A族链球菌M1UK研究进展2026

A族链球菌M1UK研究进展2026A族链球菌（GroupA

Streptococcus,GAS）又称为化脓性链球菌，是威胁全球儿童健康的十大感染性疾病病原体之一。GAS可定植于咽部而不引起疾病，但也可引发多种感染性疾病，其致病谱广，从浅表部位感染（如急性咽扁桃体炎、脓疱疮等）到侵袭性疾病（如蜂窝组织炎、坏死性筋膜炎、关节炎等），还可引起毒素介导性疾病（如猩红热等）和感染后免疫后遗症（如风湿热、链球菌感染后肾小球肾炎等）［1］。目前对GAS分型常用方法是基于M蛋白的基因分型。M蛋白是GAS表面重要的毒力因子之一，由emm基因表达，基于emm基因5′端的广泛核苷酸序列差异，实现了一种基于序列的emm分型方案。当前流行病学研究普遍依据emm类型来界定GAS分离株。迄今为止，已鉴定出超过250种emm基因型，以及1900多种emm亚型。GAS能够从多种来源获取脱氧核糖核酸（deoxyribonucleicacid,DNA），同时确保核心基因组的高度保守性［2］。M1UK属于emm1型GAS突变产生的新谱系，并具有广泛流行的潜力。本文旨在综述国内外关于M1UK的现有研究成果，以增进国内相关领域人士对M1UK的深入理解。M1UK的出现自2014年起，英格兰猩红热感染病例数显著上升，相较于过去数十年，其发病率有显著增长［3］。Lynskey等［4］通过对2015年及2016年伦敦西北部猩红热流行季节期间获得的所有分离自上呼吸道GAS分离株的emm基因型进行鉴定，并与2014年的数据进行对比分析，发现emm1型上呼吸道分离株的比例呈现逐年上升趋势，从2014年的5%（2/96）增加至2015年的19%（28/148），进一步增加至2016年的33%（47/144）。至2016年，emm1型已成为伦敦地区引发上呼吸道感染的GAS中最普遍的基因型。2019年Lynskey等［4］基于伦敦西北部2009年至2016年生物样本库，对所有emm1型非侵袭性GAS分离株进行全基因组测序分析。基于emm1型菌株的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）研究揭示了一个新出现的emm1谱系，该谱系被命名为M1UK，并通过27个核心SNP与M1global谱系区分开来。M1UK谱系的主要特征是其高表达的致热外毒素A（streptococcal

pyrogenicexotoxin,speA）蛋白。通过定量蛋白质印记法对M1UK和M1global两组菌株的过夜培养上清液中的speA蛋白浓度进行检测，结果显示M1UK谱系中的speA蛋白浓度中位数是M1global的9倍。具体而言，M1UK的speA分泌中位值为190.2

μg/L（IQR31.5μg/L），而M1global为20.9μg/L（IQR27.3

μg/L），差异有统计学意义（P<0.0001）。2、M1UK基因组的特点在2023年，英国科学家Li等［5］对M1UK菌株和M1global菌株进行了转录组学和蛋白质组学的比较研究，结果揭示了M1UK菌株中存在7个基因的显著差异表达。这些基因包括：speA2、glpF2、gldA、mipB、pflD及纤维二糖特异性磷酸转移酶系统（phosphotransferasesystem,PTS）中的ⅡC和ⅡB基因。在M1UK谱系中，转移信使核糖核酸（ribonucleicacid,RNA）基因ssrA的5′转录前导序列中单个SNP的出现，该突变导致ssrA基因的转录终止子通读，进而显著提升SpeA超抗原的表达水平［6］。这一变化使得M1UK菌株的SpeA转录水平相较于M1global显著提高［4］。SpeA转录水平的上调对于M1UK毒力的增强具有重要意义。已有充分证据表明，SpeA等超抗原通过促进与B细胞死亡相关的T细胞反应失调，破坏了宿主对GAS的适应性免疫反应［7］。M1UK菌株相较于M1global菌株，在gldA、mipB、pflD、PTSⅡC的转录水平上均有所提升［5］。在M1UK菌株中，gldA的单个SNP导致第175位氨基酸密码子突变为提前的终止密码子，从而产生截断蛋白，导致酶活性丧失［4］。此外，gldA基因的过早终止密码子和等位基因的替换会对甘油脱氢酶的活性产生影响，进而导致mipB、pflD基因以及PTS系统ⅡC和ⅡB组分的转录水平上调。尽管PTS被认为是纤维二糖转运蛋白，但通过系统性实验破坏GAS中的PTS系统，并未明确该基因在糖转运过程中的确切作用。甘油脱氢酶能够催化二羟基丙酮（dihydroxyacetone,DHA）转化为甘油，在微需氧或厌氧条件下，其同样能够催化甘油转化为DHA。若gldA活性缺失，可能会导致DHA的积累，而当其转化为甲基乙二醛时，则可能产生毒性效应［5］。相较于M1global，M1UK中的水通道蛋白glpF2的转录水平显著降低了约80%。生物信息学分析揭示了其与植物乳杆菌的glpF3蛋白存在相似性。该蛋白已知与甘油和水的运输相关，同时亦涉及DHA的运输。这一发现表明链球菌的glpF2可能充当DHA或类似分子的传输通道［5］。在乳酸乳球菌中，glpF2在渗透应激状态下表达量显著减少［8］。据此推测，glpF2转录水平的下调可能是M1UK适应环境压力的一种机制，也可能预示着一种尚未明确的优势［5］。M1UK的流行病学2013年至2016年，英格兰猩红热的发病率逐年增加，从2013年的8.2例/10万人攀升至2016年的33.2例/10万人，且在此期间由猩红热导致的住院人数增长了97%［3］。Lynskey等［4］和Hall等［9］对2022年至2023年从咽喉部位分离出的209株非侵袭性GAS分离株与2016年至2017年的127株分离株进行了对比分析，结果显示，emm1型菌株的占比由12.6%显著增长至28.7%，同时猩红热的发病率也从5.4%大幅上升至25.8%。进一步对分离得到的emm1型菌株进行基因序列分析，发现2022年至2023年分离的所有emm1型菌株均属于M1UK序列型，而2016年至2017年分离的emm1型菌株中仅有1株不属于M1UK序列型。这一发现揭示了自2016年以来英格兰地区猩红热病例的激增与M1UK序列型的出现存在一定相关性。M1UK谱系的传播能力似乎较其他emm1谱系更为强大，据2016年的数据显示，M1UK谱系在英格兰所有emm1型侵袭性GAS（invasiveGAS，iGAS）菌株中占比高达84%［4］，而到了2020年，这一比例进一步增长至91.5%［10］。自2015年起，M1UK谱系在非侵袭性emm1型分离株中的占比已达到71%，尽管在2016年该比例略有下降，但仍保持在65%的水平［4］，在英格兰，M1UK已成为emm1型GAS感染中占据主导地位的病原体。在新型冠状病毒疫情暴发期间，为有效控制病毒传播，实施了一系列非药物干预措施（non-pharmacologicalintervention,NPI），包括但不限于学校停课、保持社交距离、加强手卫生以及佩戴口罩等。这些措施不仅有效减缓了新型冠状病毒的传播速度，还意外地降低了猩红热和iGAS感染的发病率，从而显著减少了猩红热的流行程度［11］。然而，长期的隔离措施导致人群，尤其是儿童，普遍缺乏对GAS的免疫力［12］。自2022年12月起，随着新型冠状病毒隔离措施的逐步解除，GAS感染率显著上升。全球范围内，无论是iGAS还是非侵袭性GAS感染均有所增加，特别是在儿童群体中，感染情况更为显著，并且出现了重症感染需要入住儿童重症监护室（PediatricIntensiveCareUnit,PICU）的情况。在欧洲地区，2023年上半年德国儿童人群中iGAS感染率显著增长，增幅达到1200%，其中5岁以下儿童遭受的影响尤为严重，脓毒症、链球菌中毒休克综合征(streptococcaltoxicshocksyndrome,STSS)以及复杂性肺炎的发病率很高［13］；英国自2022年10月起，儿童群体中GAS感染人数呈现上升趋势，常与病毒感染共发，并导致了多起死亡事件［14］；在澳大利亚，2022年下半年5岁左右儿童iGAS病例数量增加，病死率达到1%，主要表现为肺炎合并脓胸和菌血症［15］。美国自2022年10月起，儿童肺炎病例数量显著增加，有60%的患儿合并病毒感染，39%的患儿需入住PICU［16］。随着全球GAS感染率的上升，多个国家相继报道了M1UK谱系的出现，包括加拿大［17］、澳大利亚［6］、荷兰［18］、德国［19］等。Cordery等［20］开展的流行病学研究表明，M1UK谱系所引发的猩红热病例在学龄儿童群体中能够致使高达44%的课堂接触者出现继发感染，这一结果表明，相较于其他GAS菌株，M1UK谱系具有更高的潜在传播能力。2024年，日本暴发了一场被媒体广泛报道的称为“食人菌”的STSS疫情，该疫情与M1UK菌株的流行存在一定的相关性。此前，M1UK菌株在亚洲地区未见报道。依据日本国立感染症研究所提供的数据，2024年上半年STSS的病例数达到1060例，这一数字已超过2023年全年的病例总数（941例）。在这些病例中，由GAS引发的STSS病例占最大比例，共计656例，占总病例数的61.9%，这一比例亦高于以往年份。截至2024年6月19日，从STSS患者体内分离出的532株菌株中，GAS的比例为70.9%。在这些GAS菌株中，emm1型占了221株，占GAS菌株的58.6%，而M1UK谱系的菌株数量为194株，占emm1型菌株的87.8%［21］。2024年4月，我国深圳市儿童医院首次在内地报道了1例M1UK菌株。该菌株是从1例于2018年1月在深圳市儿童医院被诊断为猩红热的13岁男性患儿的咽部分离出来的［22］。同期，中国台湾的Chiang-Ni等［23］通过对2011年至2021年在林口长庚纪念医院从血液或胸腔积液中收集的21株emm1型GAS进行全基因组测序（wholegenomesequencing,WGS），发现1例来源于2019年的血液标本被确认为M1UK。上述研究结果表明，M1UK菌株可能已在我国潜伏多年，且具备潜在的传播风险。此现象可能与抗菌药物选择压力的差异性有关，也可能归因于儿童GAS感染病例中缺乏针对M1UK菌株的系统性筛查等，目前，M1UK在本土的传播状况仍不明确。关于M1UK菌株在国际上的广泛传播原因，本研究推测，新型冠状病毒疫情期间，人群对各类病原体的暴露减少，可能导致免疫力下降；而在疫情结束后，全球范围的贸易交往重新启动，可能增加了病毒传播的机会。4、M1UK感染的诊断、治疗和预防目前，诊断GAS感染主要依赖于培养出具有β-溶血表型的细菌菌落，并通过其他方法进行鉴定。在临床实践中，快速抗原检测（rapidantigendetectiontest,RADT），例如乳胶凝集或胶体金法等，仍是检测急性GAS感染的常用快速方法［1］。分离到的GAS要确认emm分型时需进一步进行emm基因分型实验，而要鉴别是否为M1UK谱系还需进行WGS，所需费用和时间成本都极其高昂，难以应用在临床诊疗中。为了实现快速且特异性检测M1UK菌株，2025年Brouwer等［24］开发了一种靶向ssrA

SNP的等位基因特异性实时PCR测定法，用于快速检测M1UK菌株。该方法可省去对GAS菌株进行WGS所需的费用和时间，并在检测结果方面显示出高特异性和高敏感性。然而，该方法尚未在临床中广泛运用。2019年，Lynskey等［4］通过重组分析和泛基因组比较研究，发现M1UK菌株与M1global菌株之间可移动遗传元件丰度差异无统计学意义，且未检测到抗菌药物耐药基因的特异性获取。在一项由GASM1UK谱系引发的社区获得性肺炎、脓胸及STSS病例的报道中，对患者胸腔积液和痰培养样本中的GAS进行抗菌药物敏感性试验，结果显示，其对红霉素和克林霉素具有耐药性（最低抑菌浓度分别为≥8mg/L和≥1mg/L），对左氧氟沙星敏感性增强（最低抑菌浓度为0.5mg/L），同时对青霉素、头孢噻肟、万古霉素、四环素、甲氧苄啶和氯霉素保持敏感［25］。据此，可以推断M1UK菌株的治疗可遵循常规的GAS感染治疗方案。目前，GAS感染的首选治疗方法依然是使用青霉素类抗菌药物，对于青霉素过敏患者，则通常选用头孢菌素类药物。对于对β内酰胺类抗菌药物过敏的患者，可考虑使用大环内酯类药物，但鉴于国内大环内酯类药物的耐药率超过90%，必要时可选用万古霉素和利奈唑胺［1］。在我国，自2021年起，猩红热病例报告数量显著增加，至2024年，发病率显著上升。截至2024年7月31日，累计报道病例达到45994例［11］。鉴于此，为遏制GAS的传播，预防和控制显得尤为关键，例如养成良好的个人卫生习惯、佩戴口罩、保持社交距离等。对于GAS感染者，及时合理地治疗GAS感染可有效降低并发症风险及遏制病原体传播［1,26］，同时应采取隔离措施以避免传染他人，并特别关注易感人群，如儿童和老年人。一旦发现患者出现发热、咽痛等症状，尤其是伴有皮疹，或感染部位出现红肿、脓疱或剧烈疼痛，应立即就医。5小结与展望综上，M1UK的出现与2014年英格兰猩红热发病率的上升存在显著的因果关系。M1UK通过27个SNP与emm1的其他亚型相区别，其speA表达量相较于M1global高出约9倍，