细胞因子检测在抑郁症临床评估中的应用专家共识（2025版）

细胞因子检测在抑郁症临床评估中的应用专家共识（2025版）【摘要】神经免疫网络的异常激活与细胞因子分泌失调是抑郁症病理生理过程中的关键机制，并在临床疗效评估中发挥重要作用。研究证实细胞因子有望成为抑郁症患者生物标志物，应用于抑郁症患者临床发病风险以及临床疗效评估。该专家共识基于相关研究和指南，明确了细胞因子检测在抑郁症诊疗中的临床价值与应用规范，以期为临床提供参考。【关键词】抑郁症；细胞因子；临床评估抑郁症是抑郁障碍最常见的类型，其临床特征是持续至少两周的明确抑郁发作，涉及情绪、兴趣和认知的明显变化以及植物神经症状，导致个人生活、工作或社交功能的显著损害［1］。根据世界卫生组织数据，2018年抑郁症在疾病负担排名中位列第二，预测到2030年，抑郁症将成为全球疾病总负担第一位的疾病［2］。在我国，15.81%的成年人出现抑郁症状［3］，抑郁症的终生患病率为3.4%［4］，6~16岁在校儿童及青少年抑郁症发病率约2.0%［5］。据统计，在过去12个月内，美国接受药物治疗的抑郁症患者人数达到890万，每年造成的经济负担为927亿美元［6］。与抑郁症相关的发病和死亡是全球首要的致残原因，对医疗、社会、个人都造成巨大的经济负担。目前精神疾病的临床诊断及病程确认依靠临床访谈进行临床症状评估，量表评估，逐步纳入多维度的生物标志物结合临床评估是未来精神疾病精准诊疗的方向，具有划时代的意义。随着近年来对抑郁症病理机制的研究深入，炎症及细胞因子在抑郁症病理生理机制中发挥重要作用，细胞因子也被认为有望成为抑郁症的生物标志物。目前国内尚无指南或共识对这一方向作出阐述，为明确细胞因子在抑郁症中的临床应用，中国装备协会检验医学分会邀请专家共同编写本共识，自2024年10月启动共识编写，经多次会议讨论，形成9条专家共识，以期为更大样本的临床研究和临床实践的前期探索提供支持。本共识拟实施的主要目标人群为抑郁症患者，使用者包括临床及检验相关人员，应用场景聚焦于细胞因子与抑郁症患者临床监测、疗效监测以及细胞因子的检测方法及质量控制。共识制订由来自国内28家机构精神科和检验科的57位专家组成，包括执笔人、指导专家和讨论专家。共识由指导专家提出中心思想和主要框架，讨论专家反馈问题及修改意见，执笔人负责通过临床调研和文献搜索撰写共识主要内容，并依据讨论专家反馈意见完成共识修改。指导专家及执笔人围绕“细胞因子在抑郁症中的临床应用及细胞因子检测”进行文献调研，并在专家组成员中广泛咨询征集共识的核心问题，经研究梳理后确定了5个方面（细胞因子与抑郁症关系、临床应用价值、特殊人群与特殊情况、细胞因子与抗炎治疗、细胞因子检测与质量控制）共33个核心问题。在核心问题和文献证据的基础上，执笔人首先完成了“专家共识初稿”并通过共识启动会全体专家组成员对初稿的内容提出修改意见和建议，再由执笔人修改形成了“专家共识终稿”，并提出了9条专家共识。随后经定稿会全体专家组成员再次对文稿内容提出修改意见和建议，并通过不记名投票的方式决定共识的推荐程度。根据反馈结果，由执笔人修改形成“专家共识审核稿”提交给全体专家组成员做最后审核。执笔人根据反馈意见和建议完成修改、补充后最终形成《细胞因子检测在抑郁症临床评估中的应用专家共识（2025版）》。文献检索以“depressivedisorder”“inflammation”“cytokine”等为关键词在PubMed、谷歌学术中搜索2014年1—12月的英文文献，根据纳入排除标准筛选文献并精读对辅助抑郁症患者临床监测、疗效监测、评估预后等的临床意义。纳入标准：（1）研究对象为抑郁症患者；（2）研究目的是分析患者细胞因子水平（基因水平或蛋白水平）。排除标准：（1）主题不符（即研究对象、观察指标、结果分析等不符合纳入标准）；（2）研究对象存在其他精神疾病共病；（3）无法获取全文；（4）预警杂志。最后纳入99篇文献形成文献证据库，为本共识内容提供证据支持。本共识的证据分级标准参照牛顿医学中心分级，分为5个级别：1a级证据，是指通过对大量临床试验进行系统评价得出的结论，或者是多个随机对照试验的meta分析结果；1b级证据，是指来自多个随机对照试验的直接结果；2a级证据，来自1项高质量的异质性研究的结论；2b级证据，是指来自1项低质量的异质性研究的结论；3级证据，是指来自专家意见和临床经验的结论。共识推荐等级设A、B、C三级，本共识的初始推荐等级参照OCEBM设A、B、C三级，1a或1b级证据为推荐级别A、2a或2b级证据为推荐级别B、3级证据为推荐级别C。在后续的专家讨论中发现该分级方式难以满足本共识的实际情况，因此采用专家不记名投票方式，A、B、C为每位专家自己对该条共识的认可及推荐程度。一、神经炎症相关细胞因子与抑郁症病理机制抑郁症的病理生理机制尚未完全阐明，涉及遗传、环境和神经生物学等多方面因素，已有假说包括单胺假说、压力诱导假说、神经营养假说以及炎症假说等［710］。抑郁症与炎症相关性证据包括3个方面［11］：（1）伴炎症的全身性疾病增加抑郁风险；（2）抑郁症患者体内促炎性标志物升高；（3）促炎药物常诱发抑郁副作用。研究显示30%~45%接受干扰素治疗患者在治疗期间甚至在治疗结束后出现抑郁症状［1215］。细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，包括白介素、肿瘤坏死因子、干扰素等。外周血中的细胞因子可通过血脑屏障、血脑屏障的缺失位点或渗漏部位，或者通过特定的载体蛋白转运进入脑内［1617］。此外，小胶质细胞在受创伤或感染刺激时释放大量促炎因子，若过度激活则损伤大脑［9，18］。细胞因子通过多种途径参与抑郁症的发病过程［19］：一是TNFα、IL6等干扰下丘脑垂体肾上腺（Hypothalamicpituitaryadrenal，HPA）轴和皮质类固醇的负反馈，导致HPA轴过度活动及皮质醇分泌异常［2021］；二是IL1β、TNFα、IFNγ等激活色氨酸代谢酶吲哚胺2，3双加氧酶降低5羟色胺（5hydroxytryptamine，5HT）等神经递质的合成［22］；三是IL6等抑制神经发生，损害突触可塑性。抑郁症患者的细胞因子升高幅度通常低于自身免疫或感染性疾病，呈现一种“低炎症状态”［23］。炎症刺激干扰少突胶质细胞成熟和髓鞘形成，导致脑白质微结构受损［24］。抑郁症患者在影像学（DTI）上常表现为脑白质区域FA值降低，且与IL1β、TNFα水平呈负相关［2526］。IL18升高也与扣带回皮层功能异常相关［27］。临床研究表明，塞来昔布、英夫利昔单抗等抗炎药物通过抑制促炎因子，已显示出潜在的抗抑郁疗效，进一步证实了炎症机制在抑郁症中的作用［2829］。二、细胞因子在抑郁症临床评估中的应用（一）细胞因子应用于抑郁症患者疾病评估IL6、TNFα、sIL2R、IL13、IL18、IL12、IL17等多种细胞因子在抑郁症患者体内升高且其升高水平和病情严重程度相关［3041］，且细胞因子和量表评分存在相关性。其中，细胞因子与抑郁症患者疾病进展有相关性，抑郁症急性期时IL6、TNFα、IL1RA和sIL2R均升高，而慢性期以IL6升高为主［42］。抑郁症患者临床研究证实，包括IL2、IL4、IL8、IL12等在内的15种细胞因子的AUC值均大于0.7，具有诊断效能［4344］。同时IL2、IL4和IL6水平变化在抑郁症患者中存在性别差异［4547］。但在特殊人群中，如首发重度抑郁症青少年患者以及妊娠妇女围产期，细胞因子谱变化与一般人群相差不大，无特殊标志物［4849］。抑郁症患者较少出现单个细胞因子水平变化的情况，更多呈现出一种细胞因子谱的变化，因此联合检测多个细胞因子如IL2、IL4、IL6、IL8、IL12p70、TNFα等在多个人群中均有临床监测价值［50］。考虑到细胞因子在抑郁症中水平的变化尚未有统一的标准区间，且各细胞因子对抑郁症诊断的敏感度、特异度等数据较少，细胞因子难以作为抑郁症的诊断性标志物，仅推荐作为临床疾病评估时的参考指标。共识1细胞因子与抑郁症症状相关，可考虑作为抑郁症患者临床评估的辅助性生物标志物，建议联合检测IL2、IL4、IL6、IL8、IL12、TNFα提升临床诊断效能（证据级别：1b；推荐级别：B；共识水平：63.83%）。（二）细胞因子应用于高危人群发病风险预测长期存在外界压力、儿童时期不良经历的人群均有抑郁症发病风险。既往有研究随访发现儿童时期血清IL6水平较高的个体，在年轻成年期患抑郁症的风险增加，且IL6水平与抑郁症状严重程度（CISR得分）呈正相关［51］。童年经历过虐待或创伤的人群是抑郁症的高危人群。有童年期不良经历病史的抑郁症患者与健康对照组或仅患有抑郁症的人群相比，血清IL6水平升高（P=0.013），经历不同类型的童年虐待（如情感虐待、身体虐待、性虐待和忽视）的抑郁症患者呈现更高的IL6水平［5253］。共识2IL6在预测外界压力与童年不良经历人群的抑郁症风险预测中具有临床应用价值，IL6高水平提示患抑郁症的风险上升（证据级别：2a；推荐级别：B；共识水平：78.73%）。（三）细胞因子用于鉴别抑郁症和其他精神疾病细胞因子在不同的精神疾病中存在差异，差异水平受到包括基因多态性、生活方式、环境因素、疾病一致性、治疗影响多种因素的影响。有研究表明IL4是鉴别抑郁症和双相情感障碍（bipolardisorder，BD）的有效标志物（AUC=0.7223，截断值0.81pg/ml，敏感度0.563，特异度0.828）［54］，在双相情感障碍中IL4水平高于重度抑郁症患者。此外组合使用IL6、IL8、IL12、TNFα、ST2、sTNFR2鉴别抑郁症和BD的效率可达98%［55］。精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症3类疾病中的细胞因子谱也表现出了差异［56］，利用细胞因子有助于鉴别这3类疾病。共识3细胞因子谱的检测（如IL4、IL6、IL8、TNFα等）在可作为抑郁症和双相情感障碍鉴别诊断的辅助生物标志物，双相情感障碍患者IL4水平高于重度抑郁症患者，同时应结合遗传和环境等多因素综合评估（证据级别：2a；推荐级别：B；共识水平：74.46%）。三、细胞因子在抑郁症疗效评估中的应用（一）细胞因子应用于抗抑郁治疗疗效评估抗抑郁药物具有不同的作用机制，但多数药物通常作用于单胺系统。部分抗抑郁药还有抗炎和神经保护效应，这可能与环磷酸腺苷、5HT代谢、HPA轴或直接作用于神经发生，从而影响细胞因子生成相关［57］。因此，部分抗抑郁药在治疗中会对细胞因子水平的变化产生影响，也由此细胞因子可用于反映治疗疗效。5HT再摄取抑制剂（SSRIs）治疗可降低抑郁症患者外周血中IL6、TNFα、IL1β、IL10水平（P<0.05），但对IL2、IL4和IFNγ水平无影响（P>0.05），表明细胞因子能应用于抑郁症治疗的疗效监测［5859］。还有多项临床研究［6063］发现IL6、TNFα在多种抗抑郁药物治疗后降低（P<0.05）。但在不同的治疗方案中，细胞因子变化存在差别，如使用氟西汀治疗对IL6水平无影响（P=0.21）［64］，因此针对不同的治疗方案应选择合适的细胞因子进行疗效监测。此外，血清促炎标志物水平升高可能预示着抗抑郁治疗反应不佳。研究发现，促炎细胞因子对传统抗抑郁药产生不利影响，可能是治疗失败或难治性抑郁症（treatmentresistantdepression，TRD）的主要因素［65］，可能与其对神经递质的影响有关。例如，促炎细胞因子会增强5羟色胺转运体、多巴胺转运体、去甲肾上腺素转运体的表达和功能，并减少突触间隙中的单胺类神经递质（5HT、多巴胺、去甲肾上腺素等）［66］。此外，TNFα和IL6激活色氨酸代谢酶吲哚胺2，3双加氧酶是炎症性抑郁症TRD患者症状持续存在的关键基础［67］。与正常对照组相比，SSRIs抵抗型抑郁症患者的IL6和TNFα产生显著增加（P<0.05）［68］。IL8、IL5、脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor，BDNF）等在区分抑郁症患者治疗应答中也有相应的研究报道［6970］。细胞因子的变化能在治疗早期识别治疗是否有效，有助于协助临床及时更改治疗策略，选择合适的治疗方案。除药物治疗外，抑郁症患者接受心理、物理或认知疗法也是常见的治疗方案。有研究［7174］证实细胞因子在心理疗法、电休克疗法、针灸疗法、运动疗法、全身加热疗法中同样具有疗效监测效能。抑郁症维持原有药物治疗方案同时进行心理治疗后TNFα、IL6、IFNγ的水平与治疗反应相关［75］，电休克疗法治疗前后患者IL1β、IL10、IL4、TNFα、IFNγ均与治疗前有差异［76］，这些研究结果均证明细胞因子能对治疗疗效进行监测。共识4舍曲林等部分SSRIs药物治疗时推荐动态监测IL6、TNFα，物理或认知治疗时推荐动态监测IL6、TNFα、IFNγ。IL6、TNFα水平较基线水平降低提示治疗效果较好（证据级别：1b；推荐级别：B；共识水平：70.21%）。BDNF是神经网络形成和可塑性的调节因子，其作为抗抑郁治疗的潜在生物标志物受到了广泛关注。临床研究表明［7781］，未经治疗的重度抑郁症患者血清或血浆中的BDNF水平会降低，经治疗后恢复至正常值。抗抑郁治疗可促进BDNF活性增加，以及多种形式的神经元可塑性增强，包括神经发生、突触发生和神经元成熟［8283］，通过监测BDNF变化可反映抑郁症患者神经元可塑性的恢复程度。因此，BDNF也可以作为临床疗效或抑郁症状改善的参考指标。共识5BDNF可作为抗抑郁治疗疗效的参考指标，未经治疗的重度抑郁症患者血清或血浆中的BDNF水平会低于健康人群，经治疗后恢复至正常值（证据级别：1b；推荐级别：B；共识水平：59.57%）。（二）抗炎治疗以及细胞因子在抗炎治疗疗效评估中的应用近年来随着炎症学说在抑郁症发病机制中研究的发展，抗炎药物应用于抑郁症治疗也在临床研究中越来越多，目前应用于抑郁症治疗的抗炎药物包括ω3脂肪酸、非甾体抗炎药、吡格列酮、米诺环素、NACs、皮质类固醇、细胞因子抑制剂、他汀类药物和单克隆抗体等［84］。抗炎治疗单独治疗对抑郁症的有效性目前仍存在争论，有研究表明与安慰剂相比抗炎药并未显示出更好的抗抑郁作用［85］，且在伦理限制下，不推荐抗炎治疗作为抑郁症患者单独治疗的方案。部分研究显示抗炎疗法作为常规治疗的辅助疗法表现出的治疗效果，抗炎疗法作为辅助治疗时提升治疗响应和缓解率［35，8687］。米诺环素、塞来昔布等药物是较为常见的作为抑郁症辅助治疗的药物。应用塞来昔布治疗抑郁症时，IL6、TNFα、C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）、BNDF水平发生变化且与疗效相关，表明细胞因子可用于疗效监测［28］。TNFα细胞因子抑制剂在抑郁症治疗中最为常见，其次是IL6相关制剂，且显示出显著的抗抑郁作用［29］。有研究表明［88］安慰剂随机分组受试者相比，英夫利昔单抗随机分组受试者的斯奈思汉密尔顿快感量表总分显著增加，表明快感缺失症状的减轻更为明显，英夫利昔单抗在6周时抗抑郁效果显著，但在12周时效果不持续，因此对细胞因子抑制剂应用疗程仍需进一步探究。此外，并非所有抑郁症患者均适用于抗炎治疗，有研究表明仅在CRP≥3mg/L的低级别炎症抑郁症患者中添加米诺环素治疗才有效［89］。另一项研究［90］表明英夫利昔单抗对超敏C反应蛋白>5mg/L的难治性患者有效。因此，临床仍需谨慎辨别适合抗炎治疗的患者。共识6抗炎治疗作为抑郁症常规治疗的辅助治疗能有效缓解抑郁症状，IL6、TNFα、CRP较基线水平降低、BNDF较基线水平升高，提示治疗有效（证据级别：1b；推荐级别：B；共识水平：65.96%）。四、细胞因子检测与质量控制（一）细胞因子的检测技术细胞因子的检测水平可分为基因水平和蛋白水平。基因水平主要检测细胞因子的mRNA表达水平，多使用RTPCR技术进行定性或定量且常用于科研领域。蛋白水平检测可分为生物活性测定和蛋白含量的测定。生物活性测定根据细胞因子特定的生物学活性设计，结果以活性单位表示。细胞因子的蛋白含量临床常用免疫学方法检测，常用的测定方法有酶联免疫吸附试验（ELISA）、化学发光免疫分析、流式细胞术等。ELISA具有成本低、易于推广等优点，但是耗时较长且灵敏度偏低。流式细胞术能同时检测多个细胞因子、灵敏度较高，但成本较高、操作复杂、检测时间长。考虑到抑郁症患者可能处于一种“低炎症”状态，细胞因子水平的升高相较于其他感染性疾病幅度偏低，这就要求检测方法更加灵敏、特异性高、线性范围宽，能同时满足单个或多个细胞因子检测。化学发光法具有特异性好、灵敏度高、线性范围宽、可单检可联检等优点，是较为适合低浓度细胞因子检测的方法。共识7临床检测时应综合考虑临床研究的目的、检测时效、检测时长、待测的种类和数量，结合各类方法的优势和局限性综合评估，选择最适合检测场景的方案。临床上常用化学发光法、流式细胞术定量检测体液中的细胞因子或可溶性细胞因子受体，推荐化学发光法优先用于低浓度细胞因子及多因子检测（证据级别3；推荐级别：A；共识水平：76.60%）。（二）细胞因子采集的样本类型及保存条件临床常见的细胞因子样本类型包括血液、脑脊液等，血液样本最为常见。血液样本中根据不同的采集方式可将血液分为血清和血浆，血液采集管的添加物质也会对采集的细胞因子浓度产生影响，有研究发现血清中细胞因子水平显著高于血浆（P<0.05），原因是凝血过程和凝血酶活化增加了细胞因子的释放，而血浆样本在离心和分离后，细胞因子水平相对更稳定［9198］。细胞因子采集后储存的条件同样会对细胞因子检测结果产生影响，Hennø等［96］研究发现在不同的血液采集管类型中乙二胺四乙酸稳定性较好，4℃且冻融3次以内细胞因子无显著变化（P≥0.05）。此外不同种类的细胞因子稳定性也有区别，IL17A在全血延迟分离48h后浓度仍稳定，但IL1β、IL6、IL8等浓度与全血采集后2h内分离的样本浓度相比升高超过5倍［99］，因此IL1β、IL6、IL8应尽可能快的分离血浆，并及时检测。细胞因子采集后建议立即检测，4℃可暂时保存72h，长期保存时应存于-80℃，样本允许冻融1~2次，尽量减少冻融次数。共识8血浆样本在细胞因子检测结果中更稳定，且乙二胺四乙酸采集管效果好于其他抗凝采集管。IL1β、IL6、IL8建议采集后立即检测，其他细胞因子检测标本采集后立即检测效果最佳，4℃保存的稳定性优于室温保存，长期保存时应存于-80℃（证据级别：2a；推荐级别：A；共识水平：65.95%）。（三）细胞因子检测的干扰因素多种因素会对细胞因子检测造成影响，如摄入药物、血液采集方法、样本中细胞因子来源、内源性干扰物质、样本的无菌状态以及采血管的类型和采集后的保存条件等［98］。为避免外源性干扰，应在采集和检测时均严格按照规定操作；对内源性干扰则应进行预处理，并在检测前了解研究对象用药情况并在分析时考虑其影响。共识9药物影响、血液采集方法、样本中细胞因子来源（重组或内源性）、内源性干扰物质（如类风湿因子、异嗜性抗体等）、样本的无菌状态以及采血管的类型和采集后的保存条件等因素，均会对细胞因子检测结果造成测量误差（证据级别：1a；推荐级别：A；共识水平：82.97%）。五、总结抑郁症与免疫炎症机制密切相关，细胞因子通过参与多种机制导致抑郁症发病。既往临床证据提示随着病情变化，细胞因子随着病情进展是有价值的，可作为抑郁障碍临床评估指标，具有临床指导意义，有利于展开特异性精准治疗。共识指出，细胞因子可作为抑郁症临床疾病评估、风险预测及疗效评估的生物标志物。同时，共识也对细胞因子的检测及质量控制进行阐述，为细胞因子检测结果的准确性和可靠性提供参考意见。然而，临床转化仍面临一些挑战。首先，细胞因子应用于抑郁症的临床状态监测及疗效监测时缺少具体的参考区间。此外，抗炎治疗仍缺乏标准化方案及临床路径，具体用药时机、药物剂量及疾病随访方式等问题仍有待明确。将来仍需结合抑郁症状及治疗评估将细胞因子量化，开展多中心实验明确适合的参考区间。借助大数据与智能技术，还可整合多维指标监测炎症性抑郁症患者的全生命周期、复发风险及自杀风险，实现对患者的全程管理，最终惠及广大抑郁症患者。参考文献[1]SuY,YeC,XinQ,etal.MajordepressivedisorderwithsuicidalideationorbehaviorinChinesepopulation:Ascopingreviewofcurrentevidenceondiseaseassessment,burden,treatmentandriskfactors[J].JAffectDisord,2023,340:732-742.DOI:10.1016/j.jad.2023.08.106.[2]LépineJP,BrileyM.Theincreasingburdenofdepression[J].NeuropsychiatrDisTreat,2011,7(Suppl1):3-7.DOI:10.2147/NDT.S19617.[3]LiuJ,WuJ,WangJ,etal.Prevalenceandassociatedfactorsfordepressivesymptomsamongthegeneralpopulationfrom31provincesinchina:theutilityofsocialdeterminantsofhealththeory[J].JAffectDisord,2024,347:269-277.DOI:10.1016/j.jad.2023.10.134.[4]HuangY,WangY,WangH,etal.Prevalenceofmentaldisordersinchina:across-sectionalepidemiologicalstudy[J].LancetPsychiatry,2019,6(3):211-224.DOI:10.1016/S2215-0366(18)30511-X.[5]LiF,CuiY,LiY,etal.Prevalenceofmentaldisordersinschoolchildrenandadolescentsinchina:diagnosticdatafromdetailedclinicalassessmentsof17,524individuals[J].JChildPsycholPsychiatry,2022,63(1):34-46.DOI:10.1111/jcpp.13445.[6]ZhdanavaM,PilonD,GhelerterI,etal.Theprevalenceandnationalburdenoftreatment-resistantdepressionandmajordepressivedisorderintheunitedstates[J].JClinPsychiatry,2021,82(2).DOI:10.4088/JCP.20m13699.[7]FilatovaEV,ShadrinaMI,SlominskyPA.Majordepression:onebrain,onedisease,onesetofintertwinedprocesses[J].Cells,2021,10(6).DOI:10.3390/cells10061283.[8]ChenP,JiangT,OuyangJ,etal.Depression,anotherautoimmunediseasefromtheviewofautoantibodies[J].MedHypotheses,2009,73(4):508-509.DOI:10.1016/j.mehy.2009.06.018.[9]KoubaBR,deAraujoBorbaL,BorgesdeSouzaP,etal.Roleofinflammatorymechanismsinmajordepressivedisorder:fro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