流行性感冒的诊断与防治 课件

安徽省立儿童医院流行性感冒的诊断与防治华山流感、人禽流感概况流感病毒生物学特性流感早期诊断的重要性和可行性流感特异性病原学治疗

----奥司他韦的治疗地位20世纪对人类危害最大的疾病----流感公认的人各亚型毒株首发时间和首发地毒株名称首发时间西班牙流感也称猪型流感首发地1918.3中国•贵州美国•堪萨斯甲2(H2N2)亚型流感也称亚洲流感甲3(H3N2)亚型流感也称香港流感猪型流感甲1(H3N1)亚型流感也称俄罗斯流感H1N2亚型流感H5N1禽流感H9N2禽流感1957.21968.71976.21977.51988.121997.51998.8美国•新泽西中国•辽宁中国•黑龙江中国•香港中国•广东中国•香港1988年以来，WHO流感疫苗标准株大部分采自中国流感发病率高，尤其在儿童发病率%儿童0-15岁老年人+其他危险人群平均年发病率范围6%-30%成年人16-64岁100

50

030%13%13%全球范围内每年感染流感病毒的患者数量惊人北美、欧洲和日本每年约1亿人感染流感病毒每8位成人中有一位感染流感病毒每3名儿童中有一名感染流感病毒1.ESWI.Availableat:http///library/bulletins/0499-4.html.2.JohnF.Modlinetal.,CDC.MMWR.2001;50(RR-04)1-46.全球范围内每年感染流感病毒的患者数量惊人中国流感病毒受累人群尤其广泛洪丽萍,陈云飞.上海医药2007;28(9):409-410.感染流感病毒0.65-1.9亿/年18-53万/天流感病毒-小儿呼吸道感染主要病毒鼻病毒(RVS)26.3%副流感病毒(PIV)18.0%流感病毒(InfV)14.5%呼吸道合胞病毒(RSV)9.1%腺病毒(AdenoV)7.3%肠道病毒(enterovirusEV)10.7%鼻病毒(RVS)38.1%副流感病毒(PIV)26.0%流感病毒(InfV)15.8%呼吸道合胞病毒(RSV)8.8%腺病毒(AdenoV)4.1%肠道病毒(enterovirusEV)6.9%AdaptedfromChuaKB,etal.Nipahvirus:arecentlyemergentdeadlyparamyxovirus.Science,2000,288:1432-1435.15岁以下症状性呼吸道感染患儿中，病毒检出率分别为英国美国流感感染增加儿童患者死亡风险HarishNairetal.,Lancer2011;378:1917-1930.标本数：n=76n=51n=49n=48n=38n=38n=41n=29

流感病毒也是病毒性RTIs的主要病原段佩若etal.,中华传染病杂志2001;19(5):304-305.流感病毒也是病毒性RTIs的主要病原JHe

etal.,JournalofMicrobesandInfections2011;6(2):90-96.流感病毒合并SP感染概率13%住院儿童CAP合并感染的病原分析3种常见呼吸道致病菌中SP与各种病毒发生合并感染的几率最高ZhangQ,etal.PediatrInfectDisJ2011;30(onlinepublished)n=149n=75n=67n=62n=353人感染H7N9禽流感情况概要国家卫计委3月7日通报今年2月份人感染H7N9禽流感病例共发病99例，死亡41例（病死率41.41%）2014年1至2月全国人感染H7N9禽流感病例共226例，死亡72例（病死率31.86%）丙类传染病报告发病数居前3位的病种依次为其它感染性腹泻病、手足口病和流行性感冒干预流感大爆发的措施第一道屏障——抗病毒药物有针对性的疫苗研制出来前唯一的预防和治疗措施降低流感第一波发病率和死亡率最有效的医疗措施抗病毒药物的重要作用是延缓疫情的蔓延——将流感病例分散到较长的时间里，削平流行高峰——降低流感大流行的危害早用药1天可以减少500人的死亡（WHO）保护一线重点人员：医护人员、救援人员——为疫苗研制赢得时间：赢得1天意味着多生产500万人份的疫苗。流感病毒生物学特性正粘液病毒科，单股RNA病毒甲（A）、乙（B）、丙（C）3个型别，分别于1933、1940、1947年被发现病毒外层脂质包膜表面有2个糖蛋白血凝素（hemagglutinin，H），16个亚型，人类最常见是H1~3亚型神经氨酸酶（neuraminidase，N），9个亚型，人类最常见是N1~2亚型病毒内层包膜有基质蛋白M1，甲型流感病毒还独有基质蛋白M2流感病毒的结构流感病毒抗原极易突然变异–大型变异：H、N均大变异，约30-40年发生甲型流感病毒变异:

HxNx一次，可致大流行或暴发流行。–亚型变异：H大变异，N不变或小变异约

10年发生一次，可致大流行。–变种变异：H、N均小变异，经常发生，导致小流行。流感早期诊断的重要性和可行性早期诊断指流感发病后1~2日内就作出流感诊断/临床拟诊病原学检测的耗时与早期确诊的时限存在矛盾（时间差）早期诊断是早期病原治疗的基础只有早期给予流感病原治疗，才能取得最佳疗效流感早期诊断的重要性和可行性越早接受奥司他韦治疗，患者临床获益越大病程平均缩短时间（天）尽早治疗=更佳的临床获益治疗开始时的时间（小时）(n=140)(n=100)(n=332)(n=258)Aokietal.JAntimicrobChemother2003;51:123–9.早期治疗降低了细胞因子水平及明显减轻症状早期抑制病毒复制将减轻病毒所致的损害，并能更快康复症状发生时即开始奥司他韦治疗与48小时时治疗相比，使病程缩短了一半流感的诊断及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要监测检查临床诊断CDC临床医生了解当地的流感爆发情况现有检查方法的准确性并不可靠、实用性不强根据患者临床症状，比较容易正确诊断流感迅速出现的发热、疼痛感、寒战、乏力病毒培养或抗流感病毒抗体滴度升高可从鼻或咽拭子中分离出流感病毒目前尚无易于应用的诊断性检查手段流感临床早期诊断的可行性疑似病例：流行病学史+临床症状确诊病例：疑似病例+实验室检查个体治疗群体监测流感样疾病

ILI(InfluenzaLikeIllness)主要症状特点急性起病，突发性发热（可伴有畏寒）、全身酸痛、肌肉痛、乏力、咳嗽、头痛、头晕等症状WHO的标准：必须有发热（口表37.8C）、全身酸痛、乏力、咳嗽KAFitzner,HKMJ1999;5:87-94伴有咳嗽或咽痛，缺乏其他依据≥37.8℃突发热头痛咳嗽乏力流感样临床诊断ArchInternMed.2001;161:2116-21222.

Monto

AS,

Gravenstein

S,

Elliott

M,

et

al.

Arch

Intern

Med.

2000;160:3243-3247.

流感样病例（influenza-likeillness,ILI）头晕全身酸痛肌肉痛急性起病自2012年起，国家流感防治中心公布的《流感样病例暴发疫情处置指南》以流感样病例为核心展开。临床拟诊的准确率可达82%发热咳嗽寒战起病急骤局部流感样患者

增多头痛

喉咙痛

鼻部症状疲乏/虚弱

肌痛

不适感1.ArchInternMed.2001;161:2116-21222.MontoAS,GravensteinS,ElliottM,etal.ArchInternMed.2000;160:3243-3247.医生的临床经验是可信的流感病毒是ILI主要病原体流行季节，因流感样症状就诊的发热患者67%是流感病毒引起的流行季节，在检测到的病毒中，流感病毒占了79%段佩若中华传染病杂志2001；19(5)：304-305流感的高危人群有基础疾病的人群慢性心血管疾病、肺部疾病（包括哮喘）或代谢性疾病（如糖尿病等）的人群肾功能不全、血液病、免疫功能低下人群年龄大于50岁的人群或小于6个月小儿护理中心（养老院）或慢性病护理中心的人群或日托机构的儿童有呼吸道疾病的儿童美国国立卫生研究院（NIH)、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）美国公共联系和交流办公室奥司他韦在安徽省卫计委

关于进一步做好人感染H7N9禽流感医疗救治工作的通知：卫医秘〔2014〕86号

明确抗病毒治疗指征。全省二级以上医疗机构一旦发现人感染H7N9禽流感疑似病例，应尽早使用神经氨酸酶抑制剂类药物治疗。

做好检测试剂和治疗药品保障。全省二级以上医疗机构均应备足检测试剂和神经氨酸酶抑制剂类药物，实现早检测、早诊断和抗病毒药物及时治疗。

卫农秘〔2014〕92号文件中明确将奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦，所有剂型纳入我省新农合报销药品目录关于将奥司他韦等药品纳入新

农合报销药品目录的通知2013年12月17日广东省卫生计生委召开人感染H7N9禽流感防控工作电视电话会议强调：对有发热、明显流感样症状及有禽类接触史者，一定要在发病48小时内尽早足量使用奥司他韦等神经氨酸抑制剂治疗若因使用奥司他韦不及时导致病情延误，将严肃追究相关人员的责任湖北省卫生厅办公室（通知）鄂卫办通〔2013〕129号省卫生厅办公室关于印发《湖北省医疗机构神经氨酸酶抑制剂临床用药指引（试行）》的通知

各级各类医疗机构要取消医生开具神经氨酸酶抑制剂处方的限制，有处方权的医师均可根据病情需要开具神经氨酸酶抑制剂处方，不须医院行政领导或上级医生签字同意。

使用神经氨酸酶抑制剂前要与患者（或）家属做好沟通解释工作。奥司他韦在湖北省卫计委抗流感病毒“有效手段”“感冒药”等OTC药物对流感病毒无效部分缓解症状抗菌药物对流感病毒无效用于治疗和预防并发症现有的抗病毒药物利巴韦林(病毒唑)等广谱抗病毒药对流感病毒疗效差，在人体细胞内起作用，致畸性、贫血、肝功能异常等毒副作用大M2抑制剂只对甲型流感病毒有效，细胞内起作用导致神经毒副作用和致畸性，自身耐药率极高理想的抗病毒药物抗流感病毒药物离子通道M2阻滞剂神经氨酸酶抑制剂金刚烷胺、金刚乙胺扎那米韦、奥司他韦、帕那米韦12流感病毒复制循环a粘附b复制c出芽d释放e扩散奥司他韦作用机理

磷酸奥司他韦作为神经氨酸酶抑制剂，可直接作用于神经氨酸酶表面，使其失去活性，不能继续剪切含唾液酸的受体，使病毒不能从被感染的宿主细胞表面释放出去，从而阻止病毒的继续复制，不再感染其它宿主细胞奥司他韦的药代动力学吸收磷酸奥司他韦是其活性代谢产物（羧酸奥司他韦）的前体药物口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被快速吸收至少75%的口服剂量以羧酸奥司他韦的形式到达全身血液循环药物活性代谢产物的血浆浓度与给药剂量成正比，且不受进食的影响分布活性代谢产物的平均分布容积（Vss）约为23L药物活性代谢产物可到达所有受到流感病毒感染的部位（肺、支气管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和气管）活性代谢产物几乎不与血浆蛋白结合（结合率约3%）活性药物的半衰期长(6-10小时)，使便捷的每天两次剂量方案成为可能代谢在肠壁和肝脏中酯酶的作用下，磷酸奥司他韦几乎完全转化为其活性代谢产物（羧酸奥司他韦）不经过细胞色素P450酶代谢途径，未发生药物间相互作用清除奥司他韦及其活性代谢产物主要经肾脏排泄流感病毒表面蛋白高度变异----

但神经氨酸酶的活性部位则高度保守神经氨酸酶保守的神经氨酸苷酶活性部位血凝素

奥司他韦疗效确切，为指南所推崇早期应用奥司他韦可迅速抑制病毒的复制，于24~48小时内观察到发热的明显改善KansenshogakuZasshi2002Nov;76(11):946-52

H7N9诊治的教训——浙江CDC资料何时就诊？——发病至就诊天数当天何时使用奥司他韦？——特异性病原治疗第5天何时明确诊断H7N9？——发病后第8天何时死亡——发病后第14天奥司他韦显著缩短流感病程、降低病情严重度75mgbidP<0.001病情严重程度下降38%75mgbidP<0.001一流感病程缩短30%奥司他韦TreanorJJetal.JAMA2000;283(8):1016-1024.P=0.02住院率下降59%奥司他韦显著减少并发症及住院风险P=0.003并发症发生率下降40%奥司他韦奥司他韦1.MEFalagasetal.,JAntimiicrobChemother2010;65:1330-1346.2.KaiserLetal.,ArchInternMed2003;163:167-1672.奥司他韦为高危及重症患者提供确切保护*流感高危人群：存在心脏或肺脏基础疾病者‡急性热性疾病：定义为出现发热/寒战/肌痛或发热/咳嗽/卡他性鼻炎P=0.0008P=0.000537%30%70%50%CMartinetal.,InternationalCongressSeries2001;1219:807-811.奥司他韦显著降低重症季节性流感死亡风险存活的可能性住院时间（天）100%98%96%94%P<0.00105101520

奥司他韦组安慰剂组

NLeeetal.,Thorax2010;65:510-515.奥司他韦不抑制保护性抗体的产生奥司他韦®和安慰剂接受者抗体滴度升高均大于4倍奥司他韦®治疗者对再感染的免疫反应与未治疗者相同这对治疗和预防均有益处05101520平均抗体升高(倍)

与基线比较对照组治疗组Treanoretal.JAMA2000Haydenetal.AntiviralTherapy2000奥司他韦使高危人群获益！老年患者使用奥司他韦进行治疗显著降低了需抗菌药物治疗的下呼吸道并发症发生率存在慢性心脏或/和呼吸道疾病的患者使用奥司他韦进行治疗显著降低了需抗菌药物治疗的下呼吸道并发症发生率儿童使用奥司他韦进行治疗使病程缩短了35.8小时恢复正常健康状态及活力的时间减少了约2天与安慰剂组相比，中耳炎的发生几率减少了40%高危人群的流感治疗奥司他韦是唯一适用于成人及1岁以上儿童流感预防和治疗的抗流感药物KaiserL,etal.Impactofoseltamivirtreatmentoninfluenza-relatedlowerrespiratorytractcomplicationsandhospitalizations.ArchInternMed.2003;163:1667-1672.PediatrInfectDisJ,2001;20:127–33对儿童流感疑似病例疗效确切

张芳、马夫天等研究者在2005年11月至2006年3月开展的一项与阳性药对照治疗儿童流感疑似病例的临床研究中，共纳入了200例年龄在6个月至14岁（平均年龄6.9±3.6岁）的儿童流感疑似病例患者奥司他韦在儿童的疗效Whitley2001年报道儿童一项双盲对照随机研究流感流行区1~12y小儿，有发热并有至少1项呼吸道症状（鼻塞、咳嗽、咽痛等）者就可入选，共入选695例结果：452例/695例（65%）证实为甲型/乙型流感；奥司他韦可使流感症状持续的中位数减少36h，并发中耳炎减少44%，抗生素使用减少10%WhitleyRJ,HaydenFG,ReisingerKS,etal.Oraloseltamivirtreatmentofinfluenzainchildren.PediatrInfectDisJ,2001,20:127-133.高危人群流感的自然过程和奥司他韦治疗过程示意图012345678天

症状的严重程度

严重程度持续时间使用奥司他韦高危人群：症状持续时间长并发症的发生原发病的恶化普通人群奥司他韦疗效总结临床经验证实：奥司他韦对所有与临床相关的流感病毒株（包括那些可能引起流感大流行的病毒株）均具有疗效在所有人群中，奥司他韦均能同样有效地缩短流感病程、减轻病情严重程度治疗预防病毒载量↓细胞因子水平↓病程↓30%——若更早用药，则降幅更大病情严重程度↓40%需抗菌药物治疗的下呼吸道感染发生率↓55%中耳炎的发生率↓40%住院率↓59%实验室检查确诊的流感减少↓84-92%流感的药物预防使用奥司他韦进行暴露后预防减少了流感确诊患者的比例在与流感患者密切接触之后，推荐奥司他韦口服预防剂量为75mgqd，持续至少7天应于密切接触后的2天内开始给药奥司他韦连续6周给药安全有效在整个给药期间，预防作用持续存在患者比例（%）p<0.00189%p<0.00184%安慰剂奥司他韦个体接触传播家庭内传播n=206n=209n=79n=84在分别接触了流感阳性病例和受感染的家庭成员的受试者中，奥司他韦组的总体保护效果分别为89%和84%Welliveretal.JAMA2001;285:748–54.奥司他韦安全性良好D.Low.ClinMicrobiolInfect2008;14:298-306.Tamiflu®Prescribinginformation,2009.RJWhitleyetal.,PediatrInfectDisJ2001;20:127-133.4.Rochedataonfile.奥司他韦耐受性好，依从性佳1儿童患者对奥司他韦的耐受性与安慰剂相当2,3奥司他韦已使超过4300万人从中获益4奥司他韦安全性良好中国流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）推荐使用考虑使用①凡实验室病原学确认或高度怀疑流感、且有发生并发症高危因素的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态以及流感病情严重程度，都应当在发病48h内给予治疗①临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病〉48h病情没有改善和48h后标本检测阳性的成人和儿童流感门诊患者②实验室确认或高度怀疑流感以及需要住院的成人和儿童患者，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗②临床高度怀疑或实验室确认流感、没有并发症危险因素、发病<48h就诊，但希望缩短病程并进而减低可能出现并发症的危险性，或者与流感高危并发症患者有密切接触史的门诊患者，可以考虑使用抗病毒药物治疗。其中症状显著且持续>48h的患者也可以从抗病毒治疗获益治疗药物①神经氨酸酶抑制剂：对甲、乙型流感均具活性②M2离子通道阻滞剂：仅对甲型流感病毒有抑制作用人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）

2014-01-26国家卫生计生委奥司他韦应尽量在发病48小时内使用，对于临床认为需要使用抗病毒药物的病例，即使发病超过48小时也应使用目前监测资料显示所有H7N9禽流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺耐药，不建议使用重点在以下人群中使用：人感染H7N9禽流感病例；甲型流感病毒抗原快速检测阳性的流感样病例甲型流感病毒抗原快速检测阴性或无条件检测的流感样病例，具有下列情形者，亦应使用抗病毒药物：与疑似或确诊病例有密切接触史者（包括医护人

员）出现流感样症状；聚集性流感样病例；1周内接触过禽类的流感样病例；慢性心肺疾病、高龄、妊娠等情况的流感样病例；病情快速进展及临床上认为需要使用抗病毒药物的

流感样病例；其他不明原因肺炎病例人感染H7N9禽流感诊疗方案（2014年版）

2014-01-26国家卫生计生委美国IDSA季节性流行性感冒临床指南（2009）推荐药物治疗推荐药物预防①确认和高度疑似病例，尽可能在发病48h内用药高危人群(未接种疫苗承认、与确诊流感患者密切接触的〉1岁儿童）②自觉症状重，要求减轻症状或缩短病程时已接种疫苗，但在保护性免疫形成前的窗口期（成人2周、儿童6周）③有并发症高危风险的门诊患者，症状持续无改善在感染流感病毒后，可能出现严重并发症，但又有疫苗接种禁忌证、未接种疫苗或估计接种疫苗效率低的成人或〉1岁儿童保健单位或老人院等机构如爆发流感，所有机构内人群治疗药物预防药物①目前有金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦，治疗乙型流感应使用奥司他韦或扎那米韦①目前有金刚烷胺、奥司他韦、扎那米韦，②一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果②一定要参考当地最新的流感病毒药敏结果③如无法及时获得药敏信息，应选择奥司他韦或扎那米韦联合金刚乙胺③如无法及时获得药敏信息，应选择奥司他韦或扎那米韦联合金刚乙胺儿科CAP经验性治疗----门诊、住院

年龄疑似细菌性肺炎疑似非典型肺炎疑似病毒性肺炎<5岁(学龄前)阿莫西林口服

(90mg/kg.dBid)备选：口服阿莫西林-克拉维酸钾(阿莫西林成分

90mg/kg.dBid)阿奇霉素口服

(第1天10mg/kg，后续2-5天

5mg/kg.dQd)备选：口服克拉霉素(15mg/kg.dBid7-14d)或者口服红霉素(40mg/kg.d

Qid)奥司他韦≥5岁口服阿莫西林(90mg/kg.dBid，最大剂量4g/d)；对于疑似细菌感染CAP患儿，但暂无临床、实验室、放射学证据可与非典型CAP区分者，可联合使用大环内酯类及β-内酰胺类药物作为经验性治疗；备选：口服阿莫西林-克拉维酸钾(阿莫西林成分90mg/kg.dBid，最大剂量4g/d，2g/片

Bid)口服阿奇霉素

(第1天10mg/kg，后续2-5天

5mg/kg.dQd，最大剂量0.5g第1天口服，后续2-5天

0.25gQd)；备选：口服克拉霉素

(15mg/kg.dBid，最大剂量1g/d)；红霉素、多西环素（限用于7岁以上）奥司他韦或扎那米韦(>7岁)备选：患儿静脉使用帕拉米韦尚处于临床研究中关于进一步加强人感染H7N9禽流感医疗救治工作的通知

2014-03-03广东省卫生计生委粤卫〔2014〕234号

进一步落实“四早”原则。各地要坚持“早发现、早报告、早诊断、早治疗”的原则，对相关流感样患者和肺炎等患者及早使用磷酸奥司

他韦（“可威”，儿童使用颗粒剂），无需等待检验结果，及时予抗病毒治疗对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液；将胶囊打开，把胶囊内的药物颗粒分

成若干份，分次给幼儿服用是否恰当，值得商榷奥司他韦——临床使用还是储备应急奥司他韦产品原研商品名达菲（Roche），授权国内制药企业生产；仿制商品名可威（东阳光宜昌长江药业有限公司）东阳光药业集团的宜昌长江药业有限公司现在是国内奥司他韦产量第一的企业（1亿粒/月、75mg胶囊），并提供全球唯一适用儿童的颗粒剂型（15mg/袋、25mg/袋）奥司他韦已成为防治流感、人禽流感临床用药之首选。丰富我国流感大流行药物防控体系奥司他韦（可威）胶囊剂——成人用药禽流感爆发，东阳光供应98%的奥司他韦用于国家防控奥司他韦（可威）颗粒剂——儿童用药BE试验证明，可威胶囊、颗粒剂与罗氏的原研药生物等效。可威胶囊BE药时曲线图可威颗粒剂BE药时曲线图罗氏原料药合成工艺采用叠氮工艺，药物制剂中含有叠氮化物和磷酸三丁酯氧化物两个基因毒性杂质。东阳光采用非叠氮工艺，不会产生上述两个杂质。可威®Vs.达菲®

更高标准，更好质量3．打破国外技术壁垒，创建了我国自主防治高致病性禽流感、大流行流感药物应急生产和保障技术体系。面对国外的技术壁垒和防控药物供应的诸多限制，本项目开发出具有自主知识产权的新工艺、新制剂、新产品，实现了防控流感、