纤维板层型肝细胞癌诊疗临床指南总结2026

纤维板层型肝细胞癌诊疗临床指南总结2026肝纤维板层癌是一种罕见的原发性肝癌，具有独特的组织学、分子生物学和临床表现，主要影响青少年和年轻成人。其特征性组织学由Edmondson于1956年首次描述，源于对一名14岁患者的肝细胞癌切除术后样本的观察。随后在1980年，Craig等人基于其在组织学上存在丰富的嗜酸性细胞质和肿瘤内纤维化的板层带，以及在无肝硬化、甲胎蛋白正常的青少年和年轻成人中诊断的特点，将其确定为传统肝细胞癌的一个独特临床和组织学亚型。在2014年发现传统HCC所没有的复发性分子驱动因素之前，FLC一直被认为是HCC的一个子集，主要依据其独特的病理学和流行病学特征来界定。儿科和成人肿瘤学家对FLC的治疗方法是分别发展而来的，分别采用源自肝母细胞瘤和传统HCC治疗方案的全身性治疗方案，即便这些方案缺乏针对FLC的特定理论依据。然而，FLC对这些方案的反应一直很差，并且这些疗法的使用并未提高长期生存率。因此，FLC患者常被排除在专门针对肝母细胞瘤或传统HCC的临床研究之外。对FLC生物学的新认识：DNAJB1::PRKACA融合的发现在2014年，在几乎所有FLC肿瘤中都发现了一种新的嵌合融合转录本DNAJB1::PRKACA，这彻底改变了对该疾病的认识，因为该融合蛋白被认为是FLC肿瘤发生和持续存在的驱动因素。这种融合源于19号染色体上约400kb的杂合性缺失，该缺失将热休克蛋白DNAJB1的外显子1与蛋白激酶A催化亚基PRKACA的外显子2-10连接起来。该缺失片段相对较小，导致以往常规细胞遗传学技术无法发现，必须使用RNA测序进行检测。在小鼠肝脏和人肝细胞中诱导这种缺失并表达DNAJB1::PRKACA转录本，已产生在组织学和细胞学上与FCL相似的肿瘤。研究表明，FLC在致癌机制上对融合蛋白具有依赖性，因为抑制该融合蛋白会导致体外肿瘤细胞死亡，并抑制患者来源异种移植模型中的肿瘤生长。虽然该融合主要在FLC肿瘤中检测到，但研究也显示它可发生于胰腺和胆管的导管内嗜酸细胞性乳头状肿瘤中，这些肿瘤在组织病理学和细胞学上与FLC有一些相似之处。尽管DNAJB1-PRKACA融合蛋白驱动FLC的生化机制仍在研究中，但迄今为止的研究表明，表达/活性增加、错误定位以及物理相互作用的改变可能都发挥了作用。如下详述，在FLC细胞模型和肿瘤中已经确定了由DNAJ-PKAc驱动的下游转录、代谢和信号表型，证实了FLC与传统肝癌之间的区别。该融合基因已显示出抑制肝祖细胞类器官向肝细胞分化的能力，并且FLC肿瘤已被证明共表达胆管、肝细胞和肝祖细胞/干细胞标志物，表明肿瘤细胞可能停滞在特定的分化阶段。FLC对DNAJB1::PRKACA驱动因素的依赖性，通过其他体细胞遗传改变的罕见性得到进一步印证。FLC的肿瘤突变负荷较低，在其他肝癌中涉及的基因突变在FLC中并不常见。在FLC标本中检测到的除融合之外的基因组改变包括TERT启动子的激活突变和在研究的31名患者中的7名肿瘤中发现以及MUC4的突变和在研究的10名患者中的4名肿瘤中发现。值得注意的是，黏蛋白4可与HER2形成复合物，促进细胞增殖和迁移。FLC还显示出ERBB2过表达，进而表现为HER2细胞表面表达，以及神经降压素和FGFR1的过表达，并显示mTORC1的激活。与传统HCC和肝母细胞瘤不同，FLC通常缺乏CTNNB1和TP53的突变、错配修复缺陷，或者相关的异常β-连环蛋白染色。然而，研究表明p53存在失调，其负调节因子MDM4在细胞核内水平升高。这种突变谱与其他肝细胞肿瘤截然不同。FLC还具有独特且一致的转录组、微小RNA、长链基因间非编码RNA、长链非编码RNA和蛋白质组学特征，这些特征可能与FLC独特的组织学及其他表型发现相关，包括芳香化酶水平升高，以及年轻男性患者有时出现的男性乳房发育症，和偶发的高氨血症性脑病。将FLC的转录组、miRNA、lncRNA和lincRNA特征与传统HCC的进行比较，发现它们高度不同，FLC展现出独特且一致的转录组、miRNA、lincRNA、lncRNA和蛋白质组学特征。对FLC蛋白质组学特征的研究表明，融合的影响干扰了代谢并导致线粒体失调。值得注意的是，这些蛋白质组学变化似乎解释了FLC中HAE的发生机制，该机制与肝衰竭无关。有趣的是，在极罕见的事件中，由Carney复合征导致的PRKAR1A缺失也被报道可诱导出FLC，其在转录组特征、组织学和临床表现上与DNAJB1::PRKACA融合驱动的FLC相似。此外，PKA催化亚基与ATP1B1之间的其他融合也导致了胰腺和胆管的IOPNs，这些肿瘤与FLC具有一些组织病理学相似性，并且也共享FLC的转录组特征和药物反应谱。相比之下，携带PKA激活型BAP1突变的HCC在老年患者中表现出混合型FLC/HCC或FLC样表型。这些肿瘤的转录组与FLC分开聚类，具有共同但不重叠的PKA激活转录标记。过表达DNAJB1::PRKACA、ATP1B1::PRKACA或PRKACA均能在人肝细胞中引起与FLC相似的转录组变化，这表明PKA定位和活性的改变，而非DNAJB1结构域本身，可能决定了FLC的表型。总之，DNAJB1::PRKACA融合的发现不仅彻底改变了对FLC生物学的理解，而且持续推动研究，激发更有效模拟和治疗该疾病的新努力。图1.纤维板层癌的分子和组织学特征。(A)DNAJ–PKAc融合由一条染色体内的缺失导致，该缺失连接了DNAJB1的J结构域和PKAc催化结构域的主要部分。图中显示了直接的连接位点，这也是NCT04248569研究中使用的24氨基酸肽疫苗的基础。图片改编自Vyas等人。插图展示了DNAJ–PKAc融合的晶体结构，该结构保留了PKAc结构的大部分组件，但在激酶的N叶包含了一部分DNAJB1。(B)FLC肿瘤的大体图像，显示了常见的中心疤痕。显微图像展示了FLC常见的组织学特征，包括呈板层状排列的多形性肿瘤细胞和栅栏状纤维化。流行病学意义对FLC生物学理解的深入也转化为对该肿瘤流行病学的更深入了解。众所周知，FLC是一种影响青少年和年轻成人的非常罕见的癌症，但确切的发病率仍存疑问。在发现DNAJB1::PRKACA融合之前，许多FLC可能被误诊为传统HCC，反之亦然，并且缺乏独特的ICD-10编码可能继续导致低估。事实上，在对癌症基因组图谱的RNA测序数据进行分析时，来自青少年和年轻成人的、携带融合且具有FLC组织学的肿瘤中，有一半被错误地标注为传统HCC。与此相关的是，2017年一项研究对最初按组织学分类为FLC的124例肿瘤进行了专家病理学复审，结果显示，在经证实具有“典型FLC”组织学的103例肿瘤中，102例存在融合；8例组织学上不太可能为FLC的肿瘤缺乏融合；而在12例具有“可能”FLC组织学的肿瘤中，3例缺乏融合。值得注意的是，被判定为组织学上不太可能为FLC的8例肿瘤，其切除患者的中位年龄为61岁，而经组织学确诊的FLC患者平均年龄为23.8岁。那1例组织学确诊为FLC但融合阴性的患者有Carney复合征的家族史，如前所述，该综合征在极少数情况下可导致临床和组织学典型但融合阴性的FLC。对1986年至1999年、2000年至2010年以及2000年至2016年监测、流行病学和最终结果数据库的分析表明，美国的年发病率约为百万分之0.2；首项分析提示，FLC占所有原发性肝癌的0.85%，占40岁以下患者原发性肝癌的13.4%。然而，其他对FLC发病率的估计值高达所有原发性肝癌的1%-9%，但这可能因传统HCC发病率的增加或三级医疗转诊偏倚而失真。对电子病历和支付方数据的综合分析表明，FLC的发病率可能比基于SEER的旧估计值高5-8倍。虽然世界各地报告的FLC患病率相对相似，但美国以外地区并未系统追踪其发病率，因此其全球患病率仍不确定。系统性回顾和一项基于2016年至2021年入组患者的纤维板层癌登记处2022年分析发现，FLC的中位诊断年龄约为22岁，约38%的患者在20岁之前确诊。纤维板层癌登记处是一个患者自我报告的登记系统，这可能会因患者对参与此类活动的适应度和熟悉度而在报告的年龄上引入偏倚。虽然在融合发现之前收集的一些SEER数据提示诊断中位年龄较高，并且存在所谓的发病“第二个高峰”出现在晚年，但更近期的研究、来自原始研究的病理确诊病例回顾性系列以及专家观察并不支持这一发现，这可能代表了一类与经典FLC不同的患者群体。已有关于肝癌通常发生在老年患者同时呈现FLC和HCC混合组织学特征的报告。这些肿瘤已被证明在生物学和临床上与“纯”FLC不同，其表现和行为通常更接近传统HCC而非FLC，包括发病年龄较大、独特的遗传和转录组背景以及类似HCC的自然史。虽然已有报告描述了具有混合组织学且携带DNAJB1::PRKACA融合的肿瘤，但大多数混合肿瘤被认为具有不同的遗传基础。在一项针对15例组织学FLC和10例混合FLC/HCC组织学肿瘤的基因组和转录组研究中，基于RNA测序，FLC和混合FLC/HCC被分为不同的亚组：一组包括13例FLC和2例混合肿瘤，全部携带DNAJB1::PRKACA融合，且源自年轻患者；另一组包括17例肿瘤，其中6例混合型、2例来自老年患者的组织学“FLC”肿瘤以及9例HCC肿瘤。值得注意的是，后一组肿瘤全部携带肿瘤抑制因子BAP1的失活改变，缺乏DNAJB1::PRKACA融合，且源自老年患者。总体而言，83%的这些BAP1突变肿瘤显示PRKACA所在染色体获得和3p21缺失。这些缺失同时涵盖了BAP1和PKA的负调节亚基PRKAR2A，导致mRNA和蛋白质水平上PRKACA/PRKAR2A比率升高以及PKA活性增加，后者与融合阳性FLC中观察到的情况相似，支持了PKA激活的另一种机制。除了共享基因组特征外，这些患者还表现出与年轻的融合阳性FLC患者不同的临床和组织学特征。后来整合多个数据集的转录组分析显示，与ATP1B1::PRKACA和PRKAR1A突变相关的FLC及FLC样肿瘤不同，BAP1突变的FLC样肿瘤并不与融合阳性FLC聚类在一起。这种有时表现出FLC样或混合组织学特征的BAP1突变HCC亚型的发现，加上误诊情况，可能解释了在融合发现之前收集的一些SEER数据中报告的FLC发病年龄存在所谓的“第二个高峰”。临床表现与自然史FLC常在晚期被诊断出来，且其临床表现通常与传统HCC不同。FLC发生于无明显肝病的患者，并且与传统HCC和肝母细胞瘤不同，它没有已知的遗传、环境或临床风险因素。与传统HCC和肝母细胞瘤不同，FLC没有男性主导；研究报告显示男女比例均等或女性略占优势。FLC患者的典型症状包括腹痛、胃肠道症状、可触及的肿块、体重减轻和不适，偶尔也有因腹水引起的腹胀，以及罕见的因芳香化酶表达升高导致的男性乳房发育症或因高氨血症引起的精神状态改变。如前所述，发病中位年龄通常远低于传统HCC。与传统HCC和肝母细胞瘤不同，FLC的AFP通常是正常的，但血清维生素B12结合力可能升高，并且在少数病例报告中注意到降钙素原升高。组织学上，肿瘤表现出丰富的嗜酸性细胞质和肿瘤内纤维化的板层带，免疫组织化学染色显示CK7和CD68的一致共表达。鉴于HER2靶向治疗的前景，研究者最近更一致地对肿瘤进行HER2染色；虽然染色的频率和强度尚未正式报告，但据信肿瘤可变地表达细胞表面HER2。原发性肿瘤通常表现为一个大的、分叶状的肿块，在横断面成像上常显示中心疤痕。FLC可能更常见于肝左叶；在Craig等人明确了受累肝叶的18例病例中，13例累及左叶。FLC被描述为通常在对比增强CT上表现为不均匀富血管，肿瘤血管明显增强，门静脉期和延迟期图像上强化程度不一，这与HCC更典型的动脉期高强化和洗脱模式不同。跨机构的病例系列研究表明，FLC特别倾向于转移至局部淋巴结，其他常见的转移部位包括肺和腹膜。虽然曾一度认为FLC病程更uniformly惰性，但现在认识到其自然史是异质性的，一些患者随着疾病以寡转移模式缓慢进展而存活多年，而另一些患者则因侵袭性疾病迅速死亡。图2.纤维板层癌的播散模式。来自3项自然史研究的汇总数据，反映了FLC患者所见的疾病受累模式。FLC表现出的播散模式在一定程度上不同于其他原发性肝脏肿瘤。预后虽然完全切除或再次切除与延长生存期相关，但FLC最终预后不良，长期生存者不幸罕见。由于大多数患者症状模糊且非特异性，加之患者年轻且通常健康状况良好，FLC确诊时通常已为晚期，分别有30%-60%和30%-50%的患者出现区域淋巴结受累和远处转移。由于这种晚期表现，许多FLC患者在确诊时无法接受可能治愈的切除术。虽然曾一度认为FLC预后优于传统HCC，但后来发现其预后与发生于无肝硬化肝脏的儿童传统HCC和成人HCC相当。有资格接受根治性切除术的患者预后最佳，报告的5年生存率约为60%至80%。然而不幸的是，据报道50%-100%的完全切除肿瘤会复发，大多数患者最终死于该病。虽然一个小型病例系列提示大多数复发发生在手术后4年内，但也有报告称复发可迟至术后18年。对于诊断时即为不可切除疾病的患者，报告的结局很差，5年生存率<10%，中位生存期<12个月。淋巴结受累、诊断时已转移、肝外疾病、血管侵犯以及肝脏内存在10个或更多肿瘤均与较差的预后相关，而可切除疾病、接受手术和女性性别则与较好的预后相关。2015年报告的一项转录组分析生成了一个8基因表达特征，据称可预测22名患者的预后，但尚未在更大队列中得到验证。方法论我们采用两种方法对PubMed、ASCO和ASPHO的出版物进行了系统性文献回顾。首先，我们在PubMed以及ASCO的期刊、摘要和演示文稿数据库中搜索关键词“fibrolamellar”，然后审查结果，以识别已发表的、可能支持在FLC中使用不同干预措施的研究和病例报告，这里定义为报告中记载了某种疗法使FLC患者获得疾病稳定或更好的临床获益。其次，对由20位FLC专家作者组成的小组进行了单独的结构化访谈，成员包括6位肿瘤内科医生、4位儿科肿瘤医生、4位外科医生、2位病理学家、1位放射肿瘤科医生、1位介入放射科医生、1位儿科姑息治疗专家和1位儿科临床社会工作者，访谈内容涉及他们对FLC的诊断和治疗。根据这些访谈的结果，使用PubMed、ASCO和ASPHO进行了第二次直接疗法搜索，以识别文献中报告的任何其他符合相同标准即能使FLC患者获得SD或更好的临床获益的治疗方案。通过这两种方法，我们汇编了一份文献中报告的对FLC产生临床获益的方案清单，并正式调查了肿瘤学家小组，询问他们在不同情况下会采用哪些方案来治疗FLC。同时，还调查了外科医生小组，询问他们在特定情况下会采用哪些手术方法来治疗FLC患者。该投票过程构成了我们指南建议的基础。如果一项医疗建议获得至少7位肿瘤学家的投票，则被列为“强推荐”；如果获得4-6位肿瘤学家的投票，则被列为“弱推荐”。如果一项外科建议获得至少3位外科医生的投票，则被列为“强推荐”；如果获得2位外科医生的投票，则被列为“弱推荐”。如果任一小组的投票数低于指定为“弱推荐”的最低票数，则该治疗方法或局部控制手段不予推荐。然后，小组审查了最终整理的建议并提供了反馈意见。指南FLC的诊断需要结合组织学、分子学和临床表现。FLC显示出特征性的组织学，表现为大的多边形肿瘤细胞，富含嗜酸性细胞质，细胞核大且位于中心，染色质呈囊泡状，核仁显著巨大。肿瘤细胞通常嵌入使该肿瘤得名的板层状纤维带中，尽管纤维化也可能呈现更不规则的沉积模式。几乎所有FLC均为中度分化。FLC其他常见的组织学特征包括苍白小体和透明小体，约半数病例中存在，以及显著的溶酶体。FLC的CK7和CD68共表达染色也应为阳性。FLC的转移灶通常显示与原发肿瘤相同的组织学特征。尽管FLC的组织学非常独特，但不应仅凭组织学做出FLC的诊断，因为传统HCC，特别是硬化型HCC，有时可能在组织学上与FLC有显著重叠。出于诊断目的，推荐使用空心针活检而非细针穿刺，因为FNA可能吸出恶性肝细胞而未能取到纤维板层，从而模糊了特征性的组织学。FLC诊断的分子学支持需要确认存在DNAJB1::PRKACA融合，或者在极罕见的情况下，确认在Carney复合征背景下存在PRKAR1A双等位基因缺失。由于该融合源于一个小片段缺失，若无针对性方法很容易遗漏；它通常不在大多数NGS组合检测中，也无法通过核型分析或阵列比较基因组杂交检测到。融合基因可以通过以下方法检测：针对DNAJB1和/或PRKACA重排的靶向RNA或DNA融合NGS组合检测、针对DNAJB1::PRKACA的逆转录聚合酶链反应，或者针对DNAJB1或PRKACA的荧光原位杂交。尽管在临床实践中较少使用，但针对石蜡包埋组织的RT-PCR检测在24/24的成功扩增的FLC样本中检测到了融合转录本。FISH易于在石蜡包埋组织上进行，且仅需约50个肿瘤细胞；一项为大型跨国研究设计的、针对PRKACA位点的定制断裂分离FISH检测，成功地在103/104例病例中检测到了融合。然而，通过市售的针对PRKACA基因的断裂分离探针进行融合检测，仅在92%的测试样本中成功检测到融合，这给该检测方法带来了一些不确定性。RT-PCR和基于RNA的NGS同样可以使用福尔马林固定石蜡包埋组织，并且对于检测DNAJB1::PRKACA融合具有高度敏感性。FLC的诊断还需要结合临床和影像学元素。FLC通常诊断于10至35岁之间、无肝病史且血清AFP正常或仅轻微升高的个体。在横断面成像上显示为大的、分叶状孤立性肿瘤伴有中心疤痕，也支持FLC的诊断。然而，由于并非所有FLC都显示中心疤痕，而其他肝肿块，如局灶性结节性增生，也可能显示类似的中心疤痕，因此其存在并不一定指示FLC，并且已有将FNH误诊为FLC的报道。虽然其他肝癌公认可显示区域淋巴结、肝门、腹膜和肺转移，但FLC相较于传统HCC更容易转移至这些部位，这也有助于支持诊断。辅助检查有助于指导FLC患者的治疗。疑似FLC的患者应进行体细胞下一代测序组合检测，以寻找其他可能具有临床指导意义的改变，尽管如前所述，此类改变很少见。此外，鉴于临床实践的不断发展以及2024年抗体-药物偶联物德曲妥珠单抗获得泛肿瘤批准用于治疗不可切除或转移性HER2IHC3+的实体瘤，应进行HER2过表达的IHC检测。建议进行IHC而非FISH或其他检测，因为先前的证据表明FLC中HER2的上调是转录水平上的，而非由于基因组扩增。由于FLC可导致血清氨水平升高，模拟鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患者的代谢模式，在极端情况下可导致HAE，因此也建议测量基线血清氨水平，并可在整个治疗过程中进行监测，并与精神状态改变的症状相关联。此外，虽然并非所有FLC患者检测时血清维生素B12结合力都升高，但如果在诊断时该指标升高，则可作为监测肿瘤进展的替代标志物。同样，新兴数据显示，与传统HCC相比，FLC患者的血清降钙素原升高，并且对疾病活动性和治疗反应敏感。在一项单一机构对51名患者的回顾性研究中，也报道了使用Signatera的循环肿瘤DNA血液检测进行监测。据报道，Signatera阴性值与影像学上无疾病证据的相关性为78%，而阳性值与存在疾病的相关性为94%。鉴于存在假阴性的可能性，在获得更大规模队列数据之前，应谨慎解读该检测工具的使用结果。一系列分期系统，包括AJCCTNM分期系统、PRETEXT和Evans手术分期系统，已被用于记录FLC患者的疾病程度，具体取决于患者是在成人还是儿童环境中接受治疗。一项针对在某学术机构连续治疗的65名FLC患者的前瞻性研究显示，AJCC分期系统未能根据无复发生存期对FLC患者进行充分的风险分层。PRETEXT和Evans分期尚未经过验证，也未与预后相关联。由于这些分期系统均非为FLC开发，专家们较少依赖分期系统，而更直接地根据临床因素进行治疗决策，特别是肿瘤的可切除性和生长速度、是否存在多灶性疾病、淋巴结和血管受累情况、肝外疾病，以及肿瘤病灶可通过根治性局部疗法处理的程度。手术是FLC患者治疗的核心，完全切除或在疾病局限于肝脏但在其他情况下不可切除时进行肝移植，是实现治愈的关键。由于FLC通常对许多全身性疗法的敏感性低于传统HCC，且对化疗的敏感性远低于肝母细胞瘤，因此手术在FLC的治疗中扮演着突出角色。FLC患者无肝硬化，这也使得能够采取比传统HCC伴肝硬化患者更积极的手术方法，允许进行更广泛的切除和针对复发性疾病的多次手术。一些中心为FLC患者提供门静脉栓塞术后切除，或联合肝脏离断和门静脉结扎的分阶段肝切除术，以便在在其他情况下无法耐受的情况下进行积极切除。FLC患者可采取的手术途径范围广泛，具体取决于疾病播散的模式。对于具有单个肝脏病灶和/或非常典型的FLC影像学表现的患者，专家小组确认，不经活检直接进行切除可能是合理的。有许多病例报告和病例系列记录了新辅助使用全身性疗法以及局部区域疗法来降期FLC并实现切除。对于初始被认为不可切除的患者，或切除可能伴随显著风险或发病率的患者，这些选择可能是合理的。在一项1986年至2011年间在三个学术中心治疗的95名患者的回顾性系列研究中，31.5%接受手术的患者接受了围手术期治疗；在一项1992年至2008年间在某学术中心治疗的94名FLC患者的回顾性系列研究中，12%的患者接受了新辅助化疗。我们的专家小组认为，近年来新辅助疗法的使用有所增加。使初始被认为不可切除的患者能够接受手术，与更好的预后相关：一项对2016年至2021年纤维板层癌登记处149名可评估患者的回顾性分析发现，初始诊断为无法手术肿瘤的患者中，那些随后接受了手术切除的患者5年生存率为59.5%，而从未接受手术的患者为22.5%。对于晚期疾病患者，也常进行手术；上述来自三个学术中心的95名FLC患者的回顾性系列研究显示，尽管50%的患者在诊断时已有转移，但77%的患者接受了切除和/或肝移植手术；其中58例手术旨在根治，15例仅作为姑息性减瘤手术。同样，尽管2016-2021年纤维板层癌登记处论文中146名回顾性评估患者有28.1%在诊断时已有转移，但在有数据的143名患者中，85%接受了手术治疗。转移灶切除术可能延长生存期；在1992年至2008年间在某学术中心治疗的94名FLC患者的回顾性病例系列中，接受转移灶切除术的18名患者的总生存期显著长于未接受者。减瘤手术也已成功用于管理FLC患者中难治性HAE。随着氨清除剂的出现，治疗高氨血症有了手术之外的替代方案，但手术仍然起着至关重要的作用。也有关于FLC患者接受肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗的报道，包括一项回顾性描述，3名患者在CRS联合HIPEC后中位无瘤间期为11个月。许多FLC患者，特别是那些病程呈惰性、寡转移的患者，会因复发性疾病接受多次手术，而重复手术可能是治疗疾病复发最有效的方法。病例报告记录了患者最终通过复发性疾病的根治性切除而治愈，而跨越8个机构的多个病例系列报告了因疾病复发而接受重复切除的患者获得了长期生存，其中包括一些接受了3次或4次独立手术的患者。例如，在1982年至2004年间在某学术中心治疗的10名患者的回顾性系列中，重复切除使得首次复发后的总体中位生存期达到4.7年，复发后5年生存率为48%，总中位生存期为9.3年。10名患者中有3名在中位随访78个月时仍然存活，其中包括一名因复发性疾病切除而在8年随访时被认为治愈的患者。同样，在一项1986年至2003年间在某学术中心治疗的FLC患者的回顾性研究中，41名患者中有17名因复发性疾病接受了第二次手术，并在第二次切除后获得了26个月的中位生存期。我们的专家小组强烈支持，对于适合且可行的复发性疾病患者，基于患者身体状况、缺乏有效的全身性疗法以及上述数据，应考虑进行多次切除。同样，小组建议考虑以姑息或延长生命为目标的减瘤手术，即使无法实现完全切除。跨机构、联盟的研究以及基于国家癌症数据库数据的报告均证实，与传统HCC相比，FLC的淋巴结受累显著增加。事实上，Schultz等人对2004年至2018年间NCDB中262名患有非转移性FLC和传统HCC的青少年和年轻成人患者进行的回顾性队列分析发现，FLC诊断可独立预测淋巴结阳性，而在FLC和HCC合并队列中，淋巴结阳性与5年生存率相关。同样，Short等人通过儿科肿瘤外科研究协作组进行的回顾性研究，确定了1990年至2017年间治疗的262名年龄在20岁以下、患有FLC、传统HCC和具有HCC特征的肝母细胞瘤的患者，并确定了FLC中淋巴结受累的倾向性。其他研究，包括一项来自NCDB的、分析2004年至2015年间治疗的496名FLC患者的回顾性研究，也确定淋巴结受累是FLC的负面预后因素。一项针对SEER登记处238名年龄<20岁的FLC和HCC患者的回顾性研究确定，区域淋巴结清扫术与显著改善的生存结局相关，即使接受区域淋巴结清扫术的患者更可能有转移性疾病。淋巴结清扫术，包括区域淋巴结清扫，必要时行根治性淋巴结清扫，已成为患者手术入路的常规组成部分。Short、Schultz等人以及其他人建议对所有接受切除术的FLC患者进行常规淋巴结取样，即使扫描未见明显淋巴结受累，并切除任何明显肿大的淋巴结及其邻近淋巴结。吲哚菁绿可作为确定手术切缘、识别卫星肿瘤以及检测和可视化受累淋巴结的特别有用的工具，来自中国的两项最新荟萃分析提示，在非FLC适应症中，其使用与手术结局改善相关。我们的专家小组鼓励在FLC手术中使用ICG，并强调其在识别受累和潜在受累淋巴结方面的实用性。一项对1988年10月至2013年1月期间美国器官共享联合网络数据库的分析，评估了在美国接受肝移植的FLC和传统HCC患者的结局，确定了队列中有63名FLC患者；这些患者的结局与接受肝移植治疗传统HCC的患者相当，FLC患者的1、3和5年总生存率分别为96%、80%和48%，而HCC患者分别为89%、77%和68%。63名患者中有6名在移植后肿瘤复发，4.8%的患者发生急性细胞排斥反应，终末期肝病模型平均评分和冷缺血时间最能预测FLC患者移植后的生存情况。一篇2012年关于FLC患者治疗的综述报告了79名接受肝移植的FLC患者，其1、3和5年生存率范围分别为63%至100%、43%至75%和29%至55%，复发率各不相同。一项1980年至1989年的单中心回顾性研究包括了10名接受肝移植治疗的FLC患者，他们的中位总生存期为51.4±14.4个月，与接受肝移植治疗的95名传统HCC患者的中位OS相当。也有报告称，一名伴有广泛门肠系膜静脉受累的FLC患者成功接受了多脏器移植。有多例病例报告显示，TARE在儿童和成人FLC患者中均能产生良好反应，并且在某些情况下可作为通向手术切除的桥梁。还有几例病例报告显示FLC肿瘤对TACE有反应，包括作为通向切除的桥梁。额外的病例系列报告了对立体定向放射治疗和其他外照射放射治疗的反应，包括一例报告称，当放疗与全身免疫治疗同时进行时，根据RECIST标准达到了部分缓解和完全缓解。经皮热消融技术，如射频消融、微波消融和冷冻消融，也可能有助于消融小的不可切除病灶。有多篇关于FLC患者接受RFA的报道，包括一名患者据报道对RFA联合经动脉肝栓塞治疗达到CR，以及其他报道称患者通过RFA联合其他疗法获得了充分的疾病控制。还有一例FLC患者接受微波消融的报道，以及两例FLC患者接受冷冻消融联合其他疗法的报道。总之，这些数据支持对FLC患者采用常规的局部区域疗法策略。近年来，FLC患者的全身性治疗取得了显著进展。然而，目前尚无明确的治疗标准。因此，我们建议向所有患有不可切除、完全或不完全切除或复发的FLC患者提供临床研究机会。然而，对于不希望参加临床研究或缺乏可用临床研究选择的患者，也有一些治疗方案得到了文献和专家经验的支持。据报道，GEMOX在FLC患者中可产生反应，包括一名晚期患者获得长期CR。在另一个包含9名接受GEMOX治疗的晚期患者的病例系列中，1名患者达到PR，2名患者获得SD。GEMOX已在多名患者中用作新辅助治疗以实现切除，包括复发性疾病患者。在病例系列中，GEMOX联合仑伐替尼也报告可带来临床获益。这些发现是在先前研究GEMOX+仑伐替尼联合治疗胆管癌的背景下得出的。在FLC中，一个包含67名接受GEMOX+仑伐替尼治疗患者的病例系列报告了1例CR、12例PR、45例SD和1例根据RECIST标准疾病进展的患者。值得注意的是，迄今为止尚无数据直接比较GEMOX+仑伐替尼与GEMOX单药治疗；从病理生理学角度，将抗血管生成的TKI与化疗联合理论上可能提高疗效，但也可能增加毒性风险。伊匹木单抗+纳武利尤单抗也在两篇独立的病例报告中，被描述为在既往多线治疗后疾病进展的晚期患者中产生了“近乎”完全缓解和完全缓解。伊匹木单抗+纳武利尤单抗于2025年4月获得FDA批准用于治疗不可切除或转移性HCC；但应注意，关键的CHECKMATE-9DW研究明确排除了FLC患者。伊匹木单抗+纳武利尤单抗目前也正在一项正在进行的I期研究中与DNAJ-PKAc肽疫苗联合进行评估。尽管伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在FLC中的最佳给药方案尚未确定，但先前在该人群中开展的前瞻性研究和已发表的病例报告最常使用的是伊匹木单抗1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg，每3周一次，共4次，之后纳武利尤单抗维持治疗。根据FLC中现有的证据，该给药方案似乎在抗肿瘤活性和耐受性之间提供了合理的平衡，在没有数据支持替代给药策略的情况下，可考虑作为合适的方案。初步结果包括令人放心的安全性特征、3/12名可评估患者根据RECIST标准达到PR，以及另外6名患者疾病稳定。鉴于缺乏对FLC患者可靠有效的治疗方法，关于治疗顺序的公开指导极少。专家小组承认缺乏这种指导，并且存在因治疗顺序而导致疗效降低的理论风险。如前所述，GEMOX、GEMOX+仑伐替尼和伊匹木单抗+纳武利尤单抗均已在难治性或复发性疾病患者中显示出疗效。在复发/难治的情况下，小组还推荐改良FOLFOX方案，其使用得到两份关于晚期FLC患者获得SD的病例报告的支持。在FLC中使用5-氟尿嘧啶+干扰素α-2b的研究时有报道。2003年发表的一项氟尿嘧啶联合重组干扰素α-2b的II期研究，共纳入9名FLC患者，在8名可评估患者中报告了1例CR和4例PR。自那时起，FLC患者尝试了对该方案的许多改进，包括用口服氟尿嘧啶类药物卡培他滨替代5-FU，以及用聚乙二醇干扰素α-2a替代供应有限的重组干扰素α-2b。近期工作侧重于5-FU或卡培他滨+IFN+纳武利尤单抗的联合方案，但由于依赖异质性队列的无进展生存期数据，结论有限。5-FU+IFN+纳武利尤单抗目前也正在一项针对不可切除FLC患者的I/II期研究中进行评估，早期评估报告了2例有反应。除了伊匹木单抗+纳武利尤单抗和5-FU+IFN+纳武利尤单抗外，也有报告支持使用含免疫检查点抑制剂的其他方案。据报道，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗这一联合疗法可使患者获得临床获益，其中2例报道，1例作为手术的桥梁。然而，在另一份关于2名接受相同联合方案治疗的患者的病例报告中，两名患者均未获得临床获益。据报道，帕博利珠单抗单药在一名FLC患者中诱导了SD，而在另一名患者中与放疗联合使用时，先达到PR，随后达到明确的CR。帕博利珠单抗单药先前曾在一项针对儿童传统HCC和FLC患者的II期研究的第一阶段进行研究；该研究目前正在修订，以研究伊匹木单抗+纳武利尤单抗的双重免疫检查点抑制。一项关于免疫检查点抑制剂治疗FLC的回顾性病例系列包括4名接受帕博利珠单抗单药治疗的患者、9名接受纳武利尤单抗单药治疗的患者，以及接受其他ICI方案的患者；虽然19名接受任何ICI方案治疗的患者中有3名达到PR，但尚不清楚有反应者具体接受了哪种方案。也有关于使用纳武利尤单抗+仑伐替尼的报道，在一项包含20名患者的回顾性病例系列中报告了几例有反应。在复发/难治情况下，小组弱支持的其他化疗方案包括顺铂+多柔比星以及PLADO+索拉非尼。儿科肿瘤医生更可能拥有PLADO的使用经验，该方案传统上用于治疗儿科人群中的肝母细胞瘤和传统HCC。已有关于在FLC患者中使用PLADO以及PLADO+索拉非尼的报道。多份报告描述了FLC患者从PLADO中获益，包括一个包含6名晚期FLC患者的病例系列，其中2名达到PR，3名获得SD。其他报告显示SD或混合反应，包括在新辅助治疗中。在记录了6名接受PLADO治疗患者的病例系列中，另有8名晚期FLC患者接受了PLADO+索拉非尼治疗；其中1名达到PR，5名获得SD。PLADO和PLADO+索拉非尼均在最近结束的儿童肿瘤协作组针对新诊断肝癌患者的研究中进行了评估，该研究纳入了FLC患者。PIAF也已证明对FLC患者有临床获益；一项包含10名接受PIAF治疗患者的回顾性系列报告称，1名患者出现混合反应，6名患者SD，1名患者疾病进展；另外2名患者在辅助治疗中接受了该方案。虽然还有其他方案在病例报告中发表，但小组均未推荐。其中包括卡培他滨单药治疗和多柔比星单药治疗。FLC患者也接受过纳武利尤单抗+仑伐替尼+槲皮素治疗，据报道有反应和疾病稳定，但治疗患者数量未明确报告。在一个病例系列中，25名晚期FLC患者也接受了吉西他滨+仑伐替尼+纳武利尤单抗治疗，报告了1例CR、6例PR和10例SD。还有一份关于在I期研究中对一名FLC患者使用帕唑帕尼+伏立诺他的报告，但未报告结果。几份报告提及使用索拉非尼单药治疗，部分患者获得临床获益。图3.当前纤维板层癌全身性治疗的图形摘要。一系列全身性治疗正在用于或研究用于FLC。此处根据其已知的作用机制及与FLC生物学的关联进行了总结。患有癌症的青少年和年轻成人面临着特殊的挑战。从生物学上讲，AYA癌症可能与年幼儿童和老年人的癌症存在一些根本性差异，并且患有癌症的AYA患者的总生存率改善情况不如其他年龄段的患者。AYA患者在获得医疗护理方面可能面临障碍；在美国，年轻人比其他任何年龄段的患者都更有可能没有保险，而癌症治疗在此人生阶段可能造成特别的经济负担。针对该年龄组的临床研究较少，而年龄较大、没有保险且未在儿科中心接受治疗的AYA患者参加临床研究的可能性尤其低。癌症诊断和治疗可能给AYA患者带来显著的社会和发展问题，包括社交中断、高中毕业和高等教育延迟、工作中断、经济独立的障碍以及获得足够健康保险的困难。患有癌症的AYA患者在发展和维持与重要他人的关系方面也面临困难，并且在性功能、亲密关系、生育能力和为人父母方面存在问题。AYA患者常常面临关于生育力保存的特别艰难的决定，可能需要细致入微的支持来做出此类决定。也有关于妊娠期诊断出FLC的报道，这可能会带来一系列额外的管理难题。除了生育能力受损，AYA癌症幸存者还有患慢性病、继发性癌症、不良心理社会结局和经济毒性的风险，长期随访护理有助于减轻这些风险。临床研究与未来方向尽管关于疾病病理生理学和生物学仍存在若干未解问题，但过去二十年的研究为正在进行的几种新型疗法及未来预期疗法的研究提供了信息。虽然历史上治疗依赖于标准化疗药物和通用免疫疗法，但近期的临床研究旨在利用DNAJ-PKAc融合蛋白作为新抗原的特异性，诱导针对FLC肿瘤的免疫反应。两项靶向DNAJ-PKAc的肽疫苗研究目前正在招募中。在美国，一项I/II期研究将针对DNAJ-PKAc的肽疫苗与双重免疫检查点抑制剂联合用于不可切除或转移性FLC患者。研究第一阶段招募了16名患者，其中4名在首次治疗后评估前停止治疗，最常见的原因是早期临床进展。在12名接受了至少一剂研究治疗并进行了10周后治疗扫描的可评估患者中，9名检测到DNAJ-PKAc特异性T细胞反应。三名患者达到部分缓解，并在手术减瘤切除残余病灶后显示无活动性疾病证据，另有6名患者获得疾病稳定。对获得临床反应患者的周围血单个核细胞进行了分析，鉴定出对DNAJ-PKAc具有特异性的T细胞受体，并对其功能进行了表征，其潜在目标是开发现成的针对FLC的TCR-T细胞疗法。此外，在德国图宾根开展的FusionVAC22_01研究将DNAJ-PKAc肽疫苗与PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合用于局部晚期或转移性FLC患者。在该研究启动前，该疫苗已在一名FLC患者中产生了持久的T细胞反应并延长了无病生存期。图宾根第二项关于DNAJ-PKAc肽疫苗用于辅助治疗环境的研究计划即将启动。近期对FLC生物学脆弱性的研究为针对DNAJ-PKAc驱动的代谢和凋亡改变的其他研究工作提供了信息。DNAJ-PKAc融合被认为驱动FLC的代谢重编程，导致谷氨酰胺依赖，从而产生富含氨等免疫抑制代谢物的营养耗竭性肿瘤免疫微环境。这种环境被假定会抑制成功的抗肿瘤免疫。目前正在招募受试者的Ib/II期研究，评估谷氨酰胺拮抗剂DRP-104联合度伐利尤单抗用于既往抗PD-1治疗进展的晚期FLC患者，旨在验证谷氨酰胺拮抗可通过调节TiME逆转免疫检查点抑制剂耐药性的假说。此外，在FLCPDX模型中进行的一项无偏倚、高通量小分子药物筛选发现，Bcl-xL和TOPO1抑制剂的联合可能是FLC的一种潜在有效策略。Bcl-xL蛋白降解靶向嵌合体DT2216与伊立替康的联合，在直接源自FLC患者的细胞以及FLCPDX模型中显示出体外协同作用。PROTACDT2216的开发旨在减轻使用小分子Bcl-xL抑制剂时观察到的严重血小板减少症风险，该风险归因于血小板中Bcl-xL的表达。DT2216联合伊立替康的I/II期研究最近开始通过儿童肿瘤协作组早期临床研究网络招募受试者；虽然I期招募不限定疾病类型，但基于前述临床前数据，II期专门针对FLC。在TOPO1抑制的主题下，无关的临床前工作表明，FLCPDX和原位模型对PLK1抑制敏感，PLK1抑制剂与伊立替康的联合在原位模型中实现了显著的生长抑制，提示了未来潜在的治疗策略。已经招募受试者数年的研究包括前述的纳武利尤单抗、氟尿嘧啶和干扰素α-2b的I/II期研究，该研究建立在先前研究的氟尿嘧啶和干扰素α-2b骨架之上。早期结果包括2名患者出现反应，使得能够切除病灶。一项帕博利珠单抗在儿童肝癌患者中开展的II期研究即将修订以研究双重免疫检查点抑制也正在入组。一项在儿童和年轻成人复发/难治性癌症患者中开展的、抗TIM3抗体cobolimab联合抗PD-1抗体多塔利单抗的、不限定疾病类型的I/II期研究目前也正在招募，允许FLC患者入组。未来通过靶向DNAJB1::PRKACA融合驱动的独特生物学通路来推进FLC治疗存在明确的机会。早期开发选择性PKAc抑制剂的努力已产生高度选择性的分子。然而，在小鼠模型中的疗效研究表明，使用可逆的ATP竞争性抑制剂抑制DNAJ-PKAc的治疗窗口有限。这一局限性凸显了PKA活性在正常生物学中的重要作用，与其在FLC中的致病作用形成对比。功能丧失和获得的遗传学研究证实，PKA活性可驱动FLC表型，并且是FLC肿瘤维持所必需的，最近的一份预印本为使用PROTAC降解DNAJ-PKAc提供了临床前概念验证。这些研究为进一步开发PKA融合的选择性抑制剂和降解剂提供了明确动力。鉴于直接靶向DNAJ-PKAc的挑战，注意力已转向潜在阻断其下游效应。在FLC模型和工程化FLC系统中的筛选工作已突出显示mRNA翻译、代谢和凋亡是PKA驱动肿瘤发生的关键介质，其中一些表型在PKA驱动的恶性肿瘤中广泛共享，而另一些可能对FLC和/或DNAJ-PKAc融合具有独特性。过去十年来，由于提供者认识的提高和协作、认识到生物学有助于诊断、患者倡导的加强以及新型免疫治疗策略的出现，FLC患者的护理得到了显著改善。然而，数据方面的显著局限性使得专家意见仍然是临床护理的关键驱动因素。即使在研究不断发展和治疗创新改善护理的同时，仍有强烈的动力去提高已发表数据的质量，以便治疗决策能够建立在更坚实的基础之上。我们总结出几个基本问题仍未解决：最佳的化疗方案是什么，酪氨酸激酶抑制的作用是什么，联合治疗是否应包括免疫疗法；化疗和免疫疗法的正确顺序；辅助治疗的正确方案和持续时间。治疗界普遍认为手术仍是治疗的基石。解决这些问题尤其关键的是利用历史或当代数据队列，以便更容易评估治疗组合中每个组成部分的附加价值。随着这些问题的解决，现有血液/血浆生物标志物的作用，或能够指导治疗反应、手术时机和缓解状态决策的预测性生物标志物的开发将至关重要。有了活跃的患者倡导社区、前瞻性临床研究的开展以及通过临床信息学资源改善对去标识化数据的获取，我们希望在未来的岁月里，不仅能开发出针对FLC患者的新疗法，还能有意义地改进已在FLC患者中使用的疗法的应用。指南第一部分：诊断1.FLC在生物学、自然史以及对不同治疗的反应可能性方面均不同于传统HCC。2.FLC的诊断需要满足以下3项标准：a)原发肿瘤起源于肝脏。b)具有FLC特征性的组织学特征，包括含有丰富嗜酸性胞浆的多边形大肿瘤细胞，以及程度不一但通常显著的肿瘤内纤维化。必须明确显示肝细胞分化。c)存在DNAJB1::PRKACA嵌合融合基因的分子学证据，或在无融合的情况下存在蛋白激酶A调节亚基RIα双等位基因缺失的分子学证据。注意：DNAJB1::PRKACA融合基因极罕见地也可发生于其他肿瘤，如导管内嗜酸细胞性乳头状肿瘤，因此仅在同时满足标准a和b时，才应考虑其为FLC的诊断性依据。3.以下标准支持FLC的诊断：a)在儿童、青少年或年轻成人中诊断。b)甲胎蛋白正常或仅轻微升高。c)无肝硬化。d)