抗癫痫药和抗惊厥药专业知识专家讲座

Thecharacteristiceventofepilepsyistheseizure(oftenassociatedwithaconvulsion),whichiscausedbyabnormalhigh-frequencydischargeofsomegroupofneurons,startinglocallyandspreadingtoavaryingextenttoaffectotherpartofthebrain.Currentdrugtherapyiseffectivein70%~80%ofpatients.第一节抗癫药

Epilepsy第1页各种病因引发长久重复发作性大脑功效失调。其特征为发作时大脑局部病灶神经元突发性异常高频放电并向周围组织扩散，出现短暂大脑功效失调。表现为突然发作性短暂运动、感觉、意识和植物神经功效异常,可伴有脑电图改变。癫治疗应长久用药，以降低或预防发作，但不能根治。癫

第2页Table16-1(1)TypesofEpilepsyandAnti-epilepticDrugstypesofepilepsyclinicalfeaturesanti-epilepticdrugs(*preferred)partialseizures

1.simplepartialseizuresinvoluntarymusclecontractionandabnormalsensoryexperiencewithoutlossofconsciousness,seizureslastingfor20~60sec;carbamazepine*,valproate,clonazepam,phenytoin,phenobarbital,primidone,antiepilepsirine,lamotrigine;2.complexpartialseizures(psychomotorepilepsy)consciousdisturbanceandpsychiatricsymptomwithofteninvoluntarymovement,suchasshakehead,lastingfor0.5~2min;thesamedrugsmentionedabove;第3页Table16-1(2)TypesofEpilepsyandAnti-epilepticDrugstypesofepilepsyclinicalfeaturesanti-epilepticdrugs(*preferred)3.partialseizureswithfollowingtonic-clonicseizurespartialseizuresisfollowedbytonic-clonicseizureswithoutlossofconsciousness,lastingfor1~2min;thesamedrugsmentionedabove;generalizedseizures1.tonic-clonicseizures(grandmal)andstatusepilepticusimmediatelossofconsciousnesswithgeneralizedtonic-clonicconvulsion,lastingforafewminutes.Seizureslastingforlongertimeistermedasstatusepilepticus;carbamazepine*,phenytoin,valproate,phenobarbital,primidone,vigabatrin,lamotrigine,antiepilepsirine;statusepilepticus:diazepam*(i.v.);第4页Table16-1(3)TypesofEpilepsyandAnti-epilepticDrugstypesofepilepsyclinicalfeaturesanti-epilepticdrugs(*preferred)2.absenceseizures(petitmal)patientabruptlyceaseswhateverheorsheisdoing,andstaresvacantlyforafewseconds,withunawareofsurroundings;ethosuximide*,clonazepam,valproate,nitrazepam,clobazam;3.atypicalabsenceseizuresThisseizuresoccursandrecoversmoreslowlythanabsenceseizures;ethosuximide*,clonazepam,valproate,nitrazepam,clobazam;第5页Table16-1(4)TypesofEpilepsyandAnti-epilepticDrugs

typesofepilepsyclinicalfeaturesanti-epilepticdrugs(*preferred)4.myoclonicseizureslocalmyoclonialastsforafewseconds;valproate,clonazepam,clobazam;5.infantmyoclonicseizuresgeneralizedrhythmicmyocloniawithunconsciousnessininfant.clonazepam,valproate,clobazam,glucocorticoid第6页

ethosuximidecarbamazepinevalproatesodium

phenytoinphenobarbitalprimidoneFig.16-1Molecularstructuresofantiepilepticdrugs第7页抑制癫病灶神经元过分放电，或作用于病灶周围正常神经元，抑制异常放电扩散。这些作用基础与其增强GABA介导突触抑制作用相关，如:

1.苯二氮类(benzodiazepines)和苯巴比妥(phenobarbital)激动GABAA受体、促进GABA介导氯通道开放。

2.噻加宾(tiagabine)抑制GABA摄取、增加突触后膜GABA浓度。

3.氨己烯酸(vigabatrin)抑制GABA转氨酶活性、降低GABA灭活。

【抗癫药品作用机制】第8页4.一些药品作用与阻滞离子通道相关，如phenytoin，carbamazepine，valproate和lamotrigine可经过阻滞细胞膜电压依赖性钠通道(valtage-dependentNa+channels)，抑制Na+内流而降低膜兴奋性。

5.一些药品如氟桂利嗪(flunarizine)，phenytoin和ethosuximide效应可能还与阻滞T型钙通道相关

6.抗痫灵(antiepilepsirine)与增加脑内5-HT含量相关(表16-2)。【抗癫药品作用机制】第9页

【体内过程】

1.口服吸收慢而不规则，连续服用治疗量需经6～10天才能到达有效血药浓度。所以，常先用phenobarbital等作用较快药品控制发作，在改用phenytoin同时，普通将本药与前用药适用7～10天。

2.治疗癫连续状态时宜静脉注射。其血浆蛋白结合率约为90％，大部分经肝药酶代谢为无活性羟基苯妥英。

3.血药浓度个体差异较大，因而临床用量应注意个体化。苯妥英钠(Phenytoin,大仑丁dilantin)第10页1.对高频异常放电神经元钠通道含有显著阻滞作用，降低细胞膜兴奋性，从而能抑制癫病灶神经元高频异常放电及其放电扩散。另外，还与阻滞神经元T型钙通道,抑制Ca2+内流相关。

2.高浓度时也能抑制神经末梢对GABA摄取和诱导GABAA受体增多，从而增强GABA介导突触后抑制作用。这些作用与其抑制癫病灶神经元高频放电产生及其扩散相关。【药理作用】第11页1.抗癫是惯用抗癫药，对癫大发作、单纯部分性发作和对精神运动性发作疗效很好，但对小发作无效或甚至加重。

2.治疗外周神经痛用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。其中对三叉神经痛疗效很好，使疼痛显著减轻，发作次数降低。

3.抗心律失常。【临床应用】第12页1．局部刺激口服可引发厌食、恶心、呕吐和腹痛等症状；静脉注射可发生静脉炎。

2．齿龈增生多见于儿童和青少年，发生率约20％，普通停药3～6个月后可自行消退。

3．神经系统反应：量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。

【不良反应】第13页4．血液系统反应抑制folinicacid吸收并加速其代谢，以及抑制二氢叶酸还原酶活性，长久用药可致巨幼红细胞性贫血。

5．骨骼系统反应诱导肝药酶而加速Vit.D代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。6．过敏反应可发生皮疹、血小板降低、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。

7．其它反应偶见男性乳房增大、女性多毛症等。偶致畸胎，故孕妇慎用。久服骤停可使癫发作加剧，甚至诱发癫连续状态。【不良反应】第14页

Butazolidin、Sulfanilamides和salicylates可与phenytoin竞争血浆蛋白结合部位。Phenytoin诱导肝药酶而加速各种药品如避孕药代谢和降低其药效。Chloromycetin等经过抑制肝药酶而提升phenytoin血药浓度。Phenobarbital诱导肝药酶而加速phenytoin代谢。【药品相互作用】

第15页药品应用不良反应Phenobarbital大发作、癫连续状态、单纯部分性发作、精神运动性发作见镇静催眠药Primidone对大发作疗效优于phenobarbital，但对部分性发作疗效不及phenytoin和carbamazepine嗜睡、共济失调、巨幼红细胞性贫血、白细胞和血小板降低Mephenytoin主要用于癫大发作，因为不良反应较重，仅用于其它药品不能控制患者多形性红斑、高热、黄疸、中毒性肝炎、精神症状Ethotoin对大发作和复杂部分性发作有效。因为作用弱，只作辅助药品与其它药适用不良反应少见惯用抗癫药比较(1)第16页惯用抗癫药比较(2)药品应用不良反应Ethosuximide对小发作不及氯硝西泮(clonazepam)，但副作用及耐受性较少，故仍为防治小发作首选药常见为胃肠道反应，其次为中枢神经系统症状如头痛，偶见粒细胞缺乏症和再障Benzodiaze-pinediazepam是癫连续状态首选药，nitrazepam主要用于小发作和非经典失神性发作，clonazepam和clobazam对各型癫有效diazepam静过快可致呼吸抑制，故应迟缓静脉注射。其它见镇静催眠药Valproate对各型癫都有效。对大发作不及phenytoin和phenobarbital；对小发作疗效优于ethosuximide常见有恶心、呕吐等，CNS反应少，约25%患者有肝毒性Carbamaze-pine对各类型癫有效，其中对精神运动性发作和大发作疗效很好眩晕、恶心、呕吐，少数可有粒细胞和血小板降低。第17页1.合理选择药品和剂量单纯型癫普通选取一个有效药品，先从小剂量开始，逐量增加至取得理想疗效而不产生严重不良反应有效剂量。若一个药难以奏效或治疗混合型患者，常需联适用药。

2.合理疗程在治疗过程中不宜随便更换药品，必要时采取过渡用药方法，即在原药基础上加用新药，待新药发挥疗效后再逐步停用原药。症状完全控制后，还要维持治疗2～3年再逐步停药，以防复发。

3.注意不良反应因为癫需长久甚至终生用药。抗癫药合理应用第18页Table16-2(1)SummaryofCharateristicsofSomeNewlyDevelopedAnti-epilepticDrugsdrugscellularmechanismsmainusesmainlyunwantedeffectsantiepilepsirineincreaseincontentof5-serotonin;broadtherapeuticprofile;relativelyfreeofside-effects,drowsinessetc.vigabatrininhibitionofGABAtransaminase;effectiveinpatientsunresponsivetoconventionaldrugs;drowsiness,behaviourandmoodchangeslamotrigineinhibitionofNa+channels;broadtherapeuticprofile;hypersensitivityreactions(especiallyskinrashes)第19页Table16-2(2)SummaryofCharateristicsofSomeNewlyDevelopedAnti-epilepticDrugsdrugscellularmechanismsmainusesmainlyunwantedeffectsfelbamateunknown;broadtherapeuticprofile;uselimitedtointractabledisease,owingtoriskofhypersensitivityreactionsresultinginaplasticanemiagabapentinunknown;partialseizures;safeinoverdose.relativelyfreeofside-effects第20页Table16-2(3)SummaryofCharateristicsofSomeNewlyDevelopedAnti-epilepticDrugsdrugscellularmechanismsmainusesmainlyunwantedeffectstiagabineGABAuptakeinhibitor;partialseizuresinadults;dizzinessandconfusionflunarizineblockofCa2+andNa+channels;broadtherapeuticprofile;relativelyfreeofside-