原发性中枢神经淋巴瘤诊治及年美罗华作用更新

诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤的

治疗策略&美罗华地位讨论目录PCNSL的介绍PCNSL治疗美罗华的治疗地位讨论流行病学原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一类罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤占所有结外淋巴瘤4~6%占所有原发CNS肿瘤的约3%年化发病率0.47

/100,000人中位相对生存(RS)期14个月FerreriA&MarturanoE,BestPractResClinHaematol.2012;25(1):119-30;NCCNGuidelineforCentralNervousSystemCancers,version1.2013;VillanoJLetal,BrJCancer.2011;105(9):1414-8;O'BrienPC,SeymourJF.Lancet.2009Oct31;374(9700):1477-8.病理类型病理类型%DLBCL90-95%Burkitt5%边缘带3%T细胞2-3%（也有报道为5%）临床表现由于PCNSL具有多病灶特点，因此患者表现出多种临床症状局灶性缺损(70%)神经精神性症状(43%)高颅内压(33%)癫痫(14%)头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等约25%有眼部累及FerreriA&MarturanoE,BestPractResClinHaematol.2012;25(1):119-30目录PCNSL的介绍PCNSL治疗美罗华的治疗地位讨论治疗的演变PCNSL不同治疗策略的结果ReniM.etal.AnnOncol1997治疗原则手术不主张单独放疗无优势化疗是目前主要治疗手段，化疗后是否需补加放疗，尚有争议联合化疗优于单药化疗HDC/ASCT受到重视手术手术切除病灶尽量避免，只用于活检立体定位活检>常规开颅手术手术切除不能够提高病人的生存率，导致神经系统症状的恶化，推迟化疗开始时间组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正确诊断造成干扰，应避免使用激素紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。化疗最有效单药：MTX(≥3.5g/m2)以MTX为基础的联合化疗方案优于MTX单药方案

可联合其他药物

-利妥昔单抗

-Ara－c(阿糖胞苷)-替莫唑胺

-脂质体阿霉素，VM-26，甲基苄肼化疗药物因血脑屏障透过性，可选的化疗药物大致分为三类：药物的血脑屏障透过性差，并且由于毒性无法大剂量使用如蒽环类抗生素、长春花-生物碱类等，其组成的方案如CHOP，几乎对PCNSL无效药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度如MTX、-AraC药物的血脑屏障透过性较好，常规剂量即可在中枢神经系统达到治疗浓度如类固醇激素放疗PCNSL对放疗较敏感。多年来，放疗已成为PCNSL治疗的标准方法。由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。对于化疗不耐受的病人，40-50Gy剂量的WBRT可能是唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅为10-18个月。放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。*大剂量MTX联合化疗方案治疗PCNSL，并未提高OS1,而且脑毒性大1RothPetal,CurrTreatOptionsNreurol.2014Jan;16(1):277.WBRT治疗PCNSL，activeforrecurrentandrefractoryPCNSL1放疗-G-PCNSL-SG-1研究：OS和PFS一线化疗+WBRT一线化疗不加WBRTP患者人数中位时间（月）患者人数中位时间（月）全体患者PFS15418.316411.90.14OS15432.416437.10.71获得CR患者PFS5636.39621.50.04OS5638.89639.40.56未获得CR患者PFS985.6683.00.004OS9824.36818.60.10一线化疗基础上加用WBRT并未显示OS的改善尽管PFS有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性ThielE,etal.LancetOncol.2010Nov;11:1036-1047.15自体移植早期HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性PCNSL，CRR可达60%，移植相关死亡率为16%。12%的患者出现严重的神经毒性，2年的OS为45%。HDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将HDC/ASCT作为一线治疗方案年轻病人获益移植前的治疗更重要2026/3/11北肿目前的治疗策略年龄≤65，ECOG≤2

诱导化疗自体造血干细胞移植巩固治疗年龄>65/ECOG>2

诱导化疗±WBRT诱导化疗方案MT-RRituximab375mg/m2d1MTX3.5g/m2,d2（0.5g/m2,15min，3g/m2，3h输注）TMZ100mg/m2,d2-6Q3w*4cs2026/3/11初治PCNSL≤65岁ECOG≤2MT-R方案化疗Q3w×4周期2周期后如达SD及以上疗效，采集PBHSC挽救全脑放疗2,4cs评效PDCR/PR/SDPBHSC采集失败ASCT北肿年轻患者的治疗方案*2周期评效CSF细胞学仍阳性者鞘内注射ara-C50mg+DXM5mg×4次*眼受累者移植后行眼球放疗一线治疗：大剂量化疗+ASCT研究作者（年份）入组人数化疗方案（诱导→强化）移植前处理方案结局神经毒性(%)TRM(%)Brevet(2005)6MBVP→IFO+Ara-CBEAM2年OS:40%330Colombat(2006)25MBVP→IFO+Ara-CBEAM4年OS:64%84Abrey(2003)28HDMTX→Ara-CBEAM2年OS:55%04Montemurro(2007)23HDMTX→-Bu/TT2年OS:48%3913Cheng(2003)7HDMTX→Ara-CBu/TT/Cy3年OS:50%014Illerhaus(2006)30HDMTX→Ara-C+TTBCNU/TT5年OS:69%173Illerhaus(2008)13HDMTX→Ara-C+TTBCNU/TT3年OS:77%00自体干细胞移植用于PCNSL的一线治疗体现出一定疗效，但仍需进一步研究证实FerreriAJ.Blood.2011Jul21;118(3):510-22.鞘内注射克服化疗“庇护所”的合理方法为通过鞘内/脑室内和玻璃体内注射途径给药。鞘内注射化疗药物未经任何前瞻性研究评估，其应用的支持证据不足，并且有可能增加感染、神经毒性和化学性脑膜炎的风险。鞘注化学药物多用于CSF细胞学阳性的患者。实际工作中，鞘内注射有一定疗效。

一线治疗：大剂量MTX为基础的

联合化疗入组人数治疗方案MTX剂量ORR(%)CRR(%)2年OS(%)5年OS(%)神经毒性(%)25AaCMOP3g/m2/21d72787056052MNO3.5g/m2/7d948775402552BnMOP3g/m2/14d816969NR1241AIMT3.5g/m2/21d83565041NR30MNOR3.5g/m2/14d937767NRNR99AaCMO3g/m2/21d6849553432大剂量MTX为基础的联合化疗方案治疗PCNSL显示出较高的缓解率（68-94%），5年OS达到34-56%FerreriAJ.Blood.2011Jul21;118(3):510-22.2026/3/11目录PCNSL的介绍PCNSL治疗美罗华的治疗地位讨论美罗华在PCNSL一线中的地位回顾性单中心观察研究CD20阳性B细胞PCNSL初治患者；19例MIVS17例MIR治疗方案：疗程设置：6疗程，每疗程14天；化疗方案：MTX4g/m2（4小时输注），每疗程第1天；IFO1.5g/m2（3小时输注），每疗程第3、4、5天；美罗华

：

375mg/m2（2小时输注），前3疗程的第0天地塞米松：

3X8g，仅首疗程给药，共10天；BirnbamTetal,JNeurooncol2012;109(2):285-91美罗华在PCNSL一线中的地位美罗华显著提高缓解率BirnbamTetal,JNeurooncol2012;109(2):285-91缓解率(%)美罗华在PCNSL一线中的地位

newlydiagnosedPCNSL:HD/MTXwithorwithoutrituximabObjective：toevaluatetheefficacyofRwhenaddedtoHD-MTXMethod:atTheJohnsHopkinsHospital-1995-2008,54patientswithHD-MTX,8g/m2every2weeks,monthlyafterCRfor12months-2008-2012,27patientswithsameHD-MTXplusrituximab375mg/m2-CR,OS,PFSHoldhoffMetal,Neurology.2014Jul15;83(3):235-9美罗华在PCNSL一线中的地位

newlydiagnosedPCNSL:HD/MTXwithorwithoutrituximabHoldhoffMetal,Neurology.2014Jul15;83(3):235-9美罗华在PCNSL的地位-系统回顾

PCNSL:Currentstateofanti-CD20therapyandappraisalofreportedresponsecriteria背景：

尽管对MTX-basedchemotherapy初始反应率高，仍有50%的复发率，10-15%对化疗不敏感。

治疗失败的病人预后差，mediansurvival2-6monthsRituximab在non-Hodgkin'slymphoma的强大地位方法：

全面文献检索2000.1-2013.12;Tools:Medline,GoogleScholarterms:CNSlymphoma,PCNSL,primaryCNSlymphoma，intra-ocularLymphoma,CNSaggressivelymphoma,MRI,PET

JClinNeurosci.2014May;21(5):709-15.美罗华在PCNSL的地位-系统回顾

PCNSL:Currentstateofanti-CD20therapyandappraisalofreportedresponsecriteria1血脑屏障问题：Rituximab是大蛋白质，有1328个氨基酸，分子量144kD，进入CNS的浓度低(0.1%ofsystemicconcentration)-但是这些测量只提供了“实质浓度”的“间接表达”2。

动物实验：Rituximab的最大浓度和疗效发生在治疗早期---肿瘤中BBB破坏期间3。另一动物试验显示Rituximab单药能延长总生存

临床研究：4例软脑膜血管瘤病（leptomeningealdisease）人的Rituximab脑脊髓液浓度水平（CSFlevel）为3-4%，表明了BBB破坏对CNS药物穿透的影响4。Rituximab单药治疗PCNSL：MRIresponse-36%

1JClinNeurosci.2014May;21(5):709-15.2J.LRubensteinetal.Blood,v101,2003,pp.466-4683J.Jinetal.ExpTherMed,V1,2010,pp943-9464G.D.Shanetal.JClinOncol,v25,2007,pp.4730-4735美罗华在PCNSL的地位-系统回顾

PCNSL:Currentstateofanti-CD20therapyandappraisalofreportedresponsecriteria1R+HD/MTX：improveCRandOS总体耐受性好，只有一个研究中发现嗜中性白血球减少症发生率较高。局部给药intra-GSFrituximabtherapy,Phase1study

注射到CSF中，腰椎穿刺&室内注射welltolerated

血清中rituximab的浓度缓慢平稳升高，表明rituximab从CSF向serum转移

1JClinNeurosci.2014May;21(5):709-15.一线治疗：美罗华的疗效研究作者（年份）入组人数治疗方案CRR(%)PFS/EFSOSCham