基质金属蛋白酶在川崎病冠状动脉损害中的作用机制研究进展总结2026

基质金属蛋白酶在川崎病冠状动脉损害中的作用机制研究进展总结2026川崎病（Kawasakidisease，KD）是一种急性、自限性、全身性血管炎综合征，以急性发热、皮疹为主要临床表现，好发于5岁以下儿童，其全球发病率呈逐年上升趋势。在发达国家及地区，KD所致的冠状动脉病变（coronaryarterylesions，CAL）现已成为儿童常见的获得性心脏病［1］。尽管目前静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）联合阿司匹林的治疗方案能显著降低CAL的发生率，但仍有越来越多的KD患儿对标准治疗无应答，最终发展为CAL。所以深入阐明KD冠状动脉损害的分子机制，探索可靠的早期预警生物标志物及新型治疗靶点，对于改善患儿预后具有重要的临床意义。基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）家族是一组锌离子依赖的内肽酶，能降解细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的多种成分，促进细胞增殖、迁移和分化，在血管重塑、炎症反应和组织修复中起重要作用［2］。此外，MMPs还可以影响细胞表面的生物活性分子，调节各种细胞和信号通路。本文就MMPs在KD冠状动脉损害中的作用机制综述如下。1

MMPs的结构、分类与基本功能1.1

MMPs结构虽然不同的MMPs的作用不同，但是它们在结构上具有很大的相似性，主要有前体域、催化域、铰链区、血浆素样域、跨膜域及锚定结构域等组成部分［3］。前体域一般包含一个较保守序列（如PRCGXPD），该序列以非活性状态存在，等待被切割激活［4］。催化域是MMPs的核心功能区域，具有蛋白酶活性，含有HEXXHXXGXXH序列，存在锌离子（Zn²⁺）结合位点。锌离子与三个组氨酸配位结合形成活性中心，能结合特异性底物［5］。此外，催化域内还含有锚定甲硫氨酸以利于稳定酶的结构［4］。铰链区能连接催化域与血浆素样域，在不同MMPs亚型间的长度不同［3］。血浆素样域处于C端，能与细胞外基质胶原蛋白、纤维连接蛋白等进行结合［3］。跨膜域位于膜型MMPs内，跨膜结构能将酶锚定在细胞膜上［6］。GPI锚定结构存在于某些GPI锚定型MMPs内，通过糖脂锚定将酶固定在细胞膜上，具有引导细胞膜定位作用［7］。这些结构特点使得MMPs具有一定的底物特异性、活性调控和ECM降解功能。1.2

MMPs的分类MMPs来源于多种组织和细胞，包括成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌、巨噬细胞等［7］。根据作用底物以及片段同源性的不同，MMPs家族可以分为6类：胶原酶、明胶酶、溶血素、基质溶素、膜型MMPs以及其他MMPs［8］。1.3

MMPs的基本功能MMPs可在生理或病理条件下降解细胞外基质的主要成分，包括胶原、明胶、纤维蛋白和层黏连蛋白等［2］。在生理状态下，MMPs可以分解和重塑ECM，使ECM处于正常的结构及功能状态，并能促进组织修复、血管生成及伤口愈合等。另外MMPs活性在多个水平上受到调节，包括基因转录、酶原激活以及与特定抑制剂的相互作用［9］。并且，在维持血管稳态过程中，MMPs具有介导内皮细胞基底膜降解、调控内皮细胞迁移和增殖、促进新生血管形成等作用。而MMPs的异常激活在病理状态下可参与多种疾病的发病过程，包括肿瘤的生长转移、心血管疾病的发生发展以及炎症性疾病的病理进程［5］。2

MMPs的表达与调控机制2.1

MMPs的表达研究表明，许多细胞因子、生长因子、细胞外基质组成以及化学因素（高糖毒性和激素等）可以刺激MMPs的表达［10］。MMPs的活性受组织基质金属蛋白酶抑制物（tissueinhibitorsofmetalloproteinases，TIMPs）的调控。病理条件下，若MMPs过表达或TIMPs表达不足都会导致MMP/TIMP比例失调从而引起组织重塑的发生和发展。由此可见，MMPs活性与TIMPs的平衡在组织稳态中发挥重要作用

［11］。2.2

MMPs的调控机制MMPs表达受到严格调控，其调控机制关键的信号通路有转录因子调控途径、信号通路和表观遗传调控等途径。已有研究发现NF-κB与AP-1信号通路的抑制剂可下调MMP-9的表达，抑制肿瘤侵袭［12］。TGF-β信号通路可通过激活Smad3以及JNK通路调控MMP-9的表达［13］。炎症因子可通过激活AP-1通路上调MMP-9的表达［14］。DNA甲基化及组蛋白修饰参与MMPs的表达调控。miR-200家族与miR-146a/b等microRNA可通过对MMP-14以及MMP-16表达的调控影响肿瘤的侵袭和转移［15］。3

MMPs与冠状动脉损害MMPs是参与ECM降解的酶家族。已经确定MMPs的高表达与动脉粥样硬化、恶性肿瘤及颅内感染等多种疾病有关系［12，16-17］。MMPs是调节冠状动脉壁结构和功能的重要分子。在KD急性期，强烈的全身炎症反应激活血管内皮细胞，引起大量炎症介质的释放，进而诱导MMPs家族成员的表达和活化，这种活化打破了血管壁ECM合成与降解的稳态，是导致血管结构破坏和功能障碍的始动因素。在KD中，MMP-9及MMP-3会破坏冠状动脉弹性层，并且还可以进一步促进动脉瘤的形成。MMP-9又称明胶酶B，参与降解内皮下层的主要成分即胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白多糖，所以MMP-9是血管疾病发生的关键因素之一［18］。MMP-9在KD中可损害冠状动脉血管弹性层和促进炎症反应，进而发挥加重冠状动脉损害的作用［19］。另外，MMP-9还可以通过激活血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）和成纤维细胞生长因子-2（fibroblastgrowthfactor-2，FGF-2）等信号通路促进血管生成［20］。MMP-9在免疫细胞迁移、趋化因子释放和中性粒细胞浸润中起重要作用，参与炎症反应［21］。研究发现，给小鼠注射干酪乳杆菌细胞壁提取物可诱导冠状动脉炎，诱导成功后，弹性蛋白降解酶MMP-9的浓度和酶活性均升高［22］。同时，在缺乏MMP-9的动物中，血管炎症继续发展，但弹性蛋白分解的发生率显著降低。MMP-9基因敲除几乎抑制了冠状动脉中的弹性蛋白分解，说明MMP-9是一种参与细胞外基质分解的重要蛋白酶。MMP-9活化可导致KD模型中的冠状动脉损害。NF-κB信号通路可诱导MMP-9表达，提示NF-κB可能是MMP-9调控的关键分子［23］。小干扰RNA（smallinterferingRNA，siRNA）技术可用于探讨MMP-9的表达调控，进一步提示了MMP-9在KD冠状动脉损害中的作用。MMP-3能降解胶原（Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ和Ⅹ型）、各种蛋白聚糖、弹性蛋白、纤连蛋白和层黏连蛋白等物质［24］，还能够协同T细胞活化、CD40L信号通路，刺激IL-1β、IL-6等多种促炎因子的产生，增强血管炎症反应水平［25］。犬类模型实验发现MMP-3通过调整TGF-β3的功能来影响CAL的发生和发展，且MMP-3能增加TGF-β3的活性和浓度，从而导致更多的组织内蛋白多糖生成，而这一过程与CAL的形成相关［26］。另外，研究发现MMP-3基因敲除的小鼠发生缺血再灌注损伤后的脑梗死灶体积减小，提示MMP-3对于炎症和组织修复起着重要作用［27］。研究表明，MMP-9表达水平与CAL的发生和严重程度密切相关，提示MMP-9是KD冠状动脉损害的核心效应分子。此外，MMP-9表达不仅在急性期显著升高，且在恢复期仍高于无CAL组，提示MMP-9可能持续参与CAL的病理过程［28］。研究表明，MMP-9在KD患者血浆和外周血单核细胞中的水平升高，且在急性期显著升高［29］。免疫组织化学染色显示，MMP-9在CAL中弥漫性表达，提示其在血管损伤中直接发挥作用。同时，MMP-9的表达受多种细胞因子调控，这些细胞因子在KD急性期显著升高，进一步提示MMP-9在炎症反应中发挥作用。此外，研究发现MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2表达于致死性急性KD患儿的冠状动脉中［19］。在KD患者冠状动脉瘤的肌内膜和外膜血管生成区域的新毛细血管的内皮细胞中观察到MMP-2表达，表明MMP-2参与急性KD冠状动脉壁的重塑、新内膜增殖和血管生成过程。MMP-9在非KD患儿冠状动脉中不存在，但在冠状动脉瘤和非动脉瘤性冠状动脉中表达，表明其可能由血流中循环的因子诱导，或者可能是由具有动脉组织趋向性的传染性病原体诱导产生。这种变化并不伴随着TIMP-1表达的增加，这表明MMP-9和TIMP-1之间存在失平衡。总之，MMP-9在CAL的形成中起重要作用。有研究指出，相对于脓毒症急性期与健康对照组血清MMP-9水平，KD组急性期血清MMP-9的平均水平显著升高［30］。在KD的病程中，血清MMP-9水平从亚急性期到恢复期显著下降。血清MMP-9水平与循环白细胞和中性粒细胞计数呈显著相关性。根据RT-PCR研究结果，循环白细胞中的MMP-9mRNA表达在KD急性期显著升高，在亚急性期至恢复期逐渐降低。MMP-9血清水平与循环白细胞计数呈显著正相关，说明白细胞可能是MMP-9分泌入循环的一种可能来源。4

MMPs作为治疗靶点的潜在价值MMPs是KD发生发展的关键因素之一，在KD的病理机制及治疗上起重要作用，MMPs主要通过降解细胞外基质发挥炎症反应、血管损伤和组织修复等功能［2］。MMPs水平在KD患者中明显升高，且在冠状动脉炎症和动脉瘤形成中发挥重要作用。MMPs作为一种临床生物标志物，其可能成为早期发现CAL的一个窗口，并可用于检测血管炎症及血管壁损伤的程度，并有助于开展更早的风险分层及更积极的治疗。MMPs水平的动态变化可以反映治疗效果。研究发现，KD中CAL患者的CRP、ESR、IL-6和MCP-1水平明显升高，而同时CAL患者的MMP-2和MMP-9水平也明显升高，且KD急性期接受IVIG治疗前MMPs显著升高，并且有CAL的患者表现出比没有CAL的患者更高水平的MMPs，且IVIG治疗后MMPs显著下降，证明MMPs是预防KD导致CAL的潜在治疗靶点［28］。目前在所有设计和制备的MMPs抑制剂中，只有非特异性多西环素获得美国食品药品监督管理局的批准［31］，其已经在KD动物模型和一项小型临床试验中被证明可以减少ECM降解并防止CAL的发展［32］。目前研究主要集中在以下几个方面：（1）开发特异性MMPs抑制剂，如化学合成的小分子抑制剂和天然产物提取物；（2）靶向MMPs上游调控通路，如开发NF-κB抑制剂［33］。然而，由于MMPs在正常生理过程中发挥重要作用，开发安全且高选择性的MMPs抑制剂仍面临挑战。总之，本文综述了MMPs的基本结构特征、表达及调控机制，并对其在KD冠状动脉损害中的作用机制进行了阐述。MMPs参与KD冠状动脉损害的发病过程，其表达水平与炎症反应、血管损害、预后密切相关，探究其调控机制能为KD的病理生理机制研究提供新思路，同时有助于开发潜在的新型诊断标志物和治疗靶点。未来应继续探索MMPs和其他生物标志物的联用，从而提高KD冠状动脉损害