2023版肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识

2023版肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识一、前言肿瘤化疗是恶性肿瘤综合治疗的核心手段之一，但化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对正常造血干细胞产生损伤，其中中性粒细胞减少是最常见的剂量限制性不良反应。中性粒细胞减少不仅可能导致化疗药物剂量降低、化疗延迟甚至化疗终止，影响肿瘤治疗疗效，还可能引发发热性中性粒细胞减少（FeverNeutropenia,FN），进而增加严重感染、感染性休克乃至死亡的风险。为进一步规范我国肿瘤化疗相关中性粒细胞减少及FN的临床诊治与预防，提高肿瘤患者化疗的安全性与依从性，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织国内相关领域专家，结合最新循证医学证据及我国临床实践现状，制定本共识。二、定义与诊断标准（一）中性粒细胞减少的定义及分级参照美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（NCI-CTCAE5.0），中性粒细胞减少根据中性粒细胞绝对计数（AbsoluteNeutrophilCount,ANC）水平分为4级：1级：ANC1.0×109/L~1.4×109/L；2级：ANC0.5×109/L~0.9×109/L；3级：ANC<0.5×109/L；4级：ANC<0.1×109/L（即严重中性粒细胞缺乏）。（二）发热性中性粒细胞减少（FN）的定义FN是指单次口腔温度≥38.3℃（腋温≥38.1℃），或≥38.0℃持续超过1小时，同时ANC<0.5×109/L，或预计未来48小时内ANC将降至<0.5×109/L。部分患者虽无发热，但存在感染征象（如寒战、低血压、黏膜溃疡伴疼痛等）且合并严重中性粒细胞减少时，也需按FN相关原则处理。三、风险评估（一）化疗方案相关风险根据化疗方案导致FN的发生率，将其分为高、中、低三个风险等级：高风险方案：FN发生率>20%，如蒽环类联合环磷酰胺（AC方案）、大剂量化疗等；中风险方案：FN发生率10%~20%，如紫杉类联合卡铂（TC方案）等；低风险方案：FN发生率<10%，如单药口服氟尿嘧啶类药物等。（二）患者自身相关风险因素即使采用相同化疗方案，患者自身因素也会影响FN发生风险，主要包括：年龄≥65岁；既往化疗后发生过FN或3级及以上中性粒细胞减少；基线ANC<1.5×109/L或存在骨髓受侵、骨髓增生异常综合征等基础骨髓疾病；合并慢性疾病（如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全等）；近期接受过手术、放疗，或存在开放伤口、黏膜损伤等感染易感因素；营养状态差（如血清白蛋白<30g/L）。对于中风险化疗方案患者，若合并≥1项上述自身风险因素，应视为FN高风险人群。四、预防策略（一）初级预防初级预防指首次接受化疗前评估为FN高风险的患者，在化疗期间预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等药物，以降低FN及严重中性粒细胞减少的发生风险。适用人群：接受高风险化疗方案的患者；接受中风险化疗方案且合并≥1项自身风险因素的患者。药物选择与使用时机：短效重组人G-CSF（rhG-CSF）：化疗结束后24~72小时开始皮下注射，剂量为5μg·kg-1·d-1，连用5~7天，或至ANC恢复至正常范围后停药；长效聚乙二醇化重组人G-CSF（PEG-rhG-CSF）：化疗结束后24~48小时皮下注射1次，固定剂量为6mg，无需重复给药，适用于每2~3周化疗1次的方案。禁忌证：对G-CSF类药物过敏者；化疗结束后24小时内或化疗前使用；严重肝肾功能不全未纠正者需谨慎使用。（二）次级预防次级预防指既往化疗后发生过FN或3级及以上中性粒细胞减少的患者，在后续化疗周期中预防性使用G-CSF，以避免再次发生严重骨髓抑制。适用人群：既往化疗周期中出现FN；或虽无FN，但出现4级中性粒细胞减少且持续≥7天，或导致化疗剂量降低≥20%、化疗延迟≥7天的患者。药物选择：可根据化疗周期长短选择短效或长效G-CSF，用法同初级预防。若患者无法耐受G-CSF类药物，可考虑调整化疗方案（如降低药物剂量、更换低风险药物），但需权衡抗肿瘤疗效与骨髓抑制风险。（三）非药物预防措施所有接受化疗的患者均需采取非药物预防措施，包括：保持良好个人卫生，勤洗手，避免接触感染人群；饮食清淡易消化，避免生冷、不洁食物，预防消化道感染；注意口腔、肛周护理，使用软毛牙刷，避免黏膜损伤；避免前往人员密集场所，必要时佩戴口罩；戒烟戒酒，保证充足睡眠与营养摄入，增强机体抵抗力。五、治疗策略（一）发热性中性粒细胞减少（FN）的治疗FN属于肿瘤急症，需立即启动诊疗流程，快速评估病情并给予有效治疗，以降低感染相关死亡率。1.紧急评估与检查接诊后需立即完善以下检查：血常规（含ANC）、血培养（需氧+厌氧，双侧双瓶）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、肝肾功能、电解质；若存在呼吸道症状需行胸部CT，消化道症状需行粪便常规+培养，尿路症状需行尿常规+尿培养。同时评估患者生命体征（体温、血压、心率、呼吸频率）、意识状态及感染部位。2.经验性抗感染治疗初始经验性治疗原则：覆盖革兰阴性菌（尤其是铜绿假单胞菌）及革兰阳性菌，静脉给药，足量足疗程。低危患者：指无合并症、体能状态良好、居住环境可保障密切随访的患者，可选用口服喹诺酮类药物（如左氧氟沙星）联合阿莫西林克拉维酸钾，或单独使用静脉头孢曲松等，密切监测病情变化，若24~48小时内体温未控制或病情加重，需改为静脉广谱抗生素治疗。高危患者：指存在低血压、意识障碍、呼吸衰竭、肝肾功能不全等合并症，或无法口服药物的患者，需立即住院治疗，首选静脉广谱抗生素，如哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等β-内酰胺酶抑制剂复方制剂；若对β-内酰胺类药物过敏，可选用氨曲南联合万古霉素；若怀疑存在耐药菌感染，需加用万古霉素、利奈唑胺等抗革兰阳性菌药物，或联合碳青霉烯类药物。3.粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗对于FN患者，若存在以下情况，需在抗感染治疗基础上联用G-CSF：ANC<0.1×109/L；预计ANC恢复缓慢（如接受大剂量化疗）；感染严重（如脓毒症、肺炎）；存在其他高危因素（如年龄≥75岁、合并多种基础疾病）。用法：短效rhG-CSF5μg·kg-1·d-1皮下注射，直至ANC恢复至>1.0×109/L且感染控制。4.支持治疗包括补液纠正水电解质紊乱、营养支持（肠内或肠外营养）、维持血压稳定、吸氧（若存在低氧血症）等；若出现感染性休克，需立即启动液体复苏、血管活性药物治疗等脓毒症集束化治疗。（二）无发热的中性粒细胞减少的治疗对于无发热的3级及以上中性粒细胞减少患者，需密切监测体温及感染征象，同时根据患者情况给予治疗：若患者为中高风险化疗方案使用者，或存在感染易感因素，可预防性使用G-CSF，用法同初级预防；若患者为低风险化疗方案使用者，且无感染征象，可仅监测血常规，每1~2天复查1次，直至ANC恢复至1.0×109/L以上；避免使用影响骨髓造血的药物，如非甾体类抗炎药（必要时需权衡利弊）。六、特殊人群处理（一）老年患者（≥65岁）老年患者骨髓储备功能差，FN发生率及感染相关死亡率更高，需加强风险评估：化疗前充分评估体能状态及合并症，尽量选择骨髓毒性较低的化疗方案，或适当降低药物剂量；对于中高风险化疗方案使用者，无论是否合并其他风险因素，均推荐行G-CSF初级预防；一旦发生FN，需按高危患者处理，尽早启动广谱抗生素治疗及G-CSF支持。（二）儿童患者儿童FN的感染谱与成人略有差异，革兰阳性菌感染比例更高，处理原则包括：化疗前评估骨髓储备及感染风险，高风险者给予G-CSF初级预防，剂量按体表面积计算（短效rhG-CSF100μg/m2·d-1）；FN发生后立即完善血培养、痰培养等检查，经验性抗感染需覆盖金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌，可选用万古霉素联合头孢吡肟等；注意儿童用药剂量调整，密切监测肝肾功能及药物不良反应。（三）肝肾功能不全患者肝肾功能不全患者化疗药物代谢减慢，骨髓毒性加重，处理要点：化疗前调整化疗药物剂量，避免使用肝肾毒性大的药物；G-CSF类药物无需常规调整剂量，但需密切监测血常规及肝肾功能；FN患者抗感染治疗时，需根据肝肾功能调整抗生素剂量，避免药物蓄积。七、随访与监测（一）化疗期间监测接受中高风险化疗方案的患者，化疗结束后第3~5天开始复查血常规，之后每1~2天复查1次，直至ANC恢复至1.0×109/L以上；低风险方案患者可每3~5天复查1次血常规。若出现发热、寒战等症状，需立即就诊并复查血常规及感染相关指标。（二）化疗后长期随访对于既往发生过FN或严重中性粒细胞减少的患者，后续化疗周期需在化疗前评估血常规及骨髓功能，调整化疗方案或预防性使用G-CSF；化疗结束后需监测血常规至骨髓造血完全恢复，若