儿童特发性炎症性肌病诊疗进展

儿童特发性炎症性肌病诊疗进展【摘要】儿童特发性炎症性肌病（IIM）是一组以骨骼肌慢性炎症和肌无力为特征的罕见异质性疾病，幼年皮肌炎是其最常见的亚型，其次是免疫介导坏死性肌病。随着对疾病病理机制的深入理解、新型生物标志物的发现以及治疗策略的革新，儿童IIM的诊疗取得了显著进展。本综述介绍儿童IIM在分型、诊断评估和治疗策略方面的最新进展，特别关注肌炎特异性抗体的临床应用、靶向治疗以及以患者为中心的长期管理策略。特发性炎症性肌病（idiopathicinflammatorymyopathies，IIM）是一组以骨骼肌慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，核心临床表现是骨骼肌无力伴或不伴皮疹［1］。适应性免疫和固有免疫机制以及非免疫机制不同程度参与了不同类型IIM的发病［2］。随着对疾病的不断深入认识，IIM的分类也发生了变化，目前多依据临床抗体病理进行分类。儿童中幼年皮肌炎是IIM最常见的亚型，其次是免疫介导坏死性肌病（immunemediatednecrotisingmyopathy，IMNM）。本综述旨在介绍儿童IIM在分型、诊断评估和治疗策略方面进展。一、疾病分型与生物标志物的鉴定传统的IIM分型主要基于临床特征，而肌炎特异性抗体（myositisspecificautoantibody，MSA）和肌炎相关抗体（myositisassociatedantibody，MAA）的发现改变了疾病的分型格局，实现了从“表型”到“病理型血清型”的转变。重要进展是结合临床、肌肉病理及MSA作为亚型分类依据，将IIM分为皮肌炎、IMNM、抗合成酶综合征、散发性包涵体肌炎（sporadicinclusionbodymyositis，sIBM）等亚型［1］。1.皮肌炎：是以毛细血管病变为核心的自身免疫性疾病，典型表现为近端肌无力、特征性皮疹和全身性血管炎症［3］。除典型表现外，皮肌炎存在临床表现不典型的亚型如临床无肌病性皮肌炎（clinicallyamyopathicDM，CADM）和无皮炎型皮肌炎［4］。幼年皮肌炎指起病年龄<18岁的皮肌炎［5］。根据检出的特定MSA，幼年皮肌炎可分为几个亚型：（1）抗核基质蛋白2抗体是常见MSA之一，15%~25%的幼年皮肌炎患者外周血抗核基质蛋白2抗体阳性［6］。抗核基质蛋白2抗体阳性幼年皮肌炎可能会出现严重的肌无力和肌肉萎缩，与吞咽困难、胃肠道受累、皮肤溃疡及钙质沉着密切相关［7］。在成人中与恶性肿瘤患病风险增加相关，儿童中尚未观察到这种关联。对常规治疗反应差，预后欠佳。（2）抗黑色素瘤分化相关基因5（melanomadifferentiation‑associatedgene5，MDA5）抗体阳性幼年皮肌炎与轻度肌肉病变或CADM相关，但可有独特的皮肤溃疡表现和快速进展型间质性肺病（interstitiallungdisease，ILD）。此外，抗Ro52抗体的共表达已被确定为肌炎相关ILD患者病情严重和预后较差的标志［8］。（3）抗Mi‑2抗体阳性幼年皮肌炎通常出现严重肌肉病变和明显皮肤受累，被称为“经典型幼年皮肌炎”［9］。患ILD的可能性较小，但吞咽困难和全身水肿的风险较高，常与良好的疗效和预后相关［9］。（4）抗SAE抗体阳性幼年皮肌炎在DM中检出率相对较低，多数皮肤病变突出，肌肉受累较轻，常伴吞咽困难。有研究表明与轻度ILD相关［9］。（5）抗转录中间因子1‑γ抗体阳性幼年皮肌炎与严重的皮肤病变相关，在成人中与恶性肿瘤强相关，但在儿童中此关联性较弱。肌肉病变相对轻，血清肌酸激酶升高水平相对低，部分有吞咽困难及脂肪营养不良［1］。部分重症患者需要使用二线或三线免疫治疗［1］。（6）MSA阴性幼年皮肌炎［5］。2.IMNM：少见的亚型，其特征是在没有明显的肌内膜淋巴细胞浸润的情况下出现肌纤维坏死，通常表现为严重的肌无力和肌萎缩。IMNM可分为抗信号识别颗粒（signalrecognitionparticle，SRP）抗体阳性、抗3羟基3甲基辅酶A还原酶（3hydroxy3methylglutarylcoenzymeAreductase，HMGCR）抗体阳性和血清自身抗体阴性［10］。IMNM患者的临床特征包括严重肌无力和血清肌酸激酶水平明显升高。抗SRP抗体阳性者可有皮肤和其他肌肉外表现，包括关节痛、雷诺现象以及ILD，严重者可能出现吞咽困难及心脏受累［10］。抗HMGCR抗体阳性患儿通常会出现严重的近端肌无力，可能出现肌肉萎缩和关节痛［10］。尽管在成人中，抗HMGCR抗体的产生通常与接触他汀类药物有关，但在儿童中不存在这种关联。自身抗体阴性IMNM的特征仍不清楚，在儿童中，表现为缓慢进行性肌无力者可能被误诊为肌营养不良。因此，抗HMGCR和抗SRP抗体的检测非常重要，如果抗体阴性，需要进行肌肉活检协助诊断以及基因检测鉴别诊断。多数IMNM患儿需要糖皮质激素以外的免疫治疗，包括静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）及生物制剂等［10］。儿童预后较成人好，但少数会出现持续性肌肉无力或病情反复，需长期药物治疗。3.抗合成酶综合征：存在抗氨酰tRNA合成酶抗体和多系统受累的临床特征。已发现23种抗合成酶抗体，常见的有抗组氨酰tRNA合成酶（histidyltRNAsynthetas，Jo1）、抗丙氨酰tRNA合成酶、抗苏氨酰tRNA合成酶、抗甘氨酰tRNA合成酶、抗天冬酰胺酰tRNA合成酶、抗异亮氨酰tRNA合成酶、抗酪氨酰tRNA合成酶和抗苯丙氨酰tRNA合成酶抗体［11］。抗体阳性抗合成酶综合征患者有多系统受累的临床表现，包括肌炎、ILD、关节病、发热、“技工手”和雷诺现象，在儿童中罕见，多参考成人诊断标准［11］。在成人中，抗Jo1抗体阳性者更有可能患有肌炎，而其他抗体特别是抗丙氨酰tRNA合成酶抗体阳性者，更有可能患有孤立性ILD［11］。除ILD外的其他表现通常对单用糖皮质激素反应良好。对于抗合成酶综合征的治疗方案尚无共识。4.sIBM：表现为缓慢进行性肌无力，见于成人，尚无儿童病例报道。临床表现为手指屈肌或股四头肌不对称性无力，肌肉病理表现为肌内膜炎症以及炎症细胞侵入非坏死肌纤维，或存在镶边空泡和细胞内蛋白聚集物或管状细丝［12］。然而，其他炎症性肌病重症病例或遗传性空泡性肌病的患者也可能出现以上病理改变。抗胞质5′核苷酸酶1A抗体被认为是sIBM的潜在诊断标志物，然而，也有研究发现该抗体并非sIBM特有［12］。尽管sIBM存在炎症细胞浸润，但是免疫抑制治疗通常无效。二、发病机制1.Ⅰ型干扰素信号通路激活：大量证据表明，Ⅰ型干扰素在幼年皮肌炎发病中起核心驱动作用，其通过Janus激酶信号转导子和转录激活子（Januskinasesignaltransducerandactivatoroftranscription，JAKSTAT）信号通路诱导干扰素刺激基因表达，促进自身抗原呈递，激活适应性免疫系统，导致血管内皮细胞损伤、肌纤维炎症和皮肤病变［13］。2.Ⅱ型干扰素通路激活及自身抗体致病作用：抗合成酶综合征和sIBM患者中可有Ⅱ型干扰素通路激活［13］，而IMNM尚未发现与干扰素激活相关。近年来，体内及体外实验已经明确了与IMNM相关的抗SRP和抗HMGCR抗体的致病性［2］。此外，补体系统参与了抗体介导的致病过程［2］。三、诊断与评估技术的进步1.诊断：IIM各亚型分型诊断基于临床表现、血清学特征及肌肉病理学特征进行综合判定［1］。目前诊断标准仍存在一定局限性，如对非抗Jo1的氨酰tRNA合成酶抗体阳性患者、IMNM和部分CADM患者的识别能力不足，提示未来需进一步纳入更多MSA和影像学指标。无皮炎型皮肌炎在儿童中的存在仍有争议，需进一步研究。（1）皮肌炎的诊断需满足①+②或③，②+③两个组合之一。①符合皮肌炎皮肤表现；②肌肉表现符合以下任意2项，近端肌无力、肌酶水平升高、肌肉活检符合皮肌炎特征；③MSA阳性。（2）IMNM符合以下任1条即可诊断：①抗SRP肌病即近端肌无力伴肌酶升高且抗SRP抗体阳性；②抗HMGCR肌病即近端肌无力伴肌酶升高且抗HMGCR抗体阳性；③抗体阴性IMNM即近端肌无力伴肌酶升高，无特异性抗体，但肌肉活检符合IMNM特征。（3）抗合成酶综合征诊断需同时满足以下2项：①抗ARS抗体阳性；②肌炎、ILD、关节炎、“技工手”、雷诺现象、不明原因发热临床表现中至少1项。（4）sIBM尚无儿童病例，也无儿童诊断标准。2.实验室检查：（1）MSA和（或）MAA检测对IIM患儿的诊断、预测病程、并发症和指导治疗至关重要。免疫沉淀法检测抗体为金标准［1］。一些新型自身抗体如抗特异性蛋白4抗体、抗细胞分裂周期凋亡调节蛋白1（celldivisioncycleapoptosisregulatorprotein1，CCAR1）抗体、抗缬氨酸tRNA合成酶（valyltRNAsynthetase，VRS）抗体及抗半胱氨酸tRNA合成酶抗体等被发现，抗特异性蛋白4、CCAR1抗体多与抗转录中间因子1γ抗体阳性患者合并出现，显著降低癌症风险，可作为风险分层标志物［14］。这些新型MSA在儿童病例中是否存在及其意义尚需进一步评估。（2）由于检测血液中的Ⅰ型干扰素蛋白水平困难，研究者通过检测一组干扰素刺激基因的表达来间接评估干扰素相关炎症，如干扰素评分等［15］，需进一步研究。3.影像学技术的应用：（1）肌肉MRI不仅用于评估肌肉炎症、水肿和脂肪替代的程度，还用于引导肌肉活检定位，提高诊断阳性率，正成为一种确定病变范围和随访儿童IIM的重要方法。（2）幼年皮肌炎ILD的肺部影像学改变常不典型，以双肺中下叶对称受累为主，以小叶内间质增生和磨玻璃较常见［16］。对于抗MDA5抗体阳性等ILD高风险患儿，定期进行高分辨胸部CT筛查是早期发现和管理ILD的关键。（3）肌肉超声是检测纤维化、脂肪替代和动态功能评估的工具，但其作为诊断工具的有效性尚需验证。4.病理检查：肌肉病理改变仍是IIM诊断金标准之一，肌炎患者肌肉病理特征兼具普遍性和特异性。束周肌纤维萎缩可确诊皮肌炎［17］，但有研究显示其灵敏度仅为47%（特异度为98%）［17］。皮肌炎其他肌肉病理表现有血管周围和肌周区域炎症细胞浸润、膜攻击复合物的沉积及肌束周围主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达增加，但并非其特有［17］。与束周肌纤维萎缩相比，肌纤维细胞质中的Ⅰ型干扰素诱导蛋白肌质黏液病毒抵抗蛋白A的表达对于皮肌炎的诊断具有更高的辨识度［18］。IMNM的肌肉病理特征是在无明显肌内膜淋巴细胞浸润的情况下出现不同阶段的肌纤维坏死和再生，伴或不伴少量巨噬细胞浸润，非坏死肌纤维上主要组织相容性复合体Ⅰ类分子表达上调和膜攻击复合物沉积［10］。抗合成酶综合征患者的肌肉病理通常表现为束周肌纤维坏死、束周巨噬细胞增多、肌周结缔组织碎裂及其碱性磷酸酶阳性，在非坏死纤维中观察到主要组织相容性复合体Ⅰ类和Ⅱ类分子免疫阳性和膜攻击复合物沉积［11］。对于血清抗体阴性的IIM患儿，详细进行肌肉病理学评估具有关键诊断价值。5.功能评估：儿童IIM的评估不应仅限于肌肉和皮肤，还需全面评估心肺、胃肠道、关节等功能。6.鉴别诊断：依赖详细病史采集、肌酶谱、肌电图、肌肉活检及特异性自身抗体检测。鉴别包括感染性肌炎、遗传性肌病、运动神经元病、其他风湿病、药物或中毒性肌病、代谢或内分泌肌病等。四、治疗策略的革新幼年皮肌炎的治疗目标已从单纯控制症状转变为早期、强化诱导缓解，预防并发症并实现停药后持续缓解。1.初始治疗：（1）糖皮质激素是活动期IIM患儿的初始治疗首选，尤其重症需快速控制者。长期使用糖皮质激素伴随生长迟缓、骨质疏松等不良反应，单用难以维持长期缓解，因此需尽早联合免疫抑制剂以实现激素减量［9］。对于轻度肌无力患儿，可考虑使用低剂量泼尼松，以皮肤病为主的患儿可能不需要使用糖皮质激素［9］。（2）免疫抑制剂中甲氨蝶呤是首选的糖皮质激素联合用药［19］。在特定情况下，吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司等也可作为替代或联合用药，尤其适用于合并皮肤病变或ILD的患儿。2.难治性病例的治疗：（1）IVIG对难治性皮疹、严重肌肉病变或吞咽困难有效，证据等级不断提高。IVIG已成为重症和（或）难治性IIM的首选治疗方法，常与糖皮质激素冲击治疗联合使用。对于无症状的抗HMGCR抗体阳性伴肌酸激酶升高的患者单独应用IVIG可能有效，不推荐在其他类型的IMNM中单独应用IVIG治疗［10］，其效果短暂，需定期重复输注以维持疗效。（2）联合免疫抑制与个体化选择方面，对于多重难治患者，使用吗替麦考酚酯、钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）及环磷酰胺可作为二线药物治疗。吗替麦考酚酯对皮疹、ILD及难治患儿效果较好，起效较甲氨蝶呤稍慢但耐受性好。他克莫司及环孢素主要用于合并ILD患儿。环磷酰胺主要用于合并ILD或中枢神经系统受累的患儿。（3）靶向与新型治疗药物。①JAK抑制剂如托法替布、巴瑞替尼通过阻断JAKSTAT信号通路，直接抑制Ⅰ型干扰素等多种炎性细胞因子的作用，已成为治疗难治性特别是伴有严重皮肤溃疡和钙质沉着幼年皮肌炎的选择。托法替布可有效抑制JAK1和JAK3的活性，在治疗幼年皮肌炎特别是抗MDA5抗体阳性者中显示出希望［20］。JAK抑制剂不良反应发生率较低，主要为严重感染（警惕带状疱疹等病毒感染）、粒细胞减少症、肝酶升高、血脂升高等［21］，证据需进一步积累。②干扰素通路在IIM尤其是皮肌炎治疗中起着重要作用，针对Ⅰ型干扰素受体的单克隆抗体正在进行临床试验，需进一步验证其疗效。③靶向B细胞与浆细胞的生物制剂中利妥昔单抗（抗CD20单抗）对传统治疗无效的难治性儿童IIM，特别是伴有严重溃疡和ILD的患者有良好疗效［1］。利妥昔单抗通常在3~6个月显效，疗效可能持续较久，被多国指南推荐用于难治性IIM，但儿童相关研究较少。此外，靶向CD19的嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）T细胞可以更强和更持久地清除B细胞［22］。抗CD19CART细胞疗法在重症难治性抗合成酶综合征病例中显示出疗效［23］。达雷木单抗是一种靶向CD38的单克隆抗体，除了B细胞外还靶向浆细胞，在抗MDA5抗体阳性皮肌炎和抗SRP抗体阳性IMNM患者中显示出良好疗效［2425］。④细胞因子靶向治疗如抗IL6受体的单克隆抗体（如托珠单抗）主要用于治疗伴有严重ILD患儿，对肌肉力量的改善作用报道不一。⑤鉴于补体激活在幼年皮肌炎微血管病变和IMNM中的关键作用，针对补体C5的药物正被尝试用于极度难治的患者［26］。⑥其他药物如艾加莫德在少数IMNM患者中也显示出较好疗效［27］，临床试验正在进行中。此外，雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司在动物模型中研究发现，可改善肌肉力量，减少炎症［28］。造血干细胞移植在治疗严重的难治性皮肌炎方面也有显著疗效。3.钙质沉着的管理：除传统药物如地尔硫卓、华法林外，有病例报告显示双磷酸盐、阿巴洛肽和JAK抑制剂可减少钙质沉着。目前钙质沉着的管理缺乏统一方案，早期强化免疫治疗是预防其发生的关键。五、长期管理与预后IIM患儿长期管理重点在于提高生活质量和防治并发症。定期评估疾病活动性与损伤，监测肌酶、肌炎自身抗体谱及复查肌肉MRI等。关注激素与炎症带来的代谢、心血管风险，加强肌肉骨骼康复与功能维持，并根据疾病分期调整康复方案。重视患儿及家庭的心理支持与健康教育，规划好向成人医疗系统的平稳过渡，确保持续治疗与良好预后。儿童IIM尤其是幼年皮肌炎的诊疗进入了分子分型和靶向治疗的新时代。针对Ⅰ型干扰素通路的JAK抑制剂为难治性患儿提供了新选择。未来需通过大样本临床研究验证新疗法，探索无创生物标志物、钙质沉着机制，优化治疗策略，最终实现个体化治疗与高质量长期生存。参考文献[1]RaaphorstJ,vanderKooiAJ,MecoliCA,etal.Advancesintheclassificationandmanagementofidiopathicinflammatorymyopathies[J].LancetNeurol,2025,24(9):776-788.DOI:10.1016/S1474-4422(25)00233-9.[2]KampermanRG,vanderKooiAJ,deVisserM,etal.Pathophysiologicalmechanismsandtreatmentofdermatomyositisandimmunemediatednecrotizingmyopathies:afocusedreview[J].IntJMolSci,2022,23(8):4301.DOI:10.3390/ijms23084301.[3]中华医学会儿科学分会免疫学组,中华儿科杂志编辑委员会,儿童风湿免疫病联盟.中国幼年皮肌炎诊断与治疗指南.中华儿科杂志,2022,60(12):1236-1247.DOI:10.3760/112140-20221019-00886.[4]WuY,LuoJ,DuanL.Pathogenicmechanismsofdiseaseinidiopathicinflammatorymyopathies:autoantibodiesasclues[J].FrontImmunol,2024,15:1439807.DOI:10.3389/fimmu.2024.1439807.[5]TanboonJ,NishinoI.Updateondermatomyositis[J].CurrOpinNeurol,2022,35(5):611-621.DOI:10.1097/WCO.0000000000001091.[6]SagE,DemirS,BilginerY,etal.Clinicalfeatures,musclebiopsyscores,myositisspecificantibodyprofilesandoutcomeinjuveniledermatomyositis[J].SeminArthritisRheum,2021,51(1):95-100.DOI:10.1016/j.semarthrit.2020.10.007.[7]WangX,DingY,ZhouZ,etal.Clinicalcharacteristicsandpoorpredictorsofanti-NXP2antibody-associatedChineseJDMchildren[J].PediatrRheumatolOnlineJ,2021,19(1):6.DOI:10.1186/s12969-020-00492-z.[8]SabbaghS,Pinal-FernandezI,KishiT,etal.Anti-Ro52autoantibodiesareassociatedwithinterstitiallungdiseaseandmoreseverediseaseinpatientswithjuvenilemyositis[J].AnnRheumDis,2019,78(7):988-995.DOI:10.1136/annrheumdis-2018-215004.[9]AliH,OnA,XingE,etal.Dermatomyositis:focusoncutaneousfeatures,etiopathogeneticmechanismsandtheirimplicationsfortreatment[J].SeminImmunopathol,2025,47(1):32.DOI:10.1007/s00281-025-01054-9.[10]AllenbachY,BenvenisteO,StenzelW,etal.Immune-mediatednecrotizingmyopathy:clinicalfeaturesandpathogenesis[J].NatRevRheumatol,2020,16(12):689-701.DOI:10.1038/s41584-020-00515-9.[11]StenzelW,MammenAL,GallayL,etal.273rdENMCInternationalworkshop:clinico-Sero-morphologicalclassificationoftheAntisynthetasesyndrome.Amsterdam,TheNetherlands,27-29October2023[J].NeuromusculDisord,2024,45:104453.DOI:10.1016/j.nmd.2024.104453.[12]GoyalNA.Inclusionbodymyositis[J].Continuum(MinneapMinn),2022,28(6):1663-1677.DOI:10.1212/CON.0000000000001204.[13]GasparottoM,FrancoC,ZanattaE,etal.Theinterferoninidiopathicinflammatorymyopathies:differentsignaturesandnewtherapeuticperspectives.Aliteraturereview[J].AutoimmunRev,2023,22(6):103334.DOI:10.1016/j.autrev.2023.103334.[14]WangG,McHughNJ.Anupdateonmyositisautoantibodiesandinsightsintopathogenesis[J].ClinExpRheumatol,2025,43(2):364-371.DOI:10.55563/clinexprheumatol/kyj2cy.[15]VeldkampSR,vanWijkF,vanRoyen-KerkhofA,etal.Personalisedmedicineinjuveniledermatomyositis:fromnovelinsightsindiseasemechanismstochangesinclinicalpractice[J].BestPractResClinRheumatol,2024,38(3):101976.DOI:10.1016/j.berh.2024.101976.[16]PalmucciS,MariAD,CancemiG,etal.Clinicalandradiologicalfeaturesofinterstitiallungdiseasesassociatedwithpolymyositisanddermatomyositis[J].Medicina(Kaunas),2022,58(12):1757.DOI:10.3390/medicina58121757.[17]LundbergIE,FujimotoM,VencovskyJ,etal.Idiopathicinflammatorymyopathies[J].NatRevDisPrimers,2021,7(1):86.DOI:10.1038/s41572-021-00321-x.[18]CovertLT,PatelH,OsmanA,etal.EffectoftypeIinterferononengineeredpediatricskeletalmuscle:apromisingmodelforjuveniledermatomyositis[J].Rheumatology(Oxford),2024,63(1):209-217.DOI:10.1093/rheumatology/kead186.[19]RupertoN,PistorioA,RavelliA,etal.ThePRINTOjuveniledermatomyositistrial-authors′reply[J].Lancet,2016,387(10038):2601.DOI:10.1016/S0140-6736(16)3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