李斯特菌感染机制总结2026

李斯特菌感染机制总结2026在能够到达中枢神经系统的细菌中，单核细胞增生李斯特菌对人类和反刍动物而言是致死率最高的细菌之一。这种兼性胞内菌的特殊性在于它能引起脑膜炎、脑膜脑炎和菱脑炎。李斯特菌进入中枢神经系统的机制尚不清楚，但根据临床、体外和体内观察，提出了两种主要的感染途径。在反刍动物中，神经逆行途径很可能在细菌穿越口腔上皮后发生，这大概可以解释为什么在这些动物中李斯特菌几乎只引起菱脑炎。相比之下，血源性途径在人类中可能最为常见，细菌在血液中循环，无论是游离态还是与白细胞结合，都被认为能够突破血脑屏障。能够忠实再现人类神经李斯特菌病特征的新型动物模型，将有助于阐明李斯特菌引起中枢神经系统疾病的分子机制，并加深我们对这种致命感染病理生理学的理解。细菌入侵中枢神经系统会导致严重感染，可能致命或留下严重后遗症。在能够进入中枢神经系统的细菌中，单核细胞增生李斯特菌，一种革兰氏阳性兼性胞内菌，具有引起脑膜炎和脑炎的能力。李斯特菌的第一个已知分离株是在1918年从一名死于脑膜炎的士兵的脑脊液中获得的。该报告发表于1921年，之后于1926年从受感染的实验兔和豚鼠以及1927年从野生沙鼠中鉴定出新的细菌物种。这个物种现在被称为单核细胞增生李斯特菌。然而，直到20世纪下半叶，伴随着饮食习惯的改变和免疫抑制疗法的引入，李斯特菌病才开始被视为一种重要的人类感染，此外它也是一种在家养反刍动物中常规观察到的、特征明确的人畜共患病。第一次与摄入受污染食物相关的人类李斯特菌病爆发发表于1983年，如今，对于兽医和临床医生来说，单核细胞增生李斯特菌被视为一种典型的食源性病原体，众所周知它能通过口腔途径感染反刍动物和人类，并靶向相似的器官：中枢神经系统和胎儿-胎盘单位。即使李斯特菌病在人类中罕见（0.1至10例/百万人；占所有食源性感染的0.1%），它仍被认为是最严重的细菌性食源性感染，2009年欧洲报告了1645例（4例/百万人），病死率为16.6%，在美国每年约2500例，即使得到适当治疗，一旦涉及神经系统，致死率高达30%。超过50%的病例表现为败血症，约20-25%为中枢神经系统感染，10-15%为母婴感染，其余为各种局部感染（综合法国国家监测系统过去5年的数据）。在20世纪下半叶病例数下降（这与食品工业实施管控和针对孕妇的信息宣传活动相关）之后，近年来李斯特菌病的发病率略有回升，尤其是在欧洲。这种增长的原因尚不清楚，但很可能是李斯特菌病风险人群（如免疫抑制宿主和/或老年人）的相对增加，以及食品加工和饮食习惯的改变共同作用的结果。单核细胞增生李斯特菌的胞内生命周期和针对该细菌的免疫反应已在体外和体内进行了广泛研究，然而李斯特菌病病理生理学的许多方面，特别是神经李斯特菌病，仍然难以捉摸，部分原因是缺乏能够再现人类疾病所有特征的相关且易于操作的动物模型（见下文）。尽管存在这些限制，对人类和反刍动物的流行病学和临床研究，以及体外和小鼠体内实验感染，使我们能够对单核细胞增生李斯特菌入侵中枢神经系统的假定机制形成一个总体认识。这些研究表明，单核细胞增生李斯特菌可能利用不同的途径进入中枢神经系统，可能包括神经逆行入侵途径和血源性细菌穿越血脑屏障。然而，细菌和宿主双方的分子因素仍有待发现，最近开发的新型动物模型很可能有助于研究和更好地理解神经李斯特菌病的分子机制（见下文）。人类和反刍动物的神经李斯特菌病李斯特菌属包括多个物种，其中单核细胞增生李斯特菌和伊氏李斯特菌是已被描述为致病的两个物种。伊氏李斯特菌几乎仅从反刍动物中分离到，尽管它很少感染人类，但未见其播散至中枢神经系统的报道，而单核细胞增生李斯特菌是唯一能导致人类和家养反刍动物中枢神经系统感染的物种，也能感染野生或家养物种，如鹿科（黇鹿）、骆驼科（美洲驼）、啮齿动物（毛丝鼠和松鼠），以及较少见的食肉动物：猫科（猫和美洲狮）和犬科（狗、狐狸和貉）。单核细胞增生李斯特菌相关的中枢神经系统感染可表现为脑膜炎、脑膜脑炎、脑脓肿和菱脑炎，其中菱脑炎是该细菌的典型表现。单核细胞增生李斯特菌既能引起急性脑膜炎，也能引起脑实质感染，这使其有别于其他常见的引起脑膜炎的细菌，如肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌，而与结核分枝杆菌有相似之处。值得注意的是，人类和反刍动物的中枢神经系统感染通常不会发生在妊娠个体中（数据来自法国国家监测系统），这表明（1）妊娠不是神经李斯特菌病的易感因素，（2）胎盘和脑部感染的机制可能不同。有趣的是，其他以黏膜为入侵门户的人类病原体，如顶复门寄生虫刚地弓形虫、细菌梅毒螺旋体和肠道病毒，与单核细胞增生李斯特菌一样，都能播散至中枢神经系统和胎儿-胎盘单位。人类的神经李斯特菌病。

人类的中枢神经系统感染表现为脑膜炎和脑膜脑炎，这是人类最常见的临床表现，其次是脑干感染（菱脑炎）和脑脓肿。脑膜炎和脑膜脑炎。

脑膜炎被定义为脑膜的炎症，脑膜是覆盖在大脑实质和脊髓水平中枢神经系统的保护膜。它们由硬脑膜、蛛网膜和软脑膜组成。脑膜含有位于蛛网膜下腔的脑脊液，以及进入大脑实质的血管和毛细血管（图1）。脑膜脑炎是与脑膜炎相关的大脑炎症。脑膜感染可能发生在穿越血-脑膜屏障之后，或是细菌播散至大脑实质及其从大脑实质播散的结果。脑膜炎和脑膜脑炎占人类单核细胞增生李斯特菌中枢神经系统感染的大多数（70%至97%）。单核细胞增生李斯特菌已被认为是成人社区获得性急性细菌性脑膜炎的第二至第四大病因。已知的易感因素是免疫抑制、年龄超过50岁以及恶性肿瘤或糖尿病等基础疾病。单核细胞增生李斯特菌脑膜炎的临床特征与其他细菌性脑膜炎不同，在于单核细胞增生李斯特菌脑膜炎可能呈亚急性病程（入院前症状通常超过24小时），并伴有异常运动、癫痫发作和意识改变。这些症状的出现提示感染播散至脑实质，其与脑膜征的关联则提示脑膜脑炎。在最近一项成人细菌性脑膜炎的前瞻性研究中，Brouwer等人比较了由单核细胞增生李斯特菌和其他细菌引起的脑膜炎。只有脑脊液细菌培养阳性的患者被纳入。该研究显示，发热、颈项强直和精神状态改变这一典型三联征出现在13例（43%）单核细胞增生李斯特菌感染患者中，这与同一队列中观察到的其他细菌性脑膜炎相比没有显著差异。然而，预测细菌性脑膜炎的典型脑脊液发现常常缺失：高达23%的患者没有指示细菌性脑膜炎的脑脊液异常，而其他细菌性脑膜炎这一比例仅为12%。脑脊液样本的革兰染色仅在24%的患者中揭示了致病菌，而其他细菌性脑膜炎这一比例为80%。这一结果与其他研究一致，表明脑脊液革兰染色常为阴性，反映了单核细胞增生李斯特菌在脑脊液中的播散在数量上是有限的。除了临床描述，关于单核细胞增生李斯特菌相关脑膜脑炎的数据很少。迄今为止，CT扫描分辨率已被证明不够精确，无法深入了解单核细胞增生李斯特菌相关脑炎的神经病理学，而磁共振成像可以显示弥漫性但迄今仍相当非特异性的病变。脑脓肿。

在一小部分单核细胞增生李斯特菌中枢神经系统感染中（高达10%，其中一半发生在免疫受损患者中），观察到没有脑膜受累的肉眼可见脑脓肿。单核细胞增生李斯特菌脑脓肿通过影像学检查（CT扫描和/或MRI）发现，优先位于皮质下区域、丘脑、脑桥或延髓。这些不寻常的位置已被报道为提示其李斯特菌来源。这些患者中不到10%没有已知的基础疾病。这种疾病也是亚急性的，25%的病例脑脊液培养阳性，表明存在伴随的、可能继发的脑膜炎。菱脑炎。

菱脑炎（即脑干脑炎）是一种典型与单核细胞增生李斯特菌相关的病理改变，由Eck于1957年首次在人类中描述。菱脑炎的特征是进行性脑干功能障碍。临床症状典型地分两个阶段出现。在最初的4到10天期间，可能存在非特异性症状，包括头痛、不适、恶心和呕吐。在随后阶段，出现不对称的颅神经缺陷、小脑体征和偏瘫或偏身感觉障碍，可能与脑膜征同时出现。与脑膜炎相反，菱脑炎主要发生在原本健康的人群中。根据神经病理学分析，已表明这些临床体征与主要存在于支配口咽部的颅神经（第5、7、9、10和12对颅神经）的神经核、神经束和实质内部分的炎性浸润相关（见图2）。人类的这些连续性观察可能表明，颅神经是继发于感染过程从菱脑的扩展而受累，而不是单核细胞增生李斯特菌逆行运输至菱脑的途径。反刍动物的神经李斯特菌病。

李斯特菌病是反刍动物的一种常见病理改变。感染主要被认为发生于摄入受污染的青贮饲料，表现为流产和脑炎。弥漫性脑膜炎和脑膜脑炎在反刍动物中非常罕见，而菱脑炎是该病的主要形式，最早在新西兰的绵羊中被描述为"转圈病"。瑞士最近的一项神经病理学调查确定神经李斯特菌病是小反刍动物最常见的中枢神经系统疾病。该国神经李斯特菌病的发病率范围为每百万小反刍动物200至500例，显著超过人类的发病率。值得注意的是，与人类一样，胎盘感染和中枢神经系统感染似乎是两种不同的病理改变，因为在反刍动物中通常观察不到胎盘和中枢神经系统的同时感染。与人类一样，菱脑炎似乎主要发生在没有已知易感因素的宿主中。潜伏期长，从1到7周。临床症状，如"转圈病"，与中枢神经系统病变相关，即单侧或双侧脑干和颅神经缺陷。主要受累的颅神经是第5对颅神经（三叉神经）、第7对（面神经）和第12对（舌下神经），以及较小程度的第6、8、9和10对神经。反刍动物颅神经缺陷的突出性，以及它们进食行为的特性，使得单核细胞增生李斯特菌逆行运输至菱脑成为一个有吸引力的假说，该假说得到了神经病理学发现的支持（见下文）。神经李斯特菌病的病理生理学从单核细胞增生李斯特菌与其他宿主屏障的相互作用中可以学到什么？

我们已经详细研究了单核细胞增生李斯特菌靶向并穿越肠道和胎盘屏障的分子机制。我们已经证明，单核细胞增生李斯特菌表面蛋白InlA介导了与其宿主受体E-钙黏蛋白在肠上皮水平的物种特异性相互作用，导致细菌内化进入肠上皮细胞并穿越肠道屏障。污染后早期，单核细胞增生李斯特菌通过产生粘液的细胞及其邻近细胞的转胞吞作用穿越此屏障，这些细胞在腔面表达可及的E-钙黏蛋白。相比之下，InlB，单核细胞增生李斯特菌的另一个物种特异性内化素，与Met相互作用，不参与此过程。我们还表明，单核细胞增生李斯特菌靶向并穿越母胎屏障关键依赖于InlA与滋养层E-钙黏蛋白的相互作用，但这次必须与InlB和Met的相互作用协同作用。流行病学独立证明了InlA在单核细胞增生李斯特菌穿越肠道和胎盘屏障中的强烈需求，因为表达功能性InlA的单核细胞增生李斯特菌分离株与其临床来源，特别是其胎儿-胎盘来源，有非常显著的关联。这些结果表明，单核细胞增生李斯特菌靶向并穿越肠道和母胎屏障的分子机制既有相似之处，也存在关键差异。值得注意的是，血脑屏障也由表达E-钙黏蛋白和Met的细胞组成，例如微血管内皮和脉络丛上皮。因此，使单核细胞增生李斯特菌能够穿越血脑屏障的分子机制也可能涉及InlA和/或InlB，因此也可能与单核细胞增生李斯特菌穿越肠道和母胎屏障的机制有相似之处。穿越血脑屏障、血脑脊液屏障，还是两者兼有？

单核细胞增生李斯特菌相关的脑膜脑炎和菱脑炎似乎是两种不同形式的神经李斯特菌病。然而，尚不清楚这两种病理学背后的机制是否确实不同，或者是否有共同的步骤。血源性感染途径被认为是脑膜脑炎的成因，而神经逆行途径（下文描述）被认为是反刍动物中单核细胞增生李斯特菌相关菱脑炎的成因。提出了细菌穿越血脑屏障的两种主要且非互斥的方式，并在图3中描述：细胞外细菌，要么游离于血液中，要么与细胞结合，可能识别屏障表面的受体并穿越它们（图3A）；或者，由于单核细胞增生李斯特菌是一种兼性胞内菌，这种细菌可能通过受感染细胞（如循环白细胞，已知它们本身能够穿越血脑屏障）进入中枢神经系统（图3B）。脑内皮细胞和脉络丛上皮细胞构成血液-中枢神经系统屏障。构成血脑屏障的脑内皮细胞在许多方面与经典内皮细胞不同。它们通过紧密连接相互接触，紧密连接由闭锁蛋白、claudins、连接粘附分子和细胞选择性粘附分子组成，这些分子诱导高跨内皮电阻并阻止大分子的细胞旁路运输。此外，它们表达粘附连接蛋白，如VE-钙黏蛋白和N-钙黏蛋白（图1）。Rubin等人也曾提出脑内皮细胞表达E-钙黏蛋白，尽管这一结果需要用更新的工具重新审视，因为他们的研究早于VE-钙黏蛋白的发现。这些细胞的分化是通过与星形胶质细胞及其分泌产物以及神经元的密切相互作用得以实现和维持的，这被称为"神经血管单位"。脉络丛上皮细胞构成血脑脊液屏障。它们位于脑室中，通过血液滤过产生脑脊液。它们通过充满血液和基质细胞的有窗孔内皮细胞与体循环分隔开（图1）。与其他上皮细胞一样，它们在其基底侧极表达E-钙黏蛋白以及紧密连接，因此构成了单核细胞增生李斯特菌进入中枢神经系统的有吸引力的入口点。细胞外细菌与血脑屏障和血脑脊液屏障的直接相互作用。

如前所述，单核细胞增生李斯特菌能够通过InlA和InlB与其细胞受体E-钙黏蛋白和Met相互作用，从而穿越肠道和胎盘屏障。由于这两个受体在脉络丛上皮细胞表面表达，而Met也在脑内皮水平表达，因此类似于肠道和胎盘水平的机制可能分别发生在血脑脊液屏障和血脑屏障水平。体外研究已表明，单核细胞增生李斯特菌能够以InlB依赖性方式侵入人脐静脉内皮细胞，以及人脑微血管内皮细胞。在这些细胞中，细菌可以存活、复制、通过诱导肌动蛋白尾形成在细胞内移动，并实现细胞间传播。然而，在单核细胞增生李斯特菌感染中未观察到广泛的血管炎，与HBMEC的相互作用在体内可能导致细菌快速穿越屏障，而不是在脑微血管内皮中局部感染和复制。另一个细菌候选因子是Vip，它能够与其受体热休克蛋白Gp96（在脑微血管表面表达）相互作用。已经表明，在静脉接种后，Δvip菌株在大脑入侵方面毒力减弱，但在其他器官如肝脏和脾脏也是如此，这实际上可能解释了在Δvip缺失突变体中观察到的中枢神经系统感染减弱。值得注意的是，Gp96已被证明是另一种靶向大脑的病原体白色念珠菌的潜在受体，而一种相关蛋白Ec-Gp96可能也参与了大肠杆菌K1（新生儿脑膜炎的一个重要原因）靶向HBMEC的过程。单核细胞增生李斯特菌能够通过孔形成毒素李斯特菌溶血素O的作用，在培养的内皮细胞和脑微血管中诱导NFkB活化，并诱导表面粘附分子P-和E-选择素、ICAM-1和V-CAM-1，以及白细胞介素IL-6和IL-8及趋化因子MCP-1的表达，这使得中性粒细胞和单核细胞能够粘附到内皮细胞上。这些效应可能调节血脑屏障功能，并有利于单核细胞增生李斯特菌进入中枢神经系统。特洛伊木马模型。

特洛伊木马机制最初是针对绵羊中枢神经系统被visna病毒入侵而提出的。单核细胞增生李斯特菌能够以LLO依赖性方式逃逸吞噬体，并以ActA依赖性方式在宿主胞质溶胶中移动。这些特性使单核细胞增生李斯特菌能够在体外和体内在吞噬细胞（如单核细胞或树突状细胞）中存活和增殖。受感染的吞噬细胞可能像特洛伊木马一样，将单核细胞增生李斯特菌转运进入中枢神经系统。在静脉接种的小鼠中，即使经过庆大霉素（被认为能杀灭细胞外血源性细菌）处理，单核细胞增生李斯特菌仍能感染大脑。这表明受感染的吞噬细胞可能在脑部入侵中发挥作用。进一步的实验表明，主要的受感染细胞是Ly-6Chighhigh单核细胞，可以从受感染的大脑中分离出来。在另一项小鼠急性感染研究中，观察到细菌侵入表达CD31pospos:Ly-6Cpospos:CD11bpospos:LY-6Glowlow表型的骨髓髓单核细胞。注射受单核细胞增生李斯特菌感染的骨髓细胞似乎比注射游离细菌或受感染的脾细胞更能促进中枢神经系统入侵，这表明这些受感染的细胞可能播散至中枢神经系统。然而，观察到伴随的血液中更高的细菌载量可能更表明它们构成了一个细菌可以存活和增殖的生态位。这些细胞靶向中枢神经系统的机制尚不清楚，尽管该过程已被证明是IFNγ依赖性但CCR2非依赖性的。在受感染的宿主中，LLO对内皮细胞的作用也可能导致ICAM-1和P-选择素的表达，这反过来将使受感染的细胞能够粘附到脑微血管或脑膜血管，从而有利于中枢神经系统入侵。当在脑血管系统中循环时，受感染的细胞可能从血液转运到中枢神经系统。直接的神经元感染不是感染引起脑损伤的必要步骤。据观察，神经元不容易被直接感染，然而体外观察表明，它们可能通过细菌从受感染的巨噬细胞向神经元播散而间接感染。细菌也可能从受感染的髓样细胞播散到内皮细胞，从而穿越血脑屏障，尽管这仅在体外观察到。这种表型已被证明依赖于ActA（它介导基于肌动蛋白的运动，导致胞质内移动和形成能穿透邻近细胞的含细菌突起）和磷脂酶CPlcA和PlcB（它们参与裂解受体细胞中的双层膜囊泡）。神经逆行途径。

在反刍动物中，更普遍地在菱脑炎过程中，有人认为通过神经逆行运输的感染是最可能发生的。这一假说基于对自然病例神经病理学模式的观察。Oevermann等人报告了他们对来自瑞士的200多例牛、绵羊和山羊单核细胞增生李斯特菌相关脑炎病例进行详细神经病理学调查的结果。他们分析了解剖学分布、严重程度和细菌载量，并试图事后确定病变的时间演变。他们的结果表明，单核细胞增生李斯特菌通过沿三叉神经分支以及其他颅神经的逆行轴突迁移进入脑干。此外，组织病理学分析证明，单核细胞增生李斯特菌似乎通过脑内轴突迁移，从脑干进一步播散到头侧脑区。为了在鼠模型中研究单核细胞增生李斯特菌是否可以通过神经逆行途径诱导菱脑炎，研究人员将细菌单侧接种到面部肌肉或颅神经的末梢部分。在这个模型中，可以观察到主要是同侧的菱脑炎的临床和组织学体征。这表明菱脑炎可能是由细菌从外周部位经轴突内播散到中枢神经系统引起的。在逆行播散到中枢神经系统之前，外周神经最初是如何被感染的仍然未知。有人提出，细菌可能通过口咽部黏膜损伤进入。有趣的是，人类中已有在牙科手术后发生菱脑炎的病例报告，支持了这一假说。在口腔、鼻腔和唇黏膜划痕后经口接种的小鼠中也观察到了菱脑炎的临床症状。最近有人提出，E-钙黏蛋白可能作为单核细胞增生李斯特菌进入脑干的受体。InlA的受体Ecad确实在颅神经和神经节的卫星细胞和髓鞘施万细胞中表达，并且在反刍动物活检组织中，可以在吞噬细胞、轴突、施万细胞、卫星细胞和神经节神经元中观察到单核细胞增生李斯特菌。作者认为，表达E-钙黏蛋白的口腔上皮和施万细胞可能为游离细菌提供了一个入口，然后细菌可能通过细胞间播散侵入轴突compartment。为了证明这一假说，需要一个可以测试InlA作用的菱脑炎实验模型。我们目前正在这方面开展工作。Schluter等人证明，在脑内感染后，一旦细菌进入大脑，InlA和InlB在小鼠模型中不起作用，但参与vacuolar逃逸和细胞间传播的PlcB确实起作用。尽管我们现在知道InlA在小鼠中无效，但这些结果支持通过细胞间播散感染神经元的观点。哪些细菌因子可能参与单核细胞增生李斯特菌的中枢神经系统嗜性？流行病学分析。

我们已经表明，临床样本表达全长InlA的频率（96%）远高于从食品样本中回收的菌株（其中35%的菌株携带截短的InlA）。这解释了InlA在穿越肠道屏障中的作用。与菌血症相比，全长InlA在统计学上也与母胎李斯特菌病相关，这再次显示了InlA在侵入胎盘和胎儿中的作用。然而，即使在神经李斯特菌病样本中全长InlA菌株的比例（98%）高于菌血症样本（93%），这种差异也未达到统计学显著性。迄今为止，InlA在诱导神经李斯特菌病中的作用尚不清楚，即使它可能在菱脑炎中起作用（见上文）。在允许InlA-E-钙黏蛋白相互作用的动物模型中的实验正在进行中，这将使我们能够精确了解InlA在体内单核细胞增生李斯特菌中枢神经系统嗜性中的作用。为了寻找参与神经李斯特菌病的因子，对来自反刍动物菱脑炎的单核细胞增生李斯特菌分离株进行了多位点可变数目串联重复序列分析，并将其与来自人类患者、食品和环境的分离株进行了比较。基于等位基因谱的比较将单核细胞增生李斯特菌主要分为三个克隆复合体。来自人类和反刍动物大脑样本的分离株主要位于克隆复合体A中，该复合体包含除了一个之外的所有来自牛的菱脑炎分离株。现在需要进行一项更大规模的研究，比较中枢神经系统入侵分离株和菌血症分离株，以确定特异参与中枢神经系统入侵的基因。高通量方法。

为了确定可能在小鼠感染模型中参与中枢神经系统入侵的基因，Autret等人诱导了脑部感染并结合了签名标签诱变技术，并鉴定了编码细胞壁成分的基因，如gtcA（参与磷壁酸的糖基化）和ytgP（编码一种假定的整合膜蛋白，可能参与多糖生物合成）。然而，在第二个旨在发现参与肝脏内存活基因的STM实验中，发现相同的gtcA和ytgP突变体毒力减弱，表明这些基因在中枢神经系统入侵中起非专门化的作用，可能参与细菌在体内的整体增殖或存活。研究神经李斯特菌病需要新的动物模型尽管通过对人类和反刍动物的流行病学分析，以及对自然感染的反刍动物或实验感染的小鼠的观察，在神经李斯特菌病的病理生理学方面取得了进展，但关于中枢神经系统入侵的不同途径仍有许多问题。现在需要一个能够概括人类中枢神经系统感染的不同步骤和特征的小型神经李斯特菌病动物模型。该模型必须具备以下特性：（