缺氧诱导因子-1α在儿童中枢神经系统疾病中的研究进展2026

缺氧诱导因子-1α在儿童中枢神经系统疾病中的研究进展2026细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、自身免疫性脑炎、创伤性脑损伤（traumaticbraininjury，TBI）、脑缺血再灌注损伤（cerebralischemiareperfusioninjury，CIRI）、急性脊髓损伤（acutespinalcordinjury，ASCI）是儿童中枢神经系统（centralnervoussystem，CNS）的常见疾病。这些疾病病因复杂，不仅具有极高的致死率与致残率，严重威胁个体生命与健康，也为社会和家庭带来了巨大的负担［1］。研究表明，缺氧诱导因子-1α（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α）在多种CNS疾病中呈现特异性表达，并参与调节铁死亡［2］、促进小胶质细胞极化［3］、介导HIF-1α/VEGF通路在神经细胞中的功能［4］。本文主要综述HIF-1α在儿童TBI、CIRI、新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxieischemicencephalopathy，HIE）、CNS感染性疾病、ASCI中的作用及机制，以期为儿童CNS疾病提供新的治疗思路。1

HIF-1α的生物学功能1.1

HIF-1α的来源、结构及表达特点HIF-1α是氧敏感的转录因子，能介导机体缺氧时的适应性代谢反应，HIF-1由α亚基和β亚基组成，是异源二聚体转录因子［5］。常氧条件下，酪氨酸4-羟化酶有活性，能修饰HIF-1的α亚基；而在缺氧时该酶失活，HIF-1α不能被羟基化，会趋于稳定。随后，非羟基化的HIF-1α易位到细胞核，与HIF-1β形成二聚体，最终构成具有转录活性的异源二聚体HIF-1［6］。脑缺血发生时，氧气供应不足让大脑组织内氧分压下降，引起HIF-1α水平上升［7］。HIF-1α的核心功能是发挥转录调控因子的作用，缺氧条件下被激活并趋于稳定，进入细胞核后与HIF-1β形成二聚体，该复合体特异性结合靶基因启动子或增强子区域中的缺氧反应元件，募集p300/CBP等通用转录共激活因子，上调包括血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、葡萄糖转运蛋白1及促红细胞生成素在内的一系列基因的转录水平［8］。通过诱导多种靶基因的表达，HIF-1α参与红细胞生成、血管生成、葡萄糖代谢、炎症反应、细胞存活、细胞凋亡等多种生物学功能过程，满足大脑在缺氧状态下的生理需要，维持氧稳态［9］。1.2

HIF-1α的信号传导及功能缺氧条件下，HIF-1α通过启动多条信号通路和靶向下游基因来调节身体自身适应过程，这些基因和多种神经系统疾病的病理生理学有关，HIF-1α参与急性炎症反应，是关键的炎症信号调节剂，广泛表达在神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和小胶质细胞，发挥特异性作用［10］，例如调节铁死亡［2］、促进小胶质细胞极化［3］、通过HIF-1α/VEGF通路在神经细胞中发挥作用［4］。1.2.1

HIF-1α对铁死亡的调控作用HIF-1α是帮助细胞适应缺氧的转录因子，与另一种关键蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）关系密切；GPX4通过抑制膜脂质过氧化来减轻氧化应激。GPX4失活会促进活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）生成进而诱发铁死亡，HIF-1α可通过增强GPX4的活性来阻止这一过程。对大鼠脑损伤模型的研究发现，HIF-1α的增多会增加GPX4的表达，抑制铁死亡，最终减轻脑损伤程度［11］。铁死亡是多不饱和脂肪酸脂质过氧化引发的程序性细胞死亡，特点是质膜破裂。这个过程的核心机制是芬顿反应，即在细胞内有不稳定铁和H₂O₂时会产生羟基自由基，驱动脂质过氧化，氧化应激常和缺氧一起出现。现有研究用氧化应激诱导模型证明了神经细胞的这种死亡模式。值得注意的是，缺氧环境使HIF-1α稳定，帮助细胞适应低氧状态［12］。1.2.2

HIF-1α促进小胶质细胞极化小胶质细胞可分为M1和M2两个亚型。M1亚型是活化的炎性细胞，主要功能是分泌IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）等细胞因子和介质参与炎症反应。HIF-1α能选择性地调节小胶质细胞介导的神经免疫应答，通过促进血管生成和轴突生长，减轻神经炎症反应，可能成为治疗缺血性脑病的策略［13］。在这一过程中，HIF-1α作为HIF-1转录因子的氧敏感亚基，稳定性受氧浓度调节。在适宜条件（>5%O₂）下易被降解，低氧环境中则能与HIF-1β形成稳定的异源二聚体［14］。HIF-1β又称芳香烃受体核转位蛋白，在细胞核内稳定表达，主要功能是为整个蛋白复合物提供与DNA结合所需的关键结构域。HIF-1β本身的活性并不会受氧气浓度变化的直接影响，而HIF-1α亚基能感应氧气浓度的变化，是整个信号通路的核心开关。在适宜条件下（>5%O2），HIF-1α易被脯氨酰羟化酶羟基化，随后通过泛素-蛋白酶体系统降解，维持极低的细胞内水平。当细胞处于缺氧状态时，降解过程被抑制，导致HIF-1α蛋白迅速积累并转入细胞核，与HIF-1β形成异源二聚体［15］，激活下游靶基因转录。HIF-1α通过调控小胶质细胞表型相关基因的表达，为缺血性脑病治疗提供了潜在干预靶点［14］。1.2.3

HIF-1α/VEGF通路在神经元细胞中的作用机制HIF-1α是细胞感知缺氧的关键因子，急性脑缺血时会被激活，进而增加VEGF的表达。在众多血管生成相关靶基因中，VEGF已经被证实能直接被HIF-1α激活，在HIF-1α引导的新生血管形成与神经元存活过程中起到核心作用。血管损伤会让氧气和营养物质向脑部的输送受阻碍，削弱大脑清除有毒化合物的能力，同时允许有害分子和免疫细胞穿过血脑屏障，引发神经血管功能障碍，促进神经性疾病的发生和进展［16］。在一项远端大脑中动脉闭塞雄性大鼠模型的研究中，研究人员综合运用RNA测序、免疫组织化学、Western印迹、定量实时聚合酶链反应、磁共振成像、行为测试、病毒和药物干预等方法，评估p75神经营养因子受体影响血管生成的情况，结果发现神经元p75神经营养因子受体过度表达可能激活HIF-1α/VEGF通路，增加血管生成，在远端大脑中动脉闭塞雄性大鼠模型中促进神经元存活［17］。现有证据表明，即使轻微的脑血管变化也可能诱发神经系统疾病［18］。因此，HIF-1α有望成为治疗儿童CNS疾病的潜在靶点。2

HIF-1α与CNS疾病2.1

TBITBI是急性CNS创伤的一种类型，病理过程涉及细胞死亡、氧化应激、炎症反应和兴奋性毒性等机制，最终造成严重的感觉、运动及自主神经系统功能障碍。TBI后出现的分子改变，如15-脂氧合酶表达增加和GPX4活性下降，提示铁死亡被激活［19］。HIF-1α在TBI后通过调控神经元死亡和炎症反应，参与脑损伤过程。TBI是外部机械力引起的，特征有脑水肿、血脑屏障破坏以及IL-1β、IL-18和乳酸脱氢酶的释放，并伴随HIF-1α表达增加。研究表明，HIF-1α加剧NLRP3炎症小体介导的铁死亡及激活小胶质细胞，让脑损伤更严重，这一机制为儿童TBI治疗提供了潜在靶点［20］。黄芩素是15-脂氧合酶抑制剂，能抑制磷脂酰乙醇胺的氧化、减少铁死亡相关蛋白表达和细胞死亡，进而改善TBI后的神经元功能。有研究发现，黄芩素可抑制铁死亡，明显降低FeCl₃诱导的创伤后癫痫发作频率、持续时间和严重程度［21］。Wang等［22］构建了TBI活体小鼠模型，发现磷酸甘油酸激酶1（phosphoglyceratekinase1，PGK1）可激活HIF-1通路，在脑损伤中发挥关键作用。HIF-1α在不同TBI患者的脑脊液中表达不同，表达水平和TBI严重程度呈正相关，说明HIF-1α可能是铁死亡的潜在表达基因，这项研究明确了PGK1-HIF-1通路在TBI后铁死亡中的作用机制，为儿童TBI治疗相关的研究提供了新靶点。2.2

HIEHIE是指由于围生期窒息引起的缺氧和脑血流减少或暂停，进而导致新生儿脑功能障碍［23］。在HIE的病理发展过程中，缺氧是主要刺激，分子效应靠激活HIF-1α来起作用。研究发现，HIF-1α在HIE中具有双重效应：早期适当激活可能通过上调促红细胞生成素、VEGF等因子发挥自身保护作用；而晚期过度激活则可能加剧炎症、兴奋性毒性和细胞死亡。这种复杂双重效应使它成为一个有前景，但调控策略要很精细的治疗靶点。例如，HIF-1α激动剂在临床研究中表现出神经保护作用，应用时机和安全性还要深入研究［24］。铁死亡是铁依赖性细胞死亡形式，特征是脂质过氧化，因GPX4活性丧失及随后的脂质过氧化物堆积引起。HIE发生时，细胞内外液的pH值下降，形成酸性环境，引起铁代谢紊乱，导致与蛋白质结合的铁被释放，三价铁还原为二价铁并慢慢积累，引发氧化应激。细胞抗氧化能力变低，活性氧堆积，造成线粒体损伤和大量脂质过氧化［25］。最近研究发现，铁死亡在HIE的发生与发展中具有重要作用，HIE后会出现铁死亡现象，抑制铁死亡相关变化有神经保护潜力［26］。Zhang等［27］构建新生大鼠HIE模型，采用铁死亡诱导剂处理后发现HIF-1α表达明显上升，铁死亡抑制剂（Fer-1）能逆转这个趋势。Fer-1是芳香胺化合物，能特异性结合脂质ROS，保护细胞不被脂质过氧化损伤。结果显示，Fer-1能明显降低HIF-1α表达，减轻HIE患儿神经元铁死亡，为HIE治疗提供新策略。2.3

CIRICIRI包括神经炎症、氧化应激、血脑屏障破坏、代谢功能障碍等复杂病理情况［28］。在CIRI中，小胶质细胞反应是动态变化的，原来静息的细胞会被激活，并极化为两种不同的功能表型。调控小胶质细胞的活化和表型分化，是保护脑缺血后神经元、抑制炎症反应的有效策略［29］。研究表明HIF-1α介导丙酮酸激酶M2型（pyruvatekinaseM2，PKM2）与组蛋白H3之间的相互作用，影响小胶质细胞的极化过程。PKM2依赖性的组蛋白H3/HIF-1α修饰会促进趋化因子表达，诱导梗死周边区小胶质细胞向M1表型极化，加重神经炎症。而抑制小胶质细胞中PKM2的核转位，则能减轻缺血诱导的促炎反应，并促进神经元存活。该研究初步证实HIF-1α通过调节小胶质细胞极化参与缺血诱导的神经炎症过程，提示它可能是CIRI的潜在治疗靶点［30］。进一步研究显示，CIRI模型中使用百里香鲲治疗后，神经损伤减轻，神经功能有恢复，其内在机制与HIF-1α的过表达密切相关，HIF-1α可逆转录调节Toll样受体4（tolllikereceptor4，TLR4）的表达，促进梗死区小胶质细胞由M1型向M2型转变，调节小胶质细胞活化，还能减弱TLR4/NF-κB信号通路的激活，为治疗CIRI提供新的潜在靶点［29］。最近研究证实，甘氨酸调节PTEN/AKT/NF-kB/HIF-1α信号通路，减轻缺血所引起的神经元死亡和脑损伤［31］。2.4

儿童CNS感染性疾病儿童CNS感染性疾病是导致儿童死亡和病残的重要原因，常引起听力损失、神经系统后遗症及死亡等严重后果，临床常见类型包括细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎及真菌性脑膜炎等［32］。HIF-1α激活是感染过程中的常见现象，在脑膜炎患者的脑脊液中发现VEGF水平升高，而VEGF水平受HIF-1α调控。进一步研究发现，颅内感染36h后，苏木精-伊红染色在感染半球的脑室和白质区有粒细胞浸润，此时白质及周围皮质区域出现典型的HIF-1α核阳性染色，表明感染激活了神经细胞中的HIF-1α。对侧半球未见感染迹象，进一步以CD31作为内皮标记进行HIF-1α双重免疫荧光染色，在三个独立实验的脑内皮细胞中均发现HIF-1α阳性细胞核，证明肺炎链球菌性脑膜炎中脑内皮细胞有HIF-1α激活。体外实验及RNA测序分析均表明，HIF-1α/VEGF通路在脑膜炎发病机制中具有关键作用。将HIF-1α/VEGF通路作为治疗靶点，在肺炎链球菌感染小鼠模型中应用强效HIF-1α抑制剂棘霉素进行治疗，结果显示小鼠存活时间延长，临床症状也明显好转［33］。进一步研究还发现，HIF-1α适度激活能降低炎症介质表达，减少神经元死亡。去铁胺能适度激活HIF-1α的活性，逆转乙型脑炎病毒诱导的自噬机制，而HIF-1α在减轻神经元损伤与神经炎症中发挥核心作用。这表明HIF-1α适度激活是抵抗神经元感染乙型脑炎病毒的重要机制，提示HIF-1α可能成为儿童病毒性脑膜炎的潜在治疗靶点［34］。2.5

ASCIASCI是一种常见的神经创伤。该损伤包括原发性损伤和继发性损伤，其中继发性损伤主要表现为谷氨酸、ROS、Fe²⁺等细胞内物质的异常释放，这些异常物质的释放会进一步加剧脊髓功能障碍。去铁胺是一种治疗铁过载的药物，有研究表明，去铁胺可通过抑制Xc-/GPX4轴发挥作用，减轻ASCI所引发的铁死亡这一病理过程。用铁死亡抑制剂治疗24h后，可观察到线粒体形态明显改善，表现为嵴结构更发达、体积增大。该治疗还能明显减少星形胶质细胞增生，提高ASCI模型中神经元的存活