医药行业深度报告-多发性硬化症全球累及患者群体庞大BTK抑制剂有望成为新型治疗方案-

多发性硬化症全球累及患者群体庞大，欧美相对高发。多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其起病方式以急性和亚急性多见，最常累及脑室周围白质、脊髓、脑干、小脑与视神经。MS的症状体征异质性较强，常伴有视力丧失，运动和感觉障碍以及认知障碍。MS临床病程可能表现为复发缓解病程、进行性疾病病程或其组合。MS发病年龄多在20～40岁之间，高峰年龄在30岁左右，男女性别之比约为1∶1.5。全球范围内超200万MS患者，是除脑创伤以外，造成年轻成人永久残疾的最常见病因，造成较大的社会经济负担。仅美国大约就有100万MS患者，相关费用超过240亿美元。多发性硬化症现有疗法中，CD20单抗销售份额靠前。目前全球多种获批治疗MS的药物，主要分为化学小分子、干扰素和单抗等。糖皮质激素是早期治疗MS的主以来，数种口服小分子化学药和单抗陆续问世，为MS的治疗提供了多种途径。目前MS治疗疗法中，CD20单抗以客观的市场份额占据鳌头，其中以2017年在美获批的奥瑞利珠单抗放量表现尤为突出，2025年为罗氏创收约90亿美元；诺华的CD20单抗奥法妥木单抗同样势头强劲，2025年销售额达44.26亿美元。BTK抑制剂有望成为治疗多发性硬化症的新型方案。BTK是一种重要的细胞周和中枢神经系统中适应性免疫和先天性免疫机制，该特性使得BTK成为治疗多发性硬化症的潜力治疗方法。多款BTK抑制剂针对多发性硬化症在研布局，赛诺菲于2021年以37亿美元收购PrincipiaBiopharma获得旗下BTK抑制剂Tolebrutinib在继发进展型MS临床试验取得成功；罗氏的BTK抑制剂Fenebrutinib在RMS、PPMS临床3期达到主要临床终点；诺华的BTK抑制剂Remibrutinib在美获批慢性自发性荨麻疹（CSU），针对RMS、SPMS开展了临床3期，预计2026H2读出在RMS上的3期结果；诺诚健华BTK抑制剂奥布替尼已启动了两项全球3期，分别针对治疗SPMS和PPMS。后续随着BTK抑制剂在MS上的突破和成功，有望逐步成为治疗MS的新型口服治疗方案。投资建议：多发性硬化症年龄高发在20-40岁之间，全球范围内超过200万的MS患者，CD20单抗代表性药物的上市带动了MS市场规模的扩容，以罗氏的奥瑞利珠单抗为例，2025年实现约90亿美元全球销售额。BTK抑制剂参与B细胞的调节信号，凭借疗效和口服优势有望成为MS治疗的新型方案，推荐关注国内在研布局靠前企业诺诚健华奥布替尼（临床3期）、翰森制药洛布替尼（临床2期）等。风险提示：行业政策变动风险；研发进展不及预期风险；竞争加剧风险；产品上市后商业化表现不及预期等。多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘病变为主要特点的免疫介导疾病，在病理上表现为CNS多发于青壮年，女性更为多见，其常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍等。多发性硬化症通常在20-40岁之间开始，2022年全球多发性硬化症患者总数约299万人，我国多发性硬化症患者总数2022年达5.1万人，海外多发性硬化症发病人数远超国内。0多发性硬化症根据MS病程进展可以分为几种类型1）复发缓解型MS（RRMS）是MS中最常见的类型，约占初诊患者的85%，反复交替出现神经功能障碍和相对临床稳定时期，患者若在发病后的前2年内频繁发作，则会很进展至进展型疾病2）继发进展型MS（SPMS未经治疗的RRMS患者约有30-50%在发病后10-15年内转换为SPMS，病程会出现速度不等的疾病恶化，包括偶尔的发作及短暂的缓解期，针对该阶段尚未由理想影像学或免疫相关标志能进行指标性观察，只能根据6-12个月的临床诊断进行评估3）原发进展型MS（PPMS约有10-20%患者诊断图表：RRMS进展示意图病变程度，3期临床试验的主要评价指标为扩展残疾状态量表（EDSS）和年复发率，次要评价指标仕脑部MRI的T1及T2病变程度。多发性硬化症的疾病修正治疗（disease-modifyingtherapy，DMT）是MS缓解期控制疾病活动、改善长期预后的标准治疗，DMT治疗目标提倡实现无疾病活动证据（noevidenceofdiseaseactivity,NEDA)，NEDA的评价指标已在传统的减少疾病复发、延缓疾病残疾进展、减少活性性核磁共振病灶这3项基本目标基础上增加了延缓脑容量丢失的治疗目标，戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德、富马酸二甲酯）和皮下（奥法妥木单抗、醋酸格拉替雷）制剂，作用机制包括DN亿美元；诺华的CD20单抗奥法妥木单抗同样势头强劲，2025年销售额达44.26亿美元。（1）罗氏奥瑞利珠单抗通过消耗CD20+循环B细胞阻断B细胞与T细胞相互作用，进而抑制抗原呈递细胞和B细胞分泌促炎性细胞因子，发挥MS治疗作用，研究表面奥瑞珠单抗能显著降低约24%的PPMS患者临床残疾进展，使RRMS的年复发率降低约50%，并可预防95%的新MRI病变，存在的不良反应包括注射部位反应、上呼吸道感染和肿瘤。（2）2020年8月诺华奥法妥木单抗（kesimpta）在美获批治疗多发性硬化症，该靶向B细胞CD20抗体最初由丹麦Genmab研发并授权被GSK，2015年12月被诺华收购，奥法妥木单抗采用Sensoready自动注射笔每月1次皮下注射，患者可自行在家完成，2项关键性3期ASCLEPIOS研究数据显示，奥法妥木单抗分别降低RRMS复发率约51%和58%，且与特立氟胺相比，其治疗第1年和第2年的无疾病活动迹象（NEDA）概率均提高了>3倍。奥瑞利珠单抗RMS；PPMSRMS；PPMS奥法妥木单抗诺华RMS乌妥昔单抗TGtherapeuticsRMS2022年12月0BTK是一种重要的细胞内信号分子，参与调节B细胞和髓系细胞的成熟、增殖、存活和活化，具备同时靶向外周和中枢神经系统中适应性免疫和先天性免疫机制，该特性使得BTK成为治疗多发性硬化症的潜力治疗方法。赛诺菲于2021年37亿美元收购PrincipiaBiopharma获得旗下BTK抑制剂tolebrutinib，该分子具有强血脑屏障穿透型，能直接作用于中枢神经系统的小胶质细胞和B细胞，从而抑制神经炎症和脱髓鞘过程。（1）针对原发性进展型多发性硬化症（PPMS），赛诺菲BTK抑制剂tolebrutinib开展的关键3期临床研究PERSEUS未能达到既定的主要研究终点，就此公司不再推进该药在PPMS适应症上的注册申请2）针对复发性多发性硬化症（RMS在两项GEMINI临床3期试验中，tolebrutinib未达到ARR主要终点3）针对非复发型继发进展型多发性硬化症（nrSPMS），公司开展的临床3期HERCULES研究达到主要终点，结果表面tolebru即达到了延缓患者残疾进展的主要终点。试验名称样本量对照组研究结果PPMS原发进展型多发性硬化没有达到主要终点HERCULESSPMS继发进展型多发性硬化症RMS复发多发性硬化特立氟胺未达到ARR主要终点RMS复发多发性硬化n-1200特立氟胺资料来源：Clinical资料来源：ClinicalTrial，Fenebrutinib是罗氏研发的一款口服、可穿透中枢神经系统、可逆非共价BTK抑制剂。FENhance1和FENhance2是两项多中心、随机、双盲、平行对照的III期临床试验，共纳入1497名复发型多发性硬化（RMS）成人患者，旨在评估研究药物Fenebrutinib对比特立氟胺的疗效与安全性。FENhance1研究结果显示，在至少96周的治疗期间，与特立氟胺相比，Fenebrutinib将患者的年复发率（ARR）显著降低了51%。这一结果与此前FENhance2研究的结果59%的降幅一致。除了RMS领域，Fenebrutinib在PPMS领域也取得了重要突破。F盲、双模拟、平行组III期临床试验，评估Fenebrutinib对比奥瑞利珠单抗（Ocrevus）和安慰剂治疗PPMS成人患者的有效性和安全性，研究结果显示，Fenebrutinib组患者的残疾进展风险较奥瑞利珠单抗组降低了12%，且这种数值获益早在治疗第24周就已显现，并持续贯穿整个观察试验名称样本量对照组OcrelizumabFENhance1RMS特立氟胺FENhance2RMS特立氟胺资料来源：医药魔方，诺华2025年财报演示资料，资料来源：医药魔方，诺华2025年财报演示资料，122025年10月FDA批准了诺华BTK抑制剂Remibrutinib治疗对H1-抗组胺药物反应不佳的成人慢性自发性荨麻疹（CSU针对多发性硬化症，Remibrutinib开展了多项全球临床3期，预计2026H2读出Remibrutinib在RMS上的临床3期结果。资料来源：医药魔方，资料来源：医药魔方，2025年2月公司公布了奥布替尼治疗复发缓解型MS临床2期数据，该临床2期将158名受试者随机分配至4个治疗组，结果表面，所有奥布替尼剂量组在第12周时与安慰剂相比，Gd+T1脑部累计新发病灶和T2脑部累计新发/扩大病灶数量显著减少，特别是80mg剂量组在第12周和第24周，Gd+T1脑部新发病灶数量分别减少90.4%和92.3%。公司已启动了奥布替尼90mg剂量在PPMS患者的全球3期研究，计划在2026年第一季度启动奥布替尼第二个全球多中心、治疗SPMS临床3期。适应症临床阶段实验组对照组样本量首次公示日期SPMS安慰剂安慰剂资料来源：药时代，新药情报库官网，资料来源：药时代，新药情报库官网，2023年12月Merck公布了其BTK抑制剂evobrutinib治疗复发性多发性硬化症的两项临床3期EVOLOTION研究（evolotionRMS1和evolutionRMS2)结果：与特立氟胺相比，evobrutinib未达到降低年化复发率ARR的主要终点。Evobrutinib是一种可跨越血脑屏障的抑制B细胞的增殖和释放抗体/细胞因子的同时，不直接影响T细胞功能，该临床3期的失败关键原因在于可能招募了基线复发较少或无症状病变的患者，总体上复发率较低。但Merckevobrutinib的失败并不意味着BTK抑制剂在治疗MS上的完结，从基本机制来看，药物必须真正渗透到中枢神经系统才能减缓多发性硬化症症状，而小分子BTK抑制剂更容易穿过血脑屏障的特性仍是治疗MS的潜在靶点。多发性硬化症年龄高发在20-40岁之间，全球范围内超过200万的MS患者，CD20单抗代表性药物的上市带动了MS市场规模的扩容，以罗氏的奥瑞利珠单抗为例，2025年实现约90亿美元全球销售额。BTK抑制剂参与B