儿童烟雾病的病因学研究进展2026

儿童烟雾病的病因学研究进展2026烟雾病（moyamoyadisease,MMD）是一种慢性进行性脑血管疾病，其主要特征为双侧颈内动脉末端及大脑前、中动脉起始段逐渐狭窄或闭塞，并伴随颅底代偿性增生的异常血管网络。该病最早由日本学者Suzuki和Takakui于1957年提出，因其在脑血管造影中呈现出如“一团烟雾”的特征而得名［1］。在过去70年中，全球范围内均有MMD病例的报道，尤其在日本、韩国和中国等东亚地区的发病率较高［2］。作为东亚地区常见的儿童脑血管疾病，MMD不仅是导致儿童脑卒中的重要原因，也是儿童神经系统疾病致死的主要因素之一，给社会健康带来了巨大的负担。目前，儿童MMD的病因及发病机制尚不明确，现就儿童MMD的相关病因学研究进展进行综述，旨在为未来的研究提供参考。1、遗传因素由于MMD病例存在一定的家族聚集性及强烈的种族效应，遗传因素在疾病发生发展的过程中可能起重要作用［3］。RNF213基因

RNF213基因位于人类17号染色体q25.3区域［4］，包含72个外显子，其编码包含锌结合结构域（reallyinterestingnewgene,RING）和与多种细胞活动相关的三磷酸腺苷酶超家族结构域（ATPases

associatedwithdiversecellularactivities,AAA）的环指蛋白，具有三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate,ATP）酶活性和泛素连接酶活性［5］。2011年Kamada等［4］首次提出该基因与MMD发病风险之间有显著相关性。同年Liu等［6］通过全基因组连锁分析研究了不同种族的家族性MMD患者，发现RNF213基因的p.R4810K点突变与MMD的发生显著相关。进一步的研究表明，RNF213

p.R4810K突变可分为3种基因型：野生型（GG）、杂合型（GA）和纯合型（AA），在儿童期发病的患者中观察到的GA或AA频率高于GG。此外，AA在儿童期发病患者中较GA更常见，这进一步证实了携带A等位基因的患者可以在生命早期获得MMD［7］。与GG基因型组相比，GA和AA基因型组的家族性病例比例更高，而家族性MMD患者年龄主要集中在5~9岁。这些发现强调了对年轻患者及其家属进行基因检测的必要性，以便早期识别和管理该疾病。后续研究进一步探讨了RNF213基因在血管生成中的可能作用。例如，利用斑马鱼模型对RNF213基因进行敲低，发现其在头部的新生血管发育中出现显著异常［5］，而在小鼠模型中，敲除RNF213基因后在缺血条件下可观察到血管壁内膜和中膜的显著变薄现象［8］。Hitomi等［9］利用3例MMD患者和3例健康对照者的样本构建了诱导多能干细胞模型，并通过质粒转染在人脐静脉内皮细胞中过表达RNF213

p.R4810K，进一步观察到血管生成活性和细胞增殖能力均显著降低。除p.R4810K外，研究还发现了超过300种其他RNF213基因变异类型，包括p.M3891V、p.I4076V、p.V4567M、p.A4399T、p.D4013N、p.E4950D和pD4863N等［10-11］，部分突变仅在儿童患者中发现。Pinard等［12］对28例无家族性MMD的患儿进行外显子测序发现3种罕见突变，其突变破坏RING结构域中高度保守的氨基酸，以及由第4114-4120氨基酸分隔的RING结构域远端的离散区域，导致3岁前出现严重MMD和其他包括腹主动脉、肾动脉、髂动脉和股动脉的闭塞。这些罕见突变在MMD中的具体作用仍需进一步研究来阐明。ACTA2基因

ACTA2位于人类10号染色体q23.31区域，由9个外显子组成，编码组织特异性α2平滑肌肌动蛋白［13］。ACTA2编码的肌动蛋白α是构成细肌丝的主要成分，主要在血管平滑肌细胞中表达，并参与肌肉收缩的驱动功能。2009年，Guo等［14］对20例ACTA2突变患者进行遗传连锁分析和全基因组关联研究，发现该基因突变与多种血管疾病（包括MMD）相关。该研究指出，ACTA2突变可能导致血管平滑肌细胞迁移异常，进而引发管腔狭窄，这可能是MMD的潜在发病机制之一。国内也报道存在ACTA2基因突变的儿童会引起多系统平滑肌功能障碍综合征［15］。然而，2013年Hu等［16］对55例中国MMD患者及2015年张谦等［17］对132例（包括儿童及成人）中国MMD患者进行ACTA2基因的测序研究未发现存在该突变。这些结果表明，ACTA2在MMD的发病机制中可能并非主要因素。目前的研究结果存在矛盾，可能与样本量、种族差异或研究方法的不同有关。因此，需要进行更大规模的研究，并对不同种族的MMD患者进行进一步验证。基质金属蛋白酶（matrix-metalloproteinases,MMPs）与基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissueinhibitorsofmetalloproteinases,TIMPs）MMPs是一类依赖金属离子作为辅因子的蛋白质家族，其成员具有相似的结构，主要功能是调节细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）的降解和重塑。与之相关的TIMPs是MMPs活性的天然特异性抑制剂。2010年，Li等［18］对208例MMD患者（其中66例<15岁）和224例对照者（其中59例<15岁）进行的一项大型队列研究表明，MMP-3启动子区域的基因多态性与中国MMD和家族性MMD有关。2015年，Ma和You［19］发现MMP-3基因的6A等位基因和6A/6A基因型显著增加了MMD的患病风险。此外，2009年，Fujimura等［20］发现MMD患者的血清MMP-9水平明显高于健康对照组。2021年，Lu等［21］进一步发现MMP-9可作为预测MMD出血性事件的生物标志物，其血清水平在10~1011μg/L是MMD相关出血性卒中的独立危险因素。2020年，Wang等［22］发表的一项荟萃分析评估了4711例MMD患者和8704例对照者的7种基因多态性。结果显示，MMD与TIMP-2

rs8179090、MMP-2

rs243865和MMP-3

rs3025058多态性之间存在负相关。这表明，TIMPs和MMPs失衡可导致血管内皮ECM代谢异常，进而引起ECM和平滑肌细胞动力学紊乱，最终促使MMD的发生与发展。生长因子相关基因转化生长因子-β是由TGFB1基因编码的重要细胞因子，在细胞生长和分化的调节中发挥关键作用［23-24］。研究表明，MMD患者的血清和平滑肌细胞中血小板衍生生长因子亚基-B（plateletderivedgrowthfactorsubunitB,PDGF-B）水平较高。PDGF-B能够促进尚未分化的间充质细胞成熟［25］，并刺激血管中平滑肌细胞的生长。血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）在内皮细胞的增殖、迁移和存活以及血管通透性的调节方面起关键作用。研究发现，MMD患者血浆中VEGF水平显著升高，且VEGF在硬脑膜中高表达。2012年，Park等［26］对107例韩国MMD患者和243例健康对照者进行了研究，以分析VEGF-2578、VEGF-1154、VGEF-634、VGEF-936和含受体激酶插入结构域(KDR-604、KDR-1192和KDR-1719)多态性是否与MMD相关。其研究发现VEGF-634

CC基因型在MMD患儿中出现频率较低，而KDR-604C/1192A/1719T单倍型则增加了儿童患MMD的风险。人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen,HLA）及其等位基因HLA系统由主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）基因编码的蛋白质组成，这些基因在免疫系统的调节中起关键作用。早在1982年，Kitahara等［27］首次报道了MMD与HLA-AW24、BW46和BW54之间的显著相关性。2009年，Hong等［28］对70例MMD韩国儿童患者（包括16例家族病例）和207例健康对照进行了HLAⅡ类等位基因分型，发现家族性MMD患者中HLA-DRB1*1302和DQB1*0609的频率显著升高，而在非家族性MMD患者和健康对照者之间无显著差异。2019年，Tashiro等［29］对136例日本MMD患者的HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1、HLA-DQB1和HLA-DPB1进行基因分型，发现HLA-DRB1*04:10为风险等位基因，HLA-DRB1*04:10-HLA-DQB1*04:02单倍型是MMD的风险因素。2021年，Jiang等［30］对755例中国MMD患者和2031例健康对照者的MHC区域进行了研究，通过HLA基因型插补分析确定了中国汉族MMD患者的潜在易感因素，特别是HLA-DQA2和HLA-DQB94的遗传多态性。表观遗传学表观遗传学是指在DNA序列不变的情况下，染色质发生遗传结构和生化改变，包括DNA甲基化和组蛋白修饰［31］。DNA甲基化是一种公认的表观遗传过程，通过在CpG二核苷酸的5′-胞嘧啶碱基上添加甲基影响基因转录，从而在缓解因素作用下调控基因表达［32］。异常的DNA甲基化模式是多种血管疾病的共同分子特征，其病理模式在不同疾病中表现出相似性［33］。近年来，表观遗传学，尤其是DNA甲基化，被认为在MMD发病机制中起关键作用［34］。一项研究使用Illumina850K芯片对10例缺血性MMD患者和10例健康个体进行了全基因组DNA甲基化分析，结果发现成年缺血性MMD患者的基因甲基化水平高于健康个体，且高甲基化区域主要集中在基因间区。研究共鉴定出759个差异表达基因，并通过体外实验探索这些基因与MMD之间的关系。结果表明，SOX6和RBM33的低表达可能与MMD中的血管闭塞有关，而KCNMA1和GALNT2的过表达可能与血管生成有关［35］。尽管目前有关MMD中DNA甲基化的研究数量有限，且针对儿童MMD患者的DNA甲基化研究尚处于起步阶段，然而现有研究均表明，MMD患者与健康对照之间在关键基因的甲基化水平上存在显著差异。以DNA甲基化为代表的表观遗传学为深入理解MMD的发病机制提供了新的研究方向。未来的研究可能会进一步揭示儿童与成人MMD患者在表观遗传学上的差异，从而为该病的精准治疗提供理论依据。2免疫炎症因素免疫炎症在主动脉夹层、动脉瘤及动脉粥样硬化等多种血管疾病中发挥重要作用。近年来，越来越多的证据指向全身性免疫炎症反应在MMD的发病过程中起重要作用［36］。在MMD中，免疫细胞和细胞因子对血管内皮细胞和平滑肌细胞起促炎和促增殖作用。多种细胞因子直接或间接调节血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和迁移，这可能与MMD患者的内膜增厚、血管代偿性增生有关［37-39］（图1）。

2.1免疫细胞的异常激活研究表明，MMD患者的血管壁中存在大量的免疫细胞浸润，包括T细胞、巨噬细胞和肥大细胞等［40］。这些免疫细胞的异常激活可能导致血管壁的炎症反应，进而引发血管内膜增生和血管狭窄。特别是调节性T细胞（regulatoryTcells,Tregs）和辅助性T细胞17（Thelper17cells,Th17）的失衡［37-38］在MMD的发病机制中具有重要意义。Tregs的功能缺陷可能导致免疫耐受的破坏，进而引发血管炎症和病理性血管生成。Shirozu等［39］在MMD患者血培养的小胶质细胞中鉴定出338个上调基因和262个下调基因。M2小胶质细胞可以通过抑制RNF213和抑制吞噬作用来促进活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）的产生和炎症。这种血管炎症会导致血管平滑肌细胞和内皮细胞的增殖，进一步加重血管病变的进展。免疫细胞在MMD的发病机制中发挥关键作用，理解其在炎症和血管重构中的具体作用，对于揭示该病的机制及开发新的治疗策略具有重要意义。2.2炎症因子的作用多种炎症因子在MMD的发病过程中发挥重要作用。研究发现，MMD患者的血清和脑脊液中多种炎症因子水平显著升高，如肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactorα,TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-17等。Fujimura等［41］发现MMD患者的血清可溶性CD163水平明显高于健康对照组。可溶性CD163作为CD163阳性M2型极化巨噬细胞的激活标志物，其升高直接反映了体内M2型巨噬细胞的激活状态，将MMD与一个更广泛的免疫病理机制联系起来。他们还发现，这种作用在铃木Ⅲ期患者中最为明显，因为铃木Ⅲ期患者具有最广泛的烟状血管网络。最近对MMD患者白细胞外泌体的研究表明，健康对照者与MMD患者的外泌体存在显著差异，不同亚型MMD患者的外泌体之间也存在显著差异［42］。这表明外泌体在MMD患者的发病机制中起着不可或缺的作用。Wang等［43］首次对出血性MMD患者的外泌体蛋白进行的蛋白质组学分析，发现外泌体蛋白可诱导该患者群体的线粒体功能障碍并增加血管内皮细胞中的ROS水平，他们认为外泌体可能通过破坏内皮细胞促进MMD脑出血的发生。ROS是炎症的上游启动因子之一，对慢性神经炎症的持续至关重要。2.3信号通路的调控MMD的发病机制涉及多个信号通路的异常激活，包括核因子κB（nuclearfactorkappaB,NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)和Janus激酶/信号转导与转录激活因子(januskinase/signaltransducerandactivatoroftranscription,JAK/STAT)等信号通路［44］。这些信号通路在免疫炎症反应中起关键作用，调控炎症因子的产生和免疫细胞的功能。例如，NF-κB信号通路的异常激活可能导致血管内皮细胞的凋亡和血管壁的炎症反应，进而促进MMD的病理进程。2.4儿童MMD的潜在免疫机制特异性

2.4.1免疫系统的发育与MMD儿童时期免疫系统尚未完全发育成熟，Tregs的功能相对较弱，对免疫反应的抑制能力不足，这可能导致免疫应答过度活跃。同时，Th17在儿童期活性增强，这种细胞主要参与炎症反应和自身免疫应答。Tregs功能缺陷与Th17活性增强的失衡状态，可能导致儿童MMD的早期发病和快速进展。2.4.2炎症因子的表达差异与成人相比，儿童MMD患者的炎症因子表达水平可能更高。例如，儿童患者血清中TNF-α和IL-6水平显著升高，这可能与其更为活跃的免疫炎症反应有关。此外，儿童患者的脑脊液中炎症因子水平也显著高于成人，提示炎症反应在儿童MMD的发病机制中可能更为重要。2.4.3信号通路的异常激活儿童MMD患者的信号通路异常激活可能更为显著。例如，NF-κB信号通路在儿童患者中的激活程度可能更高，这可能导致更为严重的血管炎症反应和病理性血管生成。此外，JAK/STAT信号通路在儿童MMD中的作用也值得进一步研究。3

其他获得性因素3.1感染感染是导致烟雾综合征（moyamoyasyndrome，MMS）血管损伤的常见原因之一。研究表明，获得性免疫缺陷综合征（acequiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS）（50%）、童年状态（66.6%）和女性（55.56%）是感染后发生MMS的高危因素［45］。其中，AIDS患者更易发生MMS，这可能与长期使用抗反转录病毒药物有关，然而确定这些患者在感染前是否已存在MMD的诊断尚存困难。因此，感染可能并非直接的病因，而是诱因之一。研究表明，RNF213参与抗菌和免疫调节过程［46］。Echizenya等［47］报道1例RNF213基因突变的6岁儿童在手足口病后出现可逆性脑血管病，其脑血管造影显示的颈动脉狭窄与MMD相似。这提示RNF213可能在感染与MMS之间发挥了关键作用。尽管如此，目前仍缺乏关于基因与感染双重打击的小鼠模型实验。因此，作者认为感染既可能是MMD症状的触发因素，也可能是其发病机制的驱动因素之一。未来的研究需要深入探讨感染与RNF213基因之间的相互作用，以明确其在MMD的发生和发展中的具体作用。3.2放射放射治疗被视为癌症治疗的一个重要里程碑，但其不可避免地会对肿瘤周围的血管系统，尤其是动脉造成损害。这种损害不仅与辐射剂量有关，还与靶血管的位置、肿瘤类型、患者年龄及炎症反应等因素有关。Scala等［48］在脑肿瘤儿童的病例系列研究和文献综述发现，5岁以下患有Ⅰ型神经纤维瘤病并接受高剂量辐射的儿童更易发生放射后MMS。在MMS诊断后的随访中，这些患者的铃木分期大多维持在Ⅱ~Ⅲ期。长期辐射引起的血管病理改变包括内皮增生、基底膜增厚、外膜纤维化和血管扩张。在1例儿童星形细胞瘤放射治疗后诱导的MMS病例报告中［49］，血管活检显示血管壁增厚、内弹性层缺失和鳞状硬化。这些病理改变与MMD患者的血管病变相似。然而，透明变性更可能是由辐射损伤而非MMD本身引起的。此外，这种血管损伤的特征性变化是由辐射引起的，还是肿瘤引起的尚不明确。迄今为止，多数关于辐射诱发的MMS的报道仅以病例报告的形式存在，缺乏系统的队列研究。因此，不能假设辐射诱导的MMS与MMD在