肝硬化肝性脑病诊疗指南（2024年版）

肝硬化肝性脑病诊疗指南（2024年版）本指南由中华医学会肝病学分会组织相关领域专家，在2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》基础上，结合国内外最新基础与临床研究进展修订而成，旨在为临床医师提供肝硬化肝性脑病（主要针对C型HE，不包括急性或慢加急性肝衰竭及其他原因门-体分流所致的A和/或B型HE）的诊断、治疗及预防的指导性建议，规范诊疗行为，改善患者预后，提升诊疗水平。本指南适用于各级医疗机构从事肝病、消化、重症医学等相关专业的临床医师。第一章概述1.1定义肝性脑病（hepaticencephalopathy，HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（简称“门-体分流”）异常所致的、以代谢紊乱为基础、临床轻重程度不同的神经精神异常综合征，是终末期肝病常见的并发症之一。肝硬化肝性脑病（cirrhoticHE，C型HE）特指由肝硬化引起的HE，其发病与肝细胞功能衰竭、门-体分流异常密切相关，临床表现从轻微认知功能障碍到深度昏迷不等，构成连续的神经心理缺陷频谱。1.2流行病学全球范围内，肝性脑病的流行病学特征正在发生变迁，酒精相关性肝病（ALD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，既往称NAFLD）逐渐成为主要致病驱动力，而中国作为肝病大国，乙型肝炎病毒（HBV）感染导致的肝硬化仍是HE最主要的病因。轻微型肝性脑病（MHE）在肝硬化患者中患病率极高，约为30%~84%，尤其多见于肝硬化Child-PughC级及经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）术后患者，易被忽视却严重影响患者生活质量和预后，且增加驾驶等高危行为的风险。显性肝性脑病（OHE）预后较差，确诊后若未行肝移植，1年生存率约为42%，3年生存率降至23%。1.3发病机制肝硬化肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，目前公认以“氨中毒学说”为核心，辅以炎症反应、神经毒素协同作用的多元机制假说。核心机制为肝细胞功能衰竭导致氨清除能力下降，结合门-体分流使富含氨的门静脉血绕过肝脏直接进入体循环，引发高氨血症；氨透过血脑屏障进入脑组织后，在星形胶质细胞内过度代谢生成谷氨酰胺，导致细胞水肿、线粒体功能障碍及氧化应激，损伤神经功能。协同机制包括肝硬化患者存在的慢性系统性炎症，促炎细胞因子破坏血脑屏障、激活脑内小胶质细胞，增加脑组织对氨毒性的敏感性，而感染等诱因可进一步加剧这一过程；此外，芳香族氨基酸与支链氨基酸比值失衡、肠道微生态紊乱等也参与发病过程。第二章临床表现与分级2.1临床分型肝硬化HE临床可分为轻微肝性脑病（MHE）和显性肝性脑病（OHE，1~4级），其中MHE是肝硬化失代偿亚临床表现，不归为失代偿期，但需重点关注；OHE的出现标志着肝硬化进入失代偿期，反复发作HE或新出现其他门静脉高压所致失代偿事件（如腹水、食管胃静脉曲张破裂出血等），提示肝硬化进展性失代偿；经治疗病因得到控制或消除，停用乳果糖/利福昔明>12个月后仍无HE发生，可判定为肝硬化HE再代偿[superscript:2]。2.2分级标准（West-Haven分级）0级（轻微肝性脑病，MHE）：无明显神经精神异常，神经系统体征正常，但传统纸-笔HE心理学评分（PHES）、Stroop试验或动物命名等神经心理测试异常，患者日常活动不受影响，但可能存在注意力、记忆力等轻微认知功能障碍，易被忽视。1级：与患者密切接触的亲属可觉察的轻微认知功能障碍，或神经系统轻度异常，表现为注意力不集中、反应迟钝、轻度性格改变（如烦躁、淡漠）、睡眠倒错，无扑翼样震颤或仅有轻微扑翼样震颤，传统纸-笔PHES、Stroop试验等可协助诊断。2级：出现明显的性格改变、行为异常（如随地大小便、语言错乱）、嗜睡或昏睡，存在扑翼样震颤，定向力（时间、地点）障碍，神经系统检查可见腱反射亢进、病理征阳性。3级：昏睡或半昏迷状态，可被唤醒，但唤醒后无法正常交流，意识模糊，扑翼样震颤可能消失，定向力完全障碍，伴有明显的神经系统异常（如腱反射亢进、肌张力增高）。4级：昏迷状态，无法被唤醒，对疼痛刺激无反应，扑翼样震颤消失，瞳孔散大，神经系统体征明显异常，可伴有呼吸、循环功能紊乱，需紧急干预。第三章诊断与鉴别诊断3.1诊断依据3.1.1基础诊断条件明确的肝硬化病史（包括HBV、HCV感染，ALD、MASLD等所致肝硬化），或存在明确的门-体分流异常（如自然门-体侧支循环、TIPS术后）。出现不同程度的神经精神异常症状（如认知障碍、性格改变、嗜睡、昏迷等），或MHE患者仅表现为神经心理测试异常。排除其他可导致神经精神异常的疾病（如脑血管疾病、酒精中毒、代谢性脑病、颅内感染等）。3.1.2辅助检查血氨检测：血氨升高不作为病情轻重、预后及HE分级的指标，但对HE的诊断具有较高的阴性预测值；检测时需室温下采静脉血后立即送检，30分钟内完成测定，或离心后4℃冷藏，2小时内完成检测，避免血氨假性升高。神经心理测试：适用于MHE和1级HE的诊断，包括传统纸-笔PHES、Stroop试验、动物命名试验等，可客观评估患者的认知功能障碍程度。影像学检查：头颅CT或MRI可排除脑血管意外、颅内肿瘤等器质性疾病；2~4级HE患者不推荐做HE心理学评分、神经心理学及神经生理学检查，MRI等影像学检查可协助排除器质性神经系统疾病。其他检查：肝功能、电解质、血常规、凝血功能等检查可评估肝硬化严重程度及HE诱因（如电解质紊乱、感染等）；粪便常规、血培养等可排查感染等诱因。3.2鉴别诊断MHE、1级HE：需与部分老年人本身存在的认知功能下降、记忆力减退、注意力不集中等相鉴别，通过神经心理测试可明确区分[superscript:2]。3~4级HE：需与脑血管意外（脑出血、脑梗死）、酒精中毒、代谢性脑病（如低血糖、低钠血症所致脑病）、颅内感染、药物中毒等相鉴别，结合病史、影像学检查、血氨及电解质检测等可明确诊断[superscript:2]。其他：需与肝性脊髓病、器质性精神病等相鉴别，肝性脊髓病以肢体痉挛性瘫痪为主要表现，无明显认知障碍；器质性精神病多有长期精神病史，结合相关检查可鉴别。第四章治疗肝硬化HE的治疗遵循“去除诱因、减少肠道氨生成与吸收、促进氨代谢、保护神经功能、营养支持、病因治疗”的原则，同时根据HE分级制定个体化治疗方案，重点关注MHE的干预和OHE的紧急处理。4.1去除诱因（A1类推荐）诱因是肝硬化HE急性发作的主要触发因素，积极去除诱因是治疗HE的关键，常见诱因及处理如下：感染：是最常见诱因，包括自发性细菌性腹膜炎（SBP）、肺部感染、尿路感染等，需及时排查感染部位，根据细菌培养及药敏试验结果选用抗生素，避免使用对肝脏有损伤的抗生素；无明确诱因反复发作HE，应重视门静脉-体循环异常分流道的筛查。消化道出血：食管胃静脉曲张破裂出血、胃黏膜病变出血等可导致肠道内血液分解产生大量氨，诱发HE，需及时止血、补液、输血，清除肠道内积血（如口服乳果糖、灌肠等）。电解质紊乱：低钠、低钾、低氯性碱中毒等可影响氨的代谢和排泄，诱发HE，需及时纠正电解质紊乱，维持内环境稳定，避免使用利尿剂过量。其他诱因：过度利尿、大量放腹水、高蛋白饮食、便秘、使用镇静催眠药或肝毒性药物等，需针对性处理，如停用相关药物、限制高蛋白饮食、通便等。4.2减少肠道氨生成与吸收乳果糖（A1类推荐）：可改善HE/MHE肝硬化患者的生活质量及生存率，剂量15~30ml，2~3次/日，以每日2~3次软便为宜，通过酸化肠道、减少肠道细菌产氨、促进氨的排出，降低血氨水平；对于昏迷患者，可采用乳果糖灌肠（300ml+生理盐水700ml），每日1~2次，直至患者清醒。利福昔明（B1类推荐）：α-晶型利福昔明治疗失代偿期肝硬化有较好效果，可改善HE/MHE患者的生活质量及生存率，剂量800~1200mg/d，口服，每日2~3次，疗程可达6个月；作为肠道不吸收抗生素，可抑制肠道内产氨细菌的生长，减少氨的生成，尤其适用于对乳果糖不耐受或疗效不佳的患者，也可用于HE的预防。肠道清洁与益生菌：对于便秘或肠道积血患者，可采用生理盐水或乳果糖灌肠，清除肠道内积氨；益生菌（如双歧杆菌、乳酸菌）可调节肠道菌群平衡，减少产氨细菌数量，辅助降低血氨，可作为辅助治疗。4.3促进氨代谢与解毒门冬氨酸鸟氨酸（B1类推荐）：可降低HE患者的血氨水平、缩短住院时间，对HE具有治疗作用，通过提供门冬氨酸和鸟氨酸，促进尿素循环，加速氨的代谢和排泄，适用于各分级HE的治疗，尤其适用于血氨升高的患者，静脉滴注或口服均可。支链氨基酸（BCAA，B2类推荐）：可作为替代治疗或长期营养干预治疗，通过纠正芳香族氨基酸与支链氨基酸的比值失衡，改善神经功能，减少HE复发，适用于MHE、1级HE患者的长期干预，以及2~4级HE患者的辅助治疗。盐酸精氨酸（C2类推荐）：适用于合并碱中毒的肝硬化HE患者，可通过补充精氨酸，促进尿素循环，降低血氨，静脉滴注使用，需注意监测电解质水平，避免出现高钾、高氯血症。4.4对症支持治疗神经精神症状管理：对于严重精神异常（如躁狂、危及他人安全及不能配合医生诊疗者），向患者家属告知风险后，可使用苯二氮类镇静药或丙泊酚首先控制症状，药物减量静脉缓慢注射（B1类推荐）；避免使用对中枢神经系统有抑制作用的药物（如吗啡、巴比妥类），防止加重昏迷。营养支持（B1类推荐）：重视肝硬化营养不良的筛查，间隔8~12周进行营养评估；合理饮食及营养补充（少食多餐、睡前加餐），有助于提高患者生活质量，避免MHE/HE复发；2~4级HE患者应避免从肠道补充过多蛋白质，特别是动物蛋白，可静脉补充人血白蛋白；MHE、HE1级患者，开始数日应减少经口摄入蛋白质，控制在20g/d，随着症状的改善，每2~3日可增加10~20g蛋白到可能耐受量（C2类推荐）。人工肝支持治疗（B2类推荐）：双重血浆分子吸附系统（DPMAS）、血液透析滤过（HDF）、分子吸附再循环系统（MARS）等能降低血氨、炎症因子、胆红素等，改善HE临床症状，适用于药物治疗效果不佳的严重HE（3~4级）患者，或伴有肝衰竭的患者。肝移植（B1类推荐）：对于反复发作的HE，伴肝衰竭者或终末期肝病患者，肝移植是根本治疗方法，可显著改善患者的生存率和生活质量，需严格评估患者的手术适应证和禁忌证，尽早纳入肝移植等待名单。4.5病因治疗（A1类推荐）针对肝硬化的病因进行治疗，可延缓肝硬化进展，减少HE的发生和复发：抗乙型肝炎病毒联合抗肝纤维化的“双抗治疗”可改善及逆转肝硬化病程；扶正化瘀片/胶囊、安络化纤丸和鳖甲软肝片等中药具有抗肝纤维化、改善肝功能作用，对改善肝硬化病情有较好的作用；酒精性肝硬化患者需严格戒酒，MASLD患者需控制体重、改善代谢紊乱，丙肝肝硬化患者需进行抗病毒治疗，清除HCV感染[superscript:2]。4.6不同分级HE的个体化治疗方案MHE：以干预诱因、营养支持、肠道微生态调节为主，首选乳果糖或利福昔明，联合BCAA和益生菌，定期复查神经心理测试，评估治疗效果，同时加强患者及家属的健康教育，避免诱因。1级HE：在去除诱因的基础上，给予乳果糖或利福昔明口服，联合门冬氨酸鸟氨酸和BCAA，监测血氨及神经精神症状，调整治疗方案，避免病情进展。2~3级HE：卧床休息，加强护理，去除诱因，给予乳果糖灌肠+口服利福昔明，静脉输注门冬氨酸鸟氨酸、BCAA和人血白蛋白，纠正电解质紊乱，必要时使用人工肝支持治疗，密切监测意识状态和生命体征。4级HE：紧急抢救，转入重症监护室，加强生命体征监测，保持呼吸道通畅，必要时气管插管、机械通气；去除诱因，给予乳果糖灌肠、静脉输注门冬氨酸鸟氨酸、BCAA、人血白蛋白，纠正电解质和酸碱平衡紊乱，尽早进行人工肝支持治疗，评估肝移植可行性。第五章预防5.1一级预防（B1类推荐）针对MHE或HE发生风险较高的患者（如肝硬化Child-PughB/C级、TIPS术后、有HE家族史、反复出现诱因者）进行一级预防，重点包括：病因控制：针对肝硬化病因进行规范治疗，如抗病毒、戒酒、抗肝纤维化治疗等，延缓肝硬化进展，降低HE发生风险（C1类推荐）。诱因预防：加强患者及家属的健康教育，指导患者避免高蛋白饮食、便秘、过度利尿、大量放腹水，避免使用镇静催眠药和肝毒性药物，预防感染和消化道出血。药物预防：对于MHE患者，可使用乳果糖、利福昔明或门冬氨酸鸟氨酸进行预防，降低进展为OHE的风险；TIPS术后患者，可使用上述药物预防HE的发生（C1类推荐）。营养干预：合理饮食，保证营养均衡，少食多餐，避免营养不良，定期进行营养评估，及时补充营养。5.2二级预防（A1类推荐）针对已发生OHE的患者，在HE控制后进行二级预防，重点是减少HE的反复发作，提高患者生活质量：健康教育：对患者及家属进行系统健康教育，指导家属密切观察患者睡眠障碍及注意力下降等早期症状，及时发现HE复发迹象（C1类推荐）。药物预防：乳果糖、利福昔明或门冬氨酸鸟氨酸等可作为一线预防药物（C1类推荐），其中利福昔明的剂量可适当减少，400~600mg/d（B1类推荐）；根据患者的耐受情况，选择合适的药物及剂量，长期维持治疗，避免擅自停药。诱因管理：严格避免HE的常见诱因，定期复查肝功能、电解质、血氨等指标，及时调整治疗方案，纠正异常指标。营养支持：持续进行营养干预，保证蛋白质的合理摄入，避免营养不良和高蛋白饮食过量，维持机体正常代谢。第六章随访与管理6.1随访频率MHE患者：每3~6个月随访1次，复查神经心理测试、肝功能、血氨、电解质、腹部超声等，评估认知功能、肝硬化进展及HE复发风险。OHE患者：出院后1个月内首次随访，之后每1~3个月随访1次，复查肝功能、血氨、电解质、凝血功能等，评估病情控制情况，调整药物剂量和治疗方案；若出现HE复发迹象，及时就诊。6.2随访内容临床评估：询问患者的神经精神症状、饮食情况、排便情况，检查有无扑翼样震颤、意识障碍等，评估HE是否复发。辅助检查：定期复查肝功能、血氨、电解质、血常规、凝血功能、腹部超声，必要时复查神经心理测试、头颅MRI等，评估肝硬化严重程度和HE治疗效果。治疗调整：根据随访结果，调整药物剂量和治疗方案，如乳果糖、利福昔明的剂量，营养支持方案等；提醒患者及家属避免诱因，加强自我管理。肝移植评估：对于反复发作HE、伴有肝衰竭的终末期肝硬化患者，定期评估肝移植适应证，及时纳入肝移植等待名单。6.3患者管理健康教育：向患者及家属普及肝硬化H