成人重度哮喘生物制剂管理临床实践指南解读总结2026

成人重度哮喘生物制剂管理临床实践指南解读总结2026一、背景与重要性（一）重度哮喘的疾病负担1.定义:

需要高剂量吸入性糖皮质激素(ICS)加第二种控制药物，伴或不伴需全身性糖皮质激素以防止病情失控，或尽管接受上述治疗仍无法控制的哮喘(ACCP/ERS)。2.患病率:

占哮喘患者的5-10%，部分研究显示全球患病率高达38%3.医疗成本:

占哮喘相关医疗费用的近50%（二）临床挑战1.频繁急性发作：尽管使用吸入治疗，患者仍可能经历频繁急性加重2.口服糖皮质激素依赖：需要频繁或长期使用口服糖皮质激素(OCS)3.并发症风险：增加发病率和死亡率4.医疗资源消耗：不成比例地占用医疗服务和资源5.OCS相关并发症：频繁或长期使用OCS导致多种有害并发症（三）生物制剂治疗的适用人群对于符合以下条件的患者应考虑使用生物制剂：1.根据全球哮喘防治创议(GINA)指南，尽管按照标准治疗升级仍持续急性加重2.已评估并确认良好的依从性和吸入器使用技术3.已适当评估和治疗其他合并症，如：(1)胃食管反流(2)慢性鼻窦炎(3)声带功能障碍(4)功能性呼吸障碍等（四）生物制剂的应用现状1.适应症:

对标准治疗无反应的患者2.挑战:

随着生物制剂成为重症哮喘的标准治疗方案，其种类增多、作用机制各异且缺乏头对头比较，让临床医生的选药、换药决策陷入困境。3.需求:

临床医生需要循证指导以优化生物制剂的使用二、研究方法（一）系统综述设计1.问题制定:

采用PICO(人群、干预、对照、结局)格式制定7个关键临床问题2.文献检索:MEDLINE、EMBASE、WebofScience、CINAHL、CENTRAL3.检索时间:2022年10月至2024年8月4.证据评估:

采用GRADE方法评估证据质量和制定推荐等级（二）专家小组1.组成:12名成员(2名主席、9名专家、1名方法学家)2.专业领域:

肺科医生和过敏科医生3.国家:

来自3个国家4.共识达成:

修改的Delphi投票法，要求≥80%同意率和≥75%参与率三、哮喘内型与生物标志物（一）T2高型哮喘定义1.绝对嗜酸性粒细胞计数(AEC):≥300cells/μL2.呼出气一氧化氮(FENO):≥25ppb3.痰嗜酸性粒细胞:≥1-3%（二）哮喘分型1.T2高型:

占重度哮喘患者的50%以上(1)过敏性哮喘:

主要由过敏原触发。在20-30岁年龄段的新诊断哮喘病例中占一半以上；在40岁及以上人群的新病例中占<40%(2)嗜酸性粒细胞哮喘：目前生物制剂最常考虑的适应证2.T2低型:

占10-30%四、哮喘病理生理、各生物制剂治疗靶点五、可用的生物制剂表1

生物制剂分类(按作用靶点)药物类别药物名称作用机制抗IgE奥马珠单抗（Omalizumab）抗IgE抗IL-5/5Rα美泊利单抗（Mepolizumab）,

瑞利珠单抗（Reslizumab）,

贝那利珠单抗（Benralizumab，抗

IL-5Rα）抗IL-5/IL-5受体α抗IL-4Rα/13度普利尤单抗（Dupilumab）抗IL-4受体α/IL-13抗TSLP泰泽培单抗（Tezepelumab）抗胸腺基质淋巴生成素（一）各生物制剂特点1.

奥马珠单抗(1)给药方式:

皮下注射，每2或4周一次(根据IgE水平和体重)(2)适应症:

过敏性哮喘(3)合并症FDA批准:

慢性鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、慢性自发性荨麻疹、IgE介导的食物过敏(4)主要不良反应:

过敏反应(需配备肾上腺素自动注射器)2.

美泊利单抗(1)给药方式:

皮下注射，100mg每4周(2)适应症:

嗜酸性粒细胞哮喘(AEC≥150cells/μL)(3)合并症FDA批准:CRSwNP、EGPA/HES(300mg每月方案)(4)主要不良反应:

带状疱疹3.

瑞利珠单抗(1)给药方式:

静脉注射，按体重每4周一次(2)适应症:

嗜酸性粒细胞哮喘(AEC≥400cells/μL)(3)主要不良反应:

过敏反应(需配备肾上腺素自动注射器)4.

贝那利珠单抗(1)给药方式:

皮下注射，30mg每4周×3次，之后每8周一次(2)适应症:

嗜酸性粒细胞哮喘(AEC≥300cells/μL)(3)合并症FDA批准:EGPA(每月方案)(4)优势:

维持期给药频率最低(每8周)5.

度普利尤单抗(1)给药方式:

皮下注射，200mg或300mg每2周(考虑负荷剂量)(2)适应症:

嗜酸性粒细胞哮喘(AEC≥150cells/μL)，激素依赖或尽管使用中高剂量ICS-LABA仍有急性加重(3)合并症FDA批准:

特应性皮炎、CRSwNP、嗜酸性食管炎、COPD(AEC≥300cells/μL)(4)主要不良反应:

结膜炎、角膜炎、高嗜酸性粒细胞并发症、EGPA(罕见)6.

泰泽培单抗(1)给药方式:

皮下注射，210mg每4周(2)适应症:

尽管使用中高剂量ICS-LABA仍无法控制的哮喘，T2高或低型哮喘(3)特点:

唯一对T2低型哮喘也有效的生物制剂(4)合并症FDA批准:CRSwNP(待批准)表2

生物制剂特征对比表药物名称启动标准给药方式剂量和间隔FDA批准的合并症奥马珠单抗过敏性哮喘未控制症状，对常年吸入性过敏原致敏，尽管使用ICS皮下每2或4周，基于给药前IgE水平和体重CRSwNP；慢性自发性荨麻疹；IgE介导的食物过敏美泊利单抗嗜酸性粒细胞哮喘（AEC≥150cells/μL）伴急性加重（≥2次/年）尽管使用ICS-LABA皮下100mg每4周CRSwNP；EGPA/HES（300mg每月方案）瑞利珠单抗嗜酸性粒细胞哮喘（AEC≥400）伴急性加重尽管使用至少中等剂量ICS静脉基于体重每4周N/A贝那利珠单抗嗜酸性粒细胞哮喘（AEC≥300）伴急性加重（≥2次/年）尽管使用中高剂量ICS-LABA皮下30mg每4周×3次，之后每8周EGPA（每月方案）度普利尤单抗嗜酸性粒细胞哮喘（AEC≥150）伴激素依赖或急性加重尽管使用中高剂量ICS-LABA皮下200mg或300mg每2周（考虑负荷剂量）特应性皮炎；CRSwNP；嗜酸性食管炎（>40kg患者300mg每周）；COPD（AEC≥300cells/μL）泰泽培单抗未控制哮喘伴急性加重尽管使用中高剂量ICS-LABA，T2高或低哮喘皮下210mg每4周CRSwNP（FDA批准待定）六、七项PICO问题与推荐（一）PICO1:

中重度过敏性哮喘的初始选择1.临床问题:≥18岁中重度过敏性哮喘患者，每年≥1次需要口服糖皮质激素的急性加重，应选择度普利尤单抗还是奥马珠单抗?2.推荐意见(条件性推荐，证据质量极低):(1)总体建议:

选择奥马珠单抗或度普利尤单抗均可(2)分层建议：·A.

频繁急性加重患者（≥2次/年或任何需要住院的重度急性加重）：度普利尤单抗优于奥马珠单抗·B.

生活质量受损更严重患者（且<2次急性加重/年）：奥马珠单抗优于度普利尤单抗·C.

肺功能受损更严重患者（FEV1<70%预计值）：度普利尤单抗优于奥马珠单抗3.关键数据对比:(1)急性加重减少：度普利尤单抗44%vs

奥马珠单抗42%(2)生活质量改善（AQLQ评分）：奥马珠单抗0.53（95%CI0.29-0.77）vs

度普利尤单抗0.28（95%CI0.18-0.37）(3)FEV1改善：度普利尤单抗140mLvs

奥马珠单抗50mL(4)不良事件风险：度普利尤单抗RR1.05vs

奥马珠单抗RR0.81（二）PICO2:

激素依赖性哮喘的初始选择（一）1.临床问题:

激素依赖型哮喘患者应选择抗IL5/5Rα还是度普利尤单抗？2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）:(1)总体：建议选择抗IL5/5Rα或度普利尤单抗均可，结合基线AEC和共病情况分层选择。(2)分层建议：①基线嗜酸性粒细胞计数（AEC）>1,500cells/μL：考虑使用抗IL5/5Rα，因度普利尤单抗有高嗜酸性粒细胞血症风险②合并特应性皮炎或嗜酸性食管炎：考虑度普利尤单抗（FDA批准适应症）③合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）：两者均可选用（均为

FDA

批准适应症）。3.关键数据对比:(1)OCS减量：抗IL5/5Rα47%vs

度普利尤单抗28%（需注意度普利尤单抗研究人群更严重）(2)急性加重减少：抗IL5/5Rα46%vs

度普利尤单抗44%(3)FEV1改善：均约140mL(4)不良事件风险：抗IL5/5RαRR0.77vs

度普利尤单抗RR1.05（三）PICO3:

激素依赖性哮喘的选择(二)1.临床问题:

激素依赖型哮喘患者应选择度普利尤单抗还是泰泽培单抗？2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）:建议度普利尤单抗优于泰泽培单抗。3.重要备注:(1)激素依赖型哮喘患者应优先考虑度普利尤单抗或抗IL5/5Rα，而非泰泽培单抗。(2)选择度普利尤单抗或抗IL5/5Rα时，需参考PICO2的基线AEC和合并症。4.关键数据对比:(1)急性加重减少：泰泽培单抗

58%vs

度普利尤单抗44%(2)OCS减量：度普利尤单抗28%vs

泰泽培单抗

0%（无激素减量作用）(3)FEV1改善：均约140mL(4)不良事件风险：度普利尤单抗RR1.05vs泰泽培单抗

RR0.68（四）PICO4:

奥马珠单抗无反应后的换药1.临床问题:

使用奥马珠单抗4-6个月后无临床反应的中重度哮喘患者，应换用抗IL5/5Rα还是度普利尤单抗？2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）:·选择抗IL5/5Rα或度普利尤单抗均可3.重要备注:(1)·泰泽培单抗也是合理选择(2)·两者在主要结局指标上表现相似(3)·选择应考虑：基线OCS使用前的AEC、合并症、FENO水平(4)·FENO≥25ppb提示度普利尤单抗可能有更好的急性加重减少效果(5)·抗IL5/5Rα在临床试验中未显示对FENO水平的影响或预测作用4.临床反应定义:(1)至少50%的急性加重减少（相比基线）(2)和/或至少50%的维持OCS剂量减少(3)或急性加重减少≥50%但OCS需求无变化5.关键数据:(1)急性加重减少:抗IL-5/5Rα46%vs

度普利尤单抗（Dupilumab）44%(2)OCS减少:抗IL-5/5Rα47%vs

度普利尤单抗（Dupilumab）28%(3)FEV1改善:两者均约140mL（五）PICO5:

抗IL-5/5Rα无反应后的换药1.临床问题:

使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后无临床反应的重度哮喘患者，应换用度普利尤单抗还是泰泽培单抗？2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）:

选择度普利尤单抗或泰泽培单抗均可A.激素依赖型患者：建议度普利尤单抗优于泰泽培单抗3.关键数据:(1)急性加重减少：泰泽培单抗58%vs

度普利尤单抗42%(2)OCS减少：度普利尤单抗28%vs

泰泽培单抗0%(3)FEV1改善:两者均约140mL4.说明:(1)泰泽培单抗急性加重减少更多，可能与研究人群疾病严重程度差异有关(2)度普利尤单抗对激素依赖患者有更好的激素减量效果(3)同类抗IL5/5Rα药物间可考虑换药，但因机制相似，通常建议换用不同机制的药物（六）PICO6:

度普利尤单抗无效后的换药策略1.临床问题:

使用度普利尤单抗4-6个月后无临床反应的重度哮喘患者，应换用抗IL5/5Rα还是泰泽培单抗？2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）:(1)总体：选择抗IL5/5Rα或泰泽培单抗均可(2)A.

激素依赖型患者：建议抗IL5/5Rα3.重要备注（非激素依赖患者）:(1)结合基线AEC、FENO选药。(2)低AEC、低FENO或两者均低的患者：可能从泰泽培单抗获益（因其对T2低型炎症也有效）(3)度普利尤单抗主要针对T2高型炎症(4)抗IL5/5Rα仅适用于T2高型哮喘(5)泰泽培单抗对T2高和T2低型均有显著效果，但T2高型反应更大4.关键数据对比:(1)急性加重减少：泰泽培单抗

58%vs

抗IL5/5Rα46%(2)OCS减量：抗IL5/5Rα47%vs

泰泽培单抗

0%(3)FEV1改善：均约140mL（七）PICO7:FENO指导生物制剂换药1.临床问题:

对于使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月无临床反应的重度哮喘患者，是否应使用FENO指导换用度普利尤单抗？2.推荐意见（条件性推荐，证据质量极低）:建议采用治疗后

FENO≥25ppb

作为指标，指导换用度普利尤单抗。3.关键证据:(1)FENO≥25ppb

的患者，度普利尤单抗可使急性加重减少

74%，而

FENO<25ppb

者仅减少

17%（P<0.001）；(2)肺功能改善：FENO≥25ppb

者

FEV1

平均提升

150-350mL，FENO<25ppb

者仅提升

20mL（P<0.001）；(3)OCS

减量效果：FENO≥25ppb

者

OCS

减量

33%-36%，FENO<25ppb

者仅减量

17%（P<0.001）；(4)真实世界证据：38

例从抗

IL-5/IL-5Rα

或奥马珠单抗换用度普利尤单抗的患者中，FENO≥25ppb

者的应答率显著高于

FENO<25ppb

者。4.临床应用注意事项:(1)FENO测试无创、便携、可提供即时结果(2)实施依赖于设备、人员支持和保险覆盖(3)需考虑肥胖、妊娠、吸烟等因素对FENO的影响(4)换用泰泽培单抗也是替代选择（对高基线FENO患者也有显著获益）5.临床解读：这是指南中唯一针对生物标志物指导换药的专项推荐，首次明确了

FENO

在抗

IL-5/IL-5Rα

治疗无应答后的临床价值。FENO

反映了

IL-4/IL-13

介导的气道炎症，而度普利尤单抗直接靶向

IL-4Rα，因此

FENO≥25ppb

的患者换用度普利尤单抗的获益具有明确的生物学基础，为临床提供了可量化的换药指标。表3：PICO问题和建议PICO问题建议1年龄≥18岁的中重度过敏性哮喘成年患者,且有≥1次/年需要口服糖皮质激素的急性加重病史,应使用度普利尤单抗还是奥马珠单抗治疗?对于中重度过敏性哮喘且有≥1次/年需要口服糖皮质激素的急性加重病史的成年患者,专家组建议使用奥马珠单抗或度普利尤单抗。A.

对于频繁急性加重(≥2次/年)或任何需要住院治疗的严重急性加重患者,专家组建议使用度普利尤单抗而非奥马珠单抗。B.

对于生活质量严重受损(且<2次急性加重/年)的患者,专家组建议使用奥马珠单抗而非度普利尤单抗。C.

对于肺功能严重受损(FEV1<70%预计值)的患者,专家组建议使用度普利尤单抗而非奥马珠单抗。2激素依赖性哮喘成年患者应使用抗IL5/5Rα还是度普利尤单抗治疗?对于激素依赖性重度哮喘成年患者,专家组建议使用抗IL5/5Rα治疗或度普利尤单抗。3激素依赖性哮喘成年患者应使用度普利尤单抗还是特泽鲁单抗治疗?对于激素依赖性重度哮喘成年患者,专家组建议使用度普利尤单抗而非特泽鲁单抗。4中重度哮喘成年患者在使用奥马珠单抗4-6个月后未显示临床反应,应使用抗IL5/5Rα还是度普利尤单抗治疗?对于中重度哮喘成年患者在使用奥马珠单抗4-6个月后未显示临床反应者,专家组建议使用抗IL5/5Rα治疗或度普利尤单抗。5重度哮喘成年患者在使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后未显示临床反应,应使用度普利尤单抗还是特泽鲁单抗治疗?对于重度哮喘成年患者在使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后未显示临床反应者,专家组建议使用度普利尤单抗或特泽鲁单抗。A.

对于激素依赖性患者,专家组建议使用度普利尤单抗而非特泽鲁单抗。6重度哮喘成年患者在使用度普利尤单抗4-6个月后未显示临床反应,应使用抗IL5/5Rα还是特泽鲁单抗治疗?对于重度哮喘成年患者在使用度普利尤单抗4-6个月后未显示临床反应者,专家组建议使用抗IL5/5Rα或特泽鲁单抗。A.

对于激素依赖性患者,专家组建议使用抗IL5/5Rα。7对于使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后未显示临床反应的重度哮喘成年患者,是否应使用FENO指导更换为度普利尤单抗治疗?对于使用抗IL5/5Rα治疗4-6个月后未显示临床反应的重度哮喘成年患者,专家组建议使用治疗后FENO≥25ppb来指导更换为度普利尤单抗治疗。注:FENO=

呼出气一氧化氮分数本指南共形成7项基于证据的推荐意见，均为条件性推荐，证据质量极低。七、生物制剂选择决策框架（一）激素依赖患者1.优先考虑:

(1)抗IL5/5Rα

或度普利尤单抗（PICO2）(2)度普利尤单抗优于泰泽培单抗（PICO3，因激素减量优势）2.分层选择:(1)AEC>1,500cells/μL(激素使用前):

优先考虑抗IL-5/5Rα(避免度普利尤单抗相关高嗜酸性粒细胞血症风险)(2)AEC<1,500cells/μL:

根据合并症选择①·合并特应性皮炎或嗜酸性食管炎

→

度普利尤单抗②·合并CRSwNP→

度普利尤单抗或美泊利单抗（二）非激素依赖患者考虑因素:1.合并症(见表4)2.生物标志物(AEC、FENO)3.频繁急性加重（≥2次/年）或住院

→

度普利尤单抗4.生活质量严重受损（<2次急性加重/年）→

奥马珠单抗5.FEV1<70%预计值

→

度普利尤单抗（三）生物制剂换药时机由于各类生物制剂作用靶点相似，均针对

T2

介导通路，且降低急性加重的疗效相近，因此选择最合适的生物制剂具有一定挑战性。然而，高达

10%

的患者临床应答不佳，需更换生物制剂治疗。1.评估时间:4-6个月2.临床无反应定义（需满足以下至少一项）:(1)急性加重减少<50%(2)OCS剂量减少<50%(激素依赖患者)3.换药策略:

(1)重新评估：药物依从性、吸入技术、可控的危险因素、合并症、哮喘诊断是否正确。(2)转换为不同作用机制的生物制剂。（四）换药流程指导场景1：奥马珠单抗无效1.选择:

抗IL5/5Rα

或度普利尤单抗（PICO4）2.决策要点:(1)检查FENO：FENO≥25ppb→

倾向度普利尤单抗(2)评估基线AEC（OCS使用前）和合并症(3)泰泽培单抗也是合理选择场景2：抗IL5/5Rα无效1.选择:

度普利尤单抗或泰泽培单抗（PICO5）2.决策要点:(1)激素依赖→

度普利尤单抗(2)非激素依赖→

根据FENO和AEC判断①高FENO、高AEC→

度普利尤单抗或泰泽培单抗②低FENO、低AEC→

泰泽培单抗（对T2低型有效）场景3：度普利尤单抗无效1.选择:

抗IL5/5Rα

或泰泽培单抗（PICO6）2.决策要点:(1)激素依赖→

抗IL5/5Rα(2)非激素依赖→

根据基线生物标志物①高AEC→

抗IL5/5Rα②低AEC、低FENO→

泰泽培单抗（五）特殊考量1.

生物标志物指导(1)FENO使用:①≥25ppb：度普利尤单抗和泰泽培单抗反应更好②>50ppb：反应效果更显著③影响因素：肥胖、妊娠、吸烟(2)嗜酸性粒细胞计数:①AEC≥150-300cells/μL：诊断嗜酸性粒细胞型哮喘②AEC>1,500cells/μL：避免度普利尤单抗（高嗜酸性粒细胞血症风险）③使用度普利尤单抗需监测AEC（前3-6个月）（六）合并症导向的选择（表4）合并症首选生物制剂特应性皮炎度普利尤单抗嗜酸性食管炎度普利尤单抗CRSwNP度普利尤单抗或美泊利单抗慢性自发性荨麻疹奥马珠单抗IgE介导食物过敏奥马珠单抗EGPA/HES美泊利单抗或贝那利珠单抗（抗IL-5Rα）COPD(伴嗜酸性粒细胞增多)度普利尤单抗八、不良反应与监测（一）共同不良反应1.注射部位反应(疼痛、红肿、瘙痒)2.上呼吸道感染(鼻咽炎)3.超敏反应(荨麻疹、血管性水肿)（二）特殊不良反应与监测（表5）生物制剂特殊不良反应监测建议奥马珠单抗过敏反应肾上腺素自动注射器，前3剂在医疗机构观察瑞利珠单抗过敏反应肾上腺素自动注射器美泊利单抗带状疱疹无特殊建议度普利尤单抗结膜炎、角膜炎、高嗜酸性粒细胞血症、EGPA(罕见)监测AEC(前3-6个月)，AEC>3,000cells/μL考虑短期OCS或联合抗IL-5/5Rα泰泽培单抗无特殊无特殊建议（三）寄生虫感染监测所有生物制剂(除奥马珠单抗外)需监测蠕虫感染，尤其在流行地区。九、指南局限性（一）缺乏头对头比较研究:

所有推荐均为间接比较（二）证据质量低:

所有推荐均为条件性推荐，证据质量极低（三）抗IL-5/5Rα作为一类:

未区分美泊利单抗（Mepolizumab）、瑞利珠单抗（Reslizumab）、贝那利珠单抗（Benralizumab，抗

IL-5Rα）的个