静注：单纯疱疹脑炎、生殖器疱疹、免疫缺陷患者单纯疱疹感染🔹临床应用（HSV感染首选）全身：胃肠道紊乱、头痛、斑疹静注专属：静脉炎、可逆性肾功能紊乱（血尿素氮/肌酐升高）、神经毒性（震颤、谵妄）🔹不良反应与青霉素类、头孢菌素类、丙磺舒合用→血药浓度升高🔹药物相互作用伐昔洛韦（valaciclovir）阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服迅速转化为阿昔洛韦​•核心特性口服生物利用度约67%±3%，血药浓度是口服阿昔洛韦的3～5倍​•药代优势抗病毒活性、作用机制、耐药性与阿昔洛韦一致​•作用相关原发性/复发性生殖器疱疹、带状疱疹、频发性生殖器疱疹​•适应症偶见恶心、腹泻、头痛•不良反应更昔洛韦（ganciclovir）对HSV、VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，对CMV抑制作用为阿昔洛韦的100倍​抗病毒作用01骨髓抑制发生率较高​不良反应02仅用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤患者的严重CMV感染（肺炎、肠炎、视网膜炎等）适应症03膦甲酸（foscarnet）焦磷酸衍生物，无需病毒胸苷激酶活化，对人体细胞毒性小​药物特性口服吸收差，需静脉给药​•给药方式非竞争性结合病毒DNA聚合酶焦磷酸盐解离部位，阻止核苷前体连接DNA，抑制病毒生长​•作用机制AIDS患者CMV性视网膜炎、耐阿昔洛韦的HSV感染；可与更昔洛韦合用治疗耐药患者​•适应症有效对抗CMV、VZV、HSV；可非竞争性抑制HIV反转录酶​•抗病毒谱肾损伤、电解质异常、中枢神经系统症状（头痛、震颤）、贫血、粒细胞减少、胃肠道反应等•不良反应溴夫定（brivudine）01核苷类似物，抗病毒选择性高，优于阿昔洛韦及其衍生物​药物特性02与阿昔洛韦相似，可降低带状疱疹后神经痛发生率​•作用机制03免疫功能正常成年急性带状疱疹患者的早期治疗（优选之一）​•适应症04禁与氟尿嘧啶类药物同服（易致严重骨髓抑制）​•禁忌05恶心、呕吐、粒细胞/血小板减少、肝肾功能相关指标异常等•不良反应碘苷（idoxuridine）1药物特性：脱氧尿苷类似物，全身应用毒性大，仅限局部用药​2•作用机制：与阿昔洛韦相似，仅抑制DNA病毒（如HSV-1、牛痘病毒），对RNA病毒无效​3•适应症：局部治疗单纯疱疹性角膜炎、牛痘性角膜炎、带状疱疹病毒感染​4•不良反应：畏光、局部充血、瘙痒、疼痛、水肿等；长期应用可出现角膜混浊或染色小点​5•禁忌/慎用：孕妇、肝病或造血功能不良者禁用或慎用第五节抗流感病毒药流感病毒：有包膜RNA病毒，分甲（A）、乙（B）、丙（C）、丁（D）四型；抗流感药物分4类：神经氨酸酶抑制药、血凝素抑制药、RNA聚合酶抑制药、M2通道阻滞药（一）神经氨酸酶抑制药（NAI）——奥司他韦​•药物特性01•药理作用02•体内过程03•临床应用04•不良反应05磷酸奥司他韦是活性代谢产物前体，生物利用度高（≥75%），经肝肾/肠壁酯酶转化为活性产物​强效选择性抑制甲、乙型流感病毒神经氨酸酶（NA），阻止病毒从感染细胞释放，减少传播​半衰期6～10小时，以羧酸原形经肾排泄​甲、乙型流感的治疗与预防（目前首选）​口服耐受性好；常见轻度胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻），偶有头晕、疲劳、鼻塞等（二）血凝素抑制药（HA）——阿比多尔​•药物特性非核苷类广谱抗病毒药，兼具增强免疫作用​•药理作用激活2，5-寡聚腺苷酸合成酶，靶向HA抑制病毒脂膜与宿主细胞膜融合，阻断病毒进入靶细胞、抑制复制​•体内过程半衰期约10.5小时，经肝肾小肠代谢，主要以原形经粪便排泄​•临床应用成人甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染​•不良反应胃肠道反应、肝胆系统反应（肝功能异常等）、皮疹过敏、神经精神反应等​•慎用人群孕妇及哺乳期妇女、严重肾功能不全者、窦房结病变/功能不全者（三）RNA聚合酶抑制药——玛巴洛沙韦​•药物特性01•药理作用02•体内过程03•临床应用04•不良反应05新型单剂量口服药，Cap依赖型核酸内切酶抑制药，作用机制与NAI不同​前体药物，水解为活性产物巴洛沙韦，抑制病毒RNA聚合酶PA亚基核酸内切酶活性，阻断病毒复制​口服达峰时间4小时，半衰期79.1～99.7小时，主要经胆汁、粪便排泄​12周岁及以上甲、乙型流感患者（含奥司他韦耐药株感染）；可用于流感暴露后预防​与奥司他韦类似（腹泻、恶心、头痛等），发生率略低​（四）M2通道阻滞药——金刚乙胺和金刚烷胺​​阻滞流感病毒M2通道，阻止病毒脱壳，抑制病毒核酸释放，发挥抗病毒作用​•作用机制仅对甲型流感病毒有效（M2蛋白仅存在于甲型流感病毒）​•抗病毒谱目前流行流感病毒株对其高度耐药，不推荐单独用于流感治疗•现状第六节抗肝炎病毒药病毒性肝炎相关概述流行特点：世界性常见病，欧美以丙型肝炎为主，我国主要流行乙型肝炎​病毒分型：共五型（甲、乙、丙、丁、戊型），10%～20%患者无法分型；除乙型（HBV）为DNA病毒外，其余均为RNA病毒​慢性化及危害：乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、丁肝（HDV）急性感染后80%以上转为慢性；20%持续感染者可能发展为肝硬化、肝癌​抗病毒治疗原则：特效药现状：除丙型肝炎外，其余类型病毒性肝炎暂无特效药​无需抗病毒治疗人群：急性肝炎（尤其甲肝、戊肝，不转为慢性）、重型肝炎，仅需一般治疗+对症治疗​主要治疗对象：慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎​治疗目标：乙肝仅能抑制病毒；丙肝可达到根治效果​病毒性肝炎相关概述常用治疗药物：​慢性病毒性肝炎：干扰素、拉米夫定、替诺福韦等特异性靶向HCV抗病毒药：索磷布韦、维帕他韦等抗乙肝病毒药​阿德福韦酯（adefovirdipivoxil）​药物特性：无环腺嘌呤核苷同系物，口服后被酯酶水解释放阿德福韦，细胞内转化为活性二磷酸盐​药理作用：竞争性抑制HBVDNA聚合酶（反转录酶），整合病毒DNA中止链延长，抑制HBV复制；改善肝组织炎症、坏死和纤维化，促进ALT恢复​耐药性：乙肝病毒不易耐药，与拉米夫定无交叉耐药性​联合用药：与拉米夫定合用，可有效治疗拉米夫定耐药慢性乙肝，降低耐药率​适应症：HBeAg和HBVDNA阳性、ALT增高的慢性乙肝患者，尤其拉米夫定耐药者​抗乙肝病毒药​2.恩替卡韦（entecavir）​•药物特性：鸟嘌呤核酸同系物，肝细胞内转化为三磷酸恩替卡韦，细胞内半衰期15小时​01•药理作用：强效抑制HBVDNA聚合酶和反转录酶，抑制作用较拉米夫定强30～1000倍​02•临床效果：连续服用2年及以上，可提高HBeAg血清转换率，促进HBsAg消失​03•适应症：用于治疗慢性乙型肝炎患者04治疗现状：既往用干扰素+利巴韦林，疗程长、副作用多；目前以直接抗病毒药物（DAAs，特异性靶向HCV）为主，可实现丙肝根治​DAAs主要类别：​NS5B聚合酶抑制药：索磷布韦​NS5A抑制药：维帕他韦、来迪派韦、拉维达韦（中国1类创新药）​NS3/4A蛋白酶抑制药：艾尔巴韦、达诺瑞韦（中国1类创新药）抗丙肝病毒药​索磷布韦（sofosbuvir）​药物地位：第一个用于治疗丙肝的直接抗病毒药物（DAAs）​药理作用：核苷酸前药，细胞内代谢为活性尿苷三磷酸类似物，抑制HCVNS5BRNA聚合酶，终止RNA链复制（NS5B是HCV复制关键酶）​临床应用：常作为基础药物，与维帕他韦、来迪派韦等联合，用于丙肝泛基因型或部分基因型特异性治疗​不良反应：较少，常见头痛、疲乏、恶心、失眠、中性粒细胞减少抗丙肝病毒药​​维帕他韦（velpatasvir）-药物类别：HCVNS5A抑制药（第二代）-作用机制：靶向NS5A，体外耐药性及交叉耐药性低-临床应用：常与索磷布韦组成复方制剂（