【702】免疫治疗药物

药理学医学生文献学习日期：20XX-XX-XX医院名称免疫治疗药物概述原理：提高肿瘤免疫原性，激活/增强机体抗肿瘤免疫，抑制、杀伤肿瘤。主要分类免疫检查点抑制剂（最核心）CTLA‑4抑制剂PD‑1/PD‑L1抑制剂免疫细胞治疗CAR‑T细胞（嵌合抗原受体T细胞）双特异性抗体等免疫检查点抑制剂作用机制1.共同特点均为解除T细胞的抑制信号，恢复T细胞抗肿瘤活性。2.CTLA‑4抑制剂作用环节：APC呈递抗原早期机制：阻断CTLA‑4与B7结合，促进T细胞活化主要影响：CD4⁺T细胞克隆扩增、运输3.PD‑1/PD‑L1抑制剂作用环节：T细胞效应阶段机制：阻断PD‑1/PD‑L1抑制性信号主要影响：逆转耗竭CD8⁺T细胞不影响：T细胞克隆扩增、运输第一部分

免疫检查点抑制药1. CTLA-4抑制药靶点：CTLA-4机制：阻断CTLA‑4，解除T细胞早期抑制，激活抗肿瘤免疫临床不可切除/转移性黑色素瘤联合纳武利尤单抗：恶性胸膜间皮瘤、晚期/转移性NSCLC不良反应：疲乏、腹泻、瘙痒、皮疹、甲状腺功能减退监护：基线及用药前监测肝功能、甲状腺功能；警惕免疫性肠炎/腹泻伊匹木单抗（ipilimumab）2. PD‑1抑制剂PD‑1表达于活化T、B、巨噬细胞肿瘤细胞PD‑L1结合PD‑1→抑制CD4+/CD8+T细胞、诱导凋亡→肿瘤免疫逃逸阻断PD‑1/PD‑L1→恢复T细胞杀伤功能作用机制纳武利尤单抗：国内首个获批PD‑1帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗等代表药物非小细胞肺癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、泛实体瘤等适应证（覆盖广）多器官免疫相关毒性：皮肤、胃肠、肝脏、内分泌、心脏等可在治疗中或停药后出现，需长期监测处理：按严重程度暂停用药±糖皮质激素/免疫抑制剂，必要时多学科诊疗不良反应与管理概述纳武利尤单抗（nivolumab）药物类别：抗程序性死亡受体-1（PD-1）单克隆抗体01作用机制：阻断PD-1与PD-L1、PD-L2结合，解除PD-1通路介导的免疫抑制，提高肿瘤细胞免疫原性。02上市时间：2014年美国获批，2018年在中国上市。03主要适应证可切除非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助治疗（联合含铂双药化疗）EGFR/ALK阴性、既往含铂化疗后进展的局部晚期/转移性NSCLC（单药）PD-L1阳性（≥1%）的复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌（SCCHN，单药）晚期/转移性胃癌、胃食管连接部癌、食管腺癌一线治疗（联合氟尿嘧啶+铂类）既往≥2线全身治疗失败的晚期/复发性胃或胃食管连接部腺癌不可切除初治非上皮样恶性胸膜间皮瘤（联合伊匹木单抗）新辅助放化疗+手术后仍有病理残留的食管癌/胃食管连接部癌辅助治疗晚期/转移性食管鳞癌一线治疗（联合氟嘧啶+铂类）根治性切除术后高复发风险尿路上皮癌辅助治疗纳武利尤单抗（nivolumab）帕博利珠单抗（pembrolizumab）药物类别：人源化PD-1单克隆抗体作用机制：抑制PD-1与PD-L1结合，增强T细胞功能，强化免疫系统抗肿瘤作用。主要适应证一线治疗失败的不可切除/转移性黑色素瘤PD-L1（TPS≥1%）、EGFR/ALK阴性局部晚期/转移性NSCLC一线单药EGFR/ALK阴性转移性非鳞状NSCLC一线治疗（联合培美曲塞+铂类）转移性鳞状NSCLC一线治疗（联合卡铂+紫杉醇）局部晚期不可切除/转移性食管/胃食管结合部癌一线治疗（联合铂类+氟尿嘧啶）PD-L1（CPS≥10）、一线治疗失败的晚期/转移性食管鳞癌（单药）PD-L1（CPS≥20）的转移性/不可切除复发性头颈部鳞癌一线单药KRAS/NRAS/BRAF野生型、MSI‑H/dMMR结直肠癌一线单药既往索拉非尼或奥沙利铂治疗后的肝细胞癌（HCC）PD-L1（CPS≥20）早期高危三阴性乳腺癌新辅助+辅助治疗药物类别：国产自主研发PD‑1单克隆抗体，国产首个泛癌种PD‑1主要适应证不可切除/转移性MSI‑H晚期实体瘤局部晚期/转移性鳞状NSCLC一线治疗（联合卡铂+白蛋白紫杉醇）广泛期小细胞肺癌（ES‑SCLC）一线治疗（联合卡铂+依托泊苷）PD‑L1阳性、不可切除局部晚期/复发/转移性食管鳞癌一线治疗（联合氟尿嘧啶+铂类）斯鲁利单抗（serplulimab）3.  PD-L1抑制药药物类别PD-L1单克隆抗体，首个获批上市的PD-L1抑制药​作用机制阻断PD-L1与PD-1、B7.1受体的结合，激活T细胞杀伤肿瘤细胞的功能​阿替利珠单抗（atezolizumab）​主要适应证：​​广泛期小细胞肺癌（ES-SLC）一线治疗（联合卡铂+依托泊苷）​不可切除肝细胞癌一线治疗（联合贝伐珠单抗，既往未接受全身系统性治疗）​EGFR/ALK阴性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗​EGFR/ALK阴性转移性非鳞状NSCLC一线治疗（联合培美曲塞+铂类化疗）不良反应：​​最常见：疲劳/虚弱、恶心、咳嗽、呼吸困难、食欲减退​与其他药物联用常见（≥20%）：疲劳/虚弱、恶心、脱发、便秘、腹泻、食欲减退​免疫相关不良反应：发生率和严重程度较CTLA-4抑制药轻，发生情况相似阿替利珠单抗（atezolizumab）​度伐利尤单抗（durvalumab）​药物类别：PD-L1单克隆抗体​主要适应证：​​◦不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗（接受铂类为基础的化疗同步放疗后未进展）​◦广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者一线治疗（联合依托泊苷+卡铂/顺铂）​◦局部晚期或转移性胆道癌（BTC）成人患者一线治疗（联合吉西他滨+顺铂）恩沃利单抗（envafolimab）​药物类别：PD-L1抑制药，我国首个获批国产PD-L1抑制药，全球首个皮下注射PD-L1抑制药​主要适应证：​不可切除或转移性MSI-H（微卫星高度不稳定）或dMMR（错配修复基因缺陷型）成人晚期实体瘤患者​包括：既往经氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康治疗后进展的晚期结直肠癌患者；既往治疗后进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者舒格利单抗（sugemalimab）•重组抗PD-L1全人源单克隆抗体​药物类别：阻断PD-L1与T细胞上PD-1、免疫细胞上CD80的相互作用，消除PD-L1对细胞毒性T细胞的免疫抑制，发挥抗肿瘤作用​•作用机制：◦EGFR/ALK阴性转移性非鳞状NSCLC一线治疗（联合培美曲塞+卡铂）​◦转移性鳞状NSCLC一线治疗（联合紫杉醇+卡铂）​◦不可切除、Ⅲ期NSCLC治疗（接受铂类为基础的同步/序贯放化疗后未进展，单药）​◦复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/RENKTL）成人患者治疗（单药）​◦不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌（ESCC）一线治疗（联合氟尿嘧啶类+铂类化疗）•主要适应证：4. PD-1/CTLA-4抑制药卡度尼利单抗（candonilimab）药物定位我国自主研发全球首创PD‑1/CTLA‑4双特异性抗体肿瘤免疫治疗新药作用机制同时靶向PD‑1和CTLA‑4两个靶点阻断PD‑1/PD‑L1、PD‑L2及CTLA‑4/B7.1、B7.2信号通路解除双重免疫抑制，促进肿瘤特异性T细胞活化肿瘤微环境中T细胞共表达PD‑1和CTLA‑4，药物优先富集在肿瘤部位，亲和力更高外周淋巴组织中两靶点不同时表达，药物结合少，不良反应相对更低获批适应证既往接受过含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌常见不良反应皮疹、贫血、甲状腺功能减退、肝肾功能减退等监测及处理原则同PD‑1抑制剂第二部分免疫细胞治疗药物基本概念治疗原理对免疫细胞体外操作后回输人体，增强对肿瘤的靶向性与杀伤力，以“活细胞”作为治疗药物。体外操作步骤分离、纯化、培养、扩增、诱导分化、活化、遗传修饰、细胞（系）建立、冻存复苏等，保证细胞回输前处于最佳功能状态。主要肿瘤免疫细胞治疗类型CAR‑T细胞治疗向T细胞导入人工设计CAR分子，赋予全新靶向活化功能。回输后可高效杀伤肿瘤细胞，不受MHC限制。TCR‑T细胞治疗筛选、鉴定可特异性结合靶点抗原的TCR序列，转入T细胞。改造后T细胞可特异性识别并杀伤表达相应抗原的肿瘤细胞。TIL细胞治疗从肿瘤组织中分离TIL细胞，体外刺激、扩增后回输。放大机体免疫应答，实现抗肿瘤效果。CAR‑NK治疗对具有强肿瘤杀伤能力的NK细胞进行CAR基因修饰。使其具备靶向识别肿瘤细胞的能力。树突状细胞免疫治疗CAR‑巨噬细胞治疗已上市CAR‑T药物特点主要靶点：CD19、BCMA01主要适用：血液系统恶性肿瘤02阿基仑赛注射液（axicabtageneciloleucel）药物类型靶向CD19的基因修饰自体CAR-T细胞免疫疗法作用机制与表达CD19的肿瘤细胞、正常B细胞结合通过CD28和CD3-zeta共刺激结构域激活下游信号促使T细胞活化、增殖、分泌细胞因子，杀伤CD19阳性细胞适应证既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤（成人）包括：弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤转化的DLBCL瑞基奥仑赛注射液（relmacabtageneautoleucel）作用机制总体与阿基仑赛类似，同为CD19CAR-TCAR结构：含4-1BB共刺激域+CD28铰链/跨膜区铰链区：提高对CD19抗原敏感度、稳定性，增强杀伤4-1BB：延长CAR-T体内存活时间，增强免疫监视工艺：增加T细胞分选，确保CAR仅表达在T细胞，避免转染肿瘤B细胞适应证二线或以上治疗后复发/难治性大B细胞淋巴瘤（r/rLBCL）（成人）二线或以上治疗后复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/rFL）（成人，24个月内复发）伊基奥仑赛注射液（equecabtageneautoleucel）慢病毒载体转导靶向BCMA的自体CAR-T药物特点识别多发性骨髓瘤细胞表面BCMA并杀伤肿瘤作用机制复发或难治性多发性骨髓瘤（成人）既往至少三线治疗进展（至少用过1种蛋白酶体抑制剂+1种免疫调节剂）适应证纳基奥仑赛注射液（inaticabtageneautoleucel）慢病毒载体自体CAR-T靶向CD19，具创新CD19scFv（HI19a）结构药物特点01成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/rB-ALL）中国首个获批用于白血病的CAR-T产品适应证02第三部分双特异性抗体药物双特异性抗体（BsAb）定义：可同时识别并结合两种不同抗原或表位的抗体。双特异性T细胞衔接器（BiTE）技术定位：BsAb中较为成熟的技术类型。作用机制一端结合T细胞表面CD3，一端结合肿瘤细胞表面特异性抗原。募集并激活肿瘤局部多克隆T细胞。无需共刺激因子、不受MHC限制，持续杀伤裂解肿瘤细胞。概述优势相对分子质量小、肿瘤穿透性强。连接区柔韧性好，可用于多种肿瘤，再治疗仍可能有效。结构特点由**两个单链可变区（scFv）**经柔性肽链连接而成。一端识别肿瘤抗原（CD19、CD33、BCMA等），一端识别CD3。衔接T细胞与肿