肿瘤转移机制研究进展1培训课件

肿瘤转移肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿瘤，这个过程叫转移转移是恶性肿瘤最本质的表现80%以上的恶性肿瘤患者最终死于转移只有不到0.01%的肿瘤细胞能完成转移过程肿瘤转移的基本过程肿瘤相关基因的调节和信号传导肿瘤细胞、机体、靶组织相互影响、作用多基因调控多步骤发展肿瘤细胞的增殖，早期原发癌生长肿瘤血管生成肿瘤细胞侵入基质进入脉管系统癌栓形成继发组织器官生长（肿瘤细胞的运动性与趋化性）纤溶酶、组织蛋白酶、胶原酶钙粘连素、电荷、压力EGF、AMF、TGF内容提要概述

转移瀑布的形成

肿瘤转移的器官选择性

肿瘤转移器官影响因素侵袭生长和转移的遗传学基础转移过程的渐成学影响因素3个理论解释肿瘤转移的起始信号①肿瘤转移潜能是由于肿瘤形成早期的基因突变引起的。②与淋巴细胞的迁移机制类似，肿瘤的环境因素如AMF(autocrinemotilityfactor)、EGF、趋化因子、神经递质等是肿瘤转移的起始因素。③肿瘤细胞通过与髓系干细胞进行细胞融合而获得转移潜能转移瀑布的形成早期原发癌生长肿瘤血管形成恶性优势克隆形成，侵入基层进入脉管系统，癌栓形成肿瘤细胞的定位肿瘤细胞的游出及继发性生长转移病灶中的血管生成免疫逃逸肿瘤直径≥1～2mm，血管生成因子分泌多种蛋白酶肿瘤浸润从受精卵开始→多细胞机体

（繁殖后代）

多细胞共同协作

（信号传导机制进化了，细胞生长，分化得以协调，执行生物学功能）如果一个细胞或若干细胞发生突变

（该细胞竞争空间和营养，扰乱了细胞分裂和细胞协作）某些细胞形成克隆——肿瘤（Tumor，良、恶性）

形成癌（Cancer，恶性）肿瘤的转移的核心问题肿瘤细胞脱离原发灶侵入细胞外基质侵袭附近血管和淋巴管而进入循环系统与血小板和靶点处内皮细胞黏附，穿出脉管系统在靶点（特异性器官）处形成新的克隆有效地逃避机体免疫清除“肿瘤干细胞”数目极少，但具有高度的成瘤性,是肿瘤发生、发展及转移根源内容提要(二）肿瘤转移的器官选择性局部播散：解剖和机械因素远处转移：器官特异性内容提要（三）肿瘤转移器官特异性影响因素1.肿瘤细胞的异质性

同一瘤体包括多种转移能力不同，对不同脏器选择能力不同的细胞克隆2.器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响

器官微环境自分泌、旁分泌、内分泌的正性、负性生长信号间的综合平衡。3.器官微环境内转移介质分子的影响生长因子、黏附分子、趋化因子等不仅是肿瘤增殖重要因素也是肿瘤转移的起始因素器官微环境对肿瘤细胞增殖的影响机体在特定条件产生的生理信号促进相应器官转移性肿瘤生长人结肠癌、肾细胞癌皮下接种裸鼠部分切除肝脏或肾脏相应肿瘤生长加速影响因素器官微环境内转移介质分子的影响胰岛素样生长因子（IGF）细胞进入DNA合成期细胞生长肝细胞高表达胰岛素样生长因子转移癌细胞进入生长状态肝细胞转移灶影响因素趋化因子CXCL12及其受体CXCR4高表达趋化因子CXCL12及其受体CXCR4体外试验CXCL12是目前已知唯一能与CXCR4N端结合并与CXCR4的第二胞外环相互作用启动下游信号转导通路Lee等发现CXCL12与CXCR4结合后使黏着斑激酶(FocalAdhesionKinase,FAK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(Phosphoinsitol-3-kinase,PI-3K)磷酸化而促进乳腺癌细胞的转移,PI-3K抑制剂能够阻止乳腺癌细胞的转移。Helbig等研究证实,NF-κB)通过直接上调CXCR4的表达而调整乳腺癌细胞的活性,内容提要二、侵袭生长和转移的遗传学基础（一）转移克隆的起源肿瘤异型性学说:机体存在具有高度转移能力的恶性细胞克隆不同转移潜能由不同遗传编码的细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力与血管内皮细胞的粘附力、产生血凝因子或血管生成因子对免疫反应的应答力等因素所决定（二）肿瘤转移相关基因内容提要其他：乳腺癌CD44+CD24-或低表达免疫表型克隆优势学说：遗传易感性肿瘤转移细胞：多基因表达特点与特定的生物学特征人乳腺癌细胞系MDA-MB-231免疫缺陷小鼠NOD/SCID诱发骨及肾上腺转移基因芯片MDA-MB-231原发灶与转移灶预后不良基因表达癌细胞群体受内外环境的影响而处于不断的变异之中，这就决定了各癌细胞核型的多样性。同一肿瘤各个细胞的核型常常不完全相同，不同核型的细胞生存、繁殖能力不同，有的在选择过程中逐渐被淘汰，有的则形成增殖优势，因此，细胞群体处于选择之中。这种类似物种进化的过程，称为克隆演化（cloneevolution）。结肠癌的发生过程（基因突变的积累）二、侵袭的遗传学（二）肿瘤转移相关基因已知至少有10余种癌基因、抑癌基因与肿瘤转移相关如编码基因CD44；癌基因ras、myc;突变的p53、DCC等特异的转移促进基因：MTA1(tumormetastasisassociatedgene)、ras特异的转移抑制基因：KAL1,CD44,KISS,BRSM1,MMK4,nm23等MTA1(metastasisassociated)

三类六个亚型MTA1蛋白末端696-705：LPPRPPPPAP与SH3（srchomology3）结合位点基序完全一致一个DNA锌指结合区一个亮氨酸拉链区，富含SPXX序列核小体重构及组蛋白脱乙酰基酶复合体（NuRD）组成部分反义RNA处理：试验肿瘤浸润与转移能力显著降低食管鳞癌（30/70）、胰腺癌（12/23）、乳腺癌组织高Ras基因包括N-Ras、K-Ras、H-Ras编码产物p21-ras参与细胞生长分化的调节参与细胞跨膜信号传导（与G蛋白相似）基因活化多种细胞过度增殖诱导转移与型胶原酶、组织蛋白酶、细胞运动有关的细胞因子纤维母细胞瘤NIH3T3PRL-3：促肝细胞再生磷酸酶-3PRL-3（phosphataseofregeneratingliver-3）产物分子量只有20KD，属于蛋白质酪氨酸磷酸酶促进肿瘤细胞的运动和侵袭转移WU等将PRL-3cDNA转染到B16细胞中由上皮细胞转变为成纤维细胞形态，细胞运动能力加强，体外侵袭能力增强18例大肠癌肝转移标本中唯一持续高表达胃癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌转移灶高表达转移基因K1735细胞系nm23nm23基因结构和功能（１）基因定位于人类染色体17q22，编码区长533bp，产物为１５２个氨基酸组成的17kd蛋白。有nm23H1和nm-23H2两个亚型（２）编码NDPK（二磷酸核苷激酶），将磷酸核苷转化为除ATP以外的三磷酸核苷GTP微管的聚合与解聚、GDPGTPG蛋白nm23H1：生长因子的负调节物（3）nm23基因的表达与乳腺癌等肿瘤的转移密切相关。表达降低与人类的某些肿瘤转移力增强有关

应用：可作转移预测；肿瘤转移抑制激活KAI1基因基因结构和功能1995年Dong等在前列腺癌中发现并分离KAI1基因。位于染色体11p11.2，由１０个外显子组成，全长80kb编码含２６７个氨基酸残基，分子量为29.6kD的蛋白质。CD82属于转膜4超家族(transmembraneTM4SF)。有4个高度保守的疏水跨膜功能区和一个大的胞外亲水性功能区。与肿瘤转移的关系与肿瘤侵袭、转移、生长、分化呈负相关关系。抑制肿瘤转移的机制不清。KAI1参与细胞间及细胞与胞外基质联系介导细胞与环境间的信号传递（如RhoGTP)，从而影响细胞的运动和分化，影响肿瘤细胞的浸润和转移。干扰趋化因子受体、表皮生长因子受体作用前列腺癌、黑色素转移癌、乳腺转移癌负相关肿瘤转移抑制基因-1Kiss1广泛存在于人体各种组织定位1号染色体长臂1q32-q41区其编码的蛋白质Kisspeptins与人类孤儿G蛋白偶联受体结合使细胞发生局灶性粘附进使其运动能力受抑制抑制MMP-9的表达以维持基底膜的完整,抑制肿瘤细胞侵袭和转移的作用Kiss1缺失是淋巴结转移的重要指标Kisspepetins刺激PIP水解产生重要的细胞内第二信使PIP、DG增加细胞内钙离子水平钙调蛋白依赖性蛋白激酶活化调节细胞运动,抑制肿瘤细胞的侵袭;同时还可以抑制肿瘤细胞的增生,诱导肿瘤细胞分化和凋亡Kisspepetins通过使细胞浆内抑制性核转录因子含量增高使胞浆中活化的NF-κB往核内转移受抑制,导致其与MMP-9启动子结合减少MMP表达减少诱导细胞中灶性粘附激酶磷酸化同时伴应激纤维过度形成,细胞发生局灶性粘附而使其运动能力受抑乳腺癌转移抑制基因BRSM1有抑制肿瘤细胞黑色素瘤膀胱癌卵巢上皮癌嗜铬细胞瘤鼻咽癌喉癌转移的能力作用机制恢复间隙连接介导的细胞间连接通讯抑制磷酸肌醇信号转导抑制NF-κB活性下调骨桥蛋白水平改变乳腺癌细胞的黏附力和运动力增强机体的免疫应答改变乳腺癌细