颌骨骨肉瘤管理的共识建议2026

颌骨骨肉瘤管理的共识建议2026颌骨骨肉瘤(OS)包括下颌骨和上颌骨骨肉瘤，占所有骨肉瘤的6%-9%。单中心、多中心的回顾性研究以及人群层面的数据库研究表明，颌骨骨肉瘤与其他部位骨肉瘤(包括其他颅面骨肉瘤)在临床特征上存在差异。迄今为止，尚未有关于颌骨骨肉瘤的前瞻性研究报道，临床管理的某些方面仍存在争议。部分治疗措施与其他部位骨肉瘤一致，例如R0(切缘阴性)手术，但化疗和放疗等其他方面尚不明确。作者回顾了现有关于颌骨骨肉瘤患者诊断、治疗及支持/生存护理的文献，并就这一罕见疾病的综合管理提出了共识建议。概要-

颌骨骨肉瘤是一种罕见癌症，患者的临床管理存在差异。-

为帮助指导最佳临床实践，作者回顾了现有文献，并就这一罕见疾病的综合管理构建了共识建议。引言骨肉瘤(OS)是青少年和年轻人最常见的原发性恶性骨肿瘤。颌骨骨肉瘤(包括下颌骨和上颌骨骨肉瘤)占所有骨肉瘤病例的6%-9%。迄今为止，尚未有关于颌骨骨肉瘤的特异性前瞻性研究报道；即使在纳入此类患者的前瞻性研究中，样本量也不足以进行亚组分析。单中心、多中心的回顾性研究以及人群层面的数据库研究表明，颌骨骨肉瘤与其他部位骨肉瘤(包括其他颅面骨肉瘤)在临床特征上存在差异。由于颌骨骨肉瘤的罕见性及其临床和流行病学特征的差异，该部位骨肉瘤的管理存在争议。为建立颌骨骨肉瘤管理的共识建议，我们组建了一个多学科、国际性的工作组，成员包括骨肿瘤、头颈肿瘤外科、肿瘤内科、儿科肿瘤、放射肿瘤、病理学、生存护理及支持护理领域的专家。针对每个主题(检查、手术、放疗、化疗、生存护理)成立亚组，各亚组回顾现有文献、讨论相关既定临床实践，并生成初始章节共识管理声明。随后，整个工作组对每个章节的建议声明进行迭代审查/反馈/修订，直至达成完全共识。由于已发表文献主要为回顾性研究(单中心或多中心)，在批判性审查中，我们优先识别主要预后因素(如切缘状态和肿瘤分级)的不平衡，这些因素可能引入结果报告的偏倚。本文中，我们报告了我们的审查结果，并就颌骨骨肉瘤的综合管理提出共识建议，同时注意识别与其他部位骨肉瘤管理存在差异的情况。临床表现与检查颌骨骨肉瘤多见于年龄较大的患者；在10-24岁患者中，仅约2%的骨肉瘤发生于下颌骨、面部或颅骨，而在60岁以上患者中，这一比例接近10%。美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库1973-2011年的分析共纳入541例患者，显示诊断时的平均年龄为41.3岁，74.9%为白人，16.8%为非裔美国人，8.2%为其他种族。颌骨骨肉瘤的临床表现各异，但通常包括疼痛、肿胀、感觉异常和/或溃疡。下颌骨骨肉瘤常发生于水平支，上颌骨骨肉瘤最常发生于腭部和牙槽嵴。所有骨肉瘤组织学亚型均可见于颌骨部位。与四肢骨肉瘤相比，颌骨骨肉瘤诊断时的转移性疾病发生率可能较低，尽管数据不完整且常存在矛盾。研究报告称，颌骨骨肉瘤诊断时肺转移的发生率约为2%，显著低于四肢骨肉瘤的10%-15%，但约14%-18%的颌骨骨肉瘤患者后期会出现转移性疾病。另一项SEER分析报告显示，在60岁以上患者中，下颌骨/面部/颅骨骨肉瘤的5年生存率优于中轴骨或骨盆原发肿瘤，但劣于四肢肿瘤(分别为34%-48%vs.10%-18%vs.50%)。在60岁以下患者中，下颌骨/面部/颅骨与四肢骨肉瘤的预后相似，而在25岁以下患者中，下颌骨/面部/颅骨骨肉瘤的预后略优于四肢骨肉瘤。一项专门针对颌骨骨肉瘤的回顾性分析报告显示，5年疾病特异性生存率为66.8%，10年为59.2%。颌骨骨肉瘤的临床表现多样，诊断可能具有挑战性。疑似颌骨骨肉瘤的初步影像学评估与任何部位骨肉瘤基本一致，尽管转移性疾病发生率较低。简要来说，头颈部CT和MRI用于全面评估原发肿瘤；高分辨率胸部CT用于评估肺转移；全身影像学检查(如PET/CT)用于评估肺外远处转移；活检(穿刺活检或切开活检)应尽可能在高水平的肉瘤中心进行。在专家中心进行活检与较低的局部复发风险相关，这对颌骨骨肉瘤患者尤为重要，因为R0切除是治疗基石，且在解剖上具有挑战性。与任何骨肉瘤诊断一样，建议评估癌症易感综合征并提供胚系基因检测；有报道称颌骨骨肉瘤在Li-Fraumeni综合征患者中更为常见。活检前与病理科的协调至关重要，以确保获取足够的组织并进行适当处理，满足所有诊断、扩展检查及研究需求，包括生物样本库机会。具体而言，由于可能需要进行分子特征分析(如下一代测序panel、荧光原位杂交探针或逆转录聚合酶链反应分析)，需要避免对至少部分活检组织使用强酸脱钙。当需要脱钙时，推荐使用乙二胺四乙酸(EDTA)脱钙，以最好地保存核酸完整性用于分子评估。历史上，颌骨骨肉瘤曾被视为骨肉瘤的特定亚型；然而，世界卫生组织(WHO)软组织与骨肿瘤分类第五版不再将颌骨骨肉瘤视为独立实体。总体而言，颌骨骨肉瘤在组织学上与其四肢对应肿瘤相似，通常分为低级别或高级别，大多数高级别颌骨骨肉瘤在当前WHO组织学分类中被视为传统型骨肉瘤。虽然软骨母细胞型骨肉瘤经典上被认为是颌骨骨肉瘤最常见的组织学亚型，但多项研究显示成骨细胞型亚型占主导。低级别中心型/高分化骨肉瘤较骨旁骨肉瘤更为常见。颌骨骨肉瘤的鉴别诊断包括广泛的肿瘤谱系。间叶性软骨肉瘤好发于颌骨，组织学上为双相性肿瘤，包含细胞性软骨结节和未分化梭形或圆形细胞成分，伴明显血管增生。间叶性软骨肉瘤有时也可见骨样基质产生，易与骨肉瘤混淆。间叶性软骨肉瘤的遗传学特征为HEY1::NCOA2融合，检测该融合有助于排除骨肉瘤诊断。部分颌骨骨肉瘤级别很低，影像学和显微镜下特征类似良性纤维骨性病变。遗传学上，大多数低级别中心型和骨旁骨肉瘤表现出12q13-15扩增的超数环状染色体和巨大杆状标记染色体，这一特征通常在良性纤维骨性病变中不存在。细胞周期相关基因MDM2和CDK4位于该染色体片段，这些基因的扩增和/或其蛋白产物的过表达可通过荧光原位杂交探针、免疫组化或辅助诊断工具(如下一代测序panel)检测，这对区分低级别骨肉瘤与良性纤维骨性病变非常有用。成骨细胞型骨肉瘤需要与骨母细胞瘤的罕见变异型鉴别，包括上皮样骨母细胞瘤和上皮样多结节性骨母细胞瘤，两者均发生于颌骨，并与FOS和FOSB重排相关。这些肿瘤整体界限清楚，缺乏成骨细胞型骨肉瘤真正的细胞学异型性和核分裂活性。鉴于颌骨骨肉瘤鉴别诊断的广泛性，在活检材料有限或保存不佳的情况下，确立准确诊断可能很困难。共识声明颌骨骨肉瘤的诊断程序和检查应在具有多学科肉瘤专家的中心进行，包括头颈肿瘤外科、放射肿瘤、内科/儿科肿瘤、病理、重建外科、颌面修复学以及辅助支持团队(如言语病理学)。分期和病理建议与任何部位骨肉瘤一致。图1颌骨骨肉瘤的影像学、大体及组织学特征。CT图像显示：(A)右侧下颌骨骨肉瘤伴皮质破坏和骨样基质形成；(B)右侧下颌骨切除标本；(C)病变的低倍镜观；(D)高倍镜下，病变显示恶性细胞实性片巢(左上)和高度非典型软骨灶(右下)，两者被恶性细胞产生的未成熟骨灶分隔，为软骨母细胞型骨肉瘤的典型表现。外科管理根治性手术切除是颌骨骨肉瘤管理中唯一达成普遍共识的干预措施。因此，主要手术目标是在首次手术中实现整块R0切除(切缘阴性)。虽然长骨骨肉瘤的切除指南推荐1-2cm的切缘，但将这些标准应用于颌骨骨肉瘤具有挑战性且常因邻近关键解剖结构而无法实现。术中切缘基于肉眼观察和术前影像学评估。冰冻切片分析受骨样基质限制；因此，可能尝试使用骨膜、髓腔或神经组织作为替代进行切缘评估。然而，切缘状态只能通过永久组织病理学最终确定。当前临床实践指南未提供切缘阴性的精确定义，切缘接近的情况常见。由于头颈部骨肉瘤的局部复发率较高，有人建议永久组织学切缘至少3mm。当首次手术未获得清晰切缘时，需要考虑二次手术获得阴性切缘的可行性，因为主要治疗仍是根治性手术切除。然而，重建手术通常在切除时一并进行，使得基于永久病理分析的切缘修正在重建完成后通常不可行。如果随后发现切缘阳性，可逐例考虑再次手术。除骨肉瘤外科管理的标准建议外，增强/虚拟现实技术在复杂颌面重建中的应用日益增多。例如，三维术前规划和复合切割导板可促进游离腓骨重建手术，限制缺血时间和总手术时间，提高精确度，尤其适用于较大重建。重建手术应由具有头颈部复杂重建经验的专职整形/头颈外科团队进行，以降低并发症(如瘘管、唾液漏或皮瓣丢失)风险，这些并发症不仅影响重建，还可能延误辅助治疗(如化疗或放疗)。重建应兼顾面部美学和功能方面，如吞咽、咀嚼、言语和咬合。局限性后上颌骨切除缺损或边缘性下颌骨切除缺损可采用单纯软组织重建，如局部皮瓣或筋膜皮瓣游离皮瓣。然而，大型复合切除包括节段性下颌骨切除或前上颌骨切除需要骨皮游离皮瓣以同时提供骨和软组织成分。此外，颌面修复体也可辅助重建。重要的是，常需要拔除牙齿，重建可能包括种植牙。牙科重建是颌骨重建后的关键步骤，用于恢复咬合功能，可在切除时即刻进行(如"一日颌骨"技术)或延期进行。成人队列研究和有限队列的系统综述报告显示，即刻(直接)种植牙在切除手术期间或放疗前不久进行，在这些系列中并未延迟放疗开始。重要的是，此类重建需求类似于截肢患者的假肢提供，应被视为颌骨骨肉瘤患者标准医疗管理的一部分，这些手术的费用应由医疗保险覆盖。术后护理最好由具有专业护理和辅助团队成员(包括言语病理学、营养、社会心理工作者以及物理和职业治疗)的住院团队提供。许多患者需要临时气管切开和/或鼻胃管；早期言语和吞咽功能康复对于及时拔除气管套管和移除鼻胃管至关重要。癌症导向治疗(如下所述，见放疗管理和化疗管理)的恢复通常在术后6周内进行，一旦外科团队认为愈合充分即可开始。共识声明切缘阴性R0切除是颌骨骨肉瘤手术治疗的基石，这与任何部位骨肉瘤的手术治疗一致。切除和重建应由专业的头颈外科团队进行。牙科重建和康复是颌骨骨肉瘤患者管理的重要组成部分。放疗管理虽然骨肉瘤被认为是放射抗拒性疾病，但放疗是颌骨骨肉瘤临床管理中的宝贵工具。尽管缺乏评估放疗减少骨肉瘤局部复发的前瞻性数据，但对于手术切除后局部复发高风险(如永久切片切缘<3mm)的患者以及不可手术患者的确定性局部治疗，应考虑放疗。事实上，儿童肿瘤学组和国际儿科肿瘤学会发布的骨肉瘤管理共识指南推荐对切缘阳性或不明确的患者使用术后放疗。一项大型单中心系列研究评估了放疗对头颈部可切除骨肉瘤的影响，显示对于切缘不确定或阳性的患者，放疗在总生存(80%vs.31%；P<0.02)、疾病特异性生存(80%vs.35%；P<0.02)和局部控制(75%vs.24%；P<0.006)方面均有获益。因此，对于此类颌骨骨肉瘤患者，推荐术后放疗60-66戈瑞(Gy)，分30-33次完成，大体肿瘤剂量可达70Gy。强烈倾向于术后放疗而非术前放疗，以便准确确定病理切缘状态并减少术后并发症风险(图2)。尚无术前与术后放疗获益的确定性数据；由于这些肿瘤大多为放射抗拒，不建议延迟手术。图2颌骨骨肉瘤临床管理的一般方法。流程图概述颌骨骨肉瘤管理的一步一步决策过程。Neg表示阴性；Pos表示阳性。颌骨重建充分愈合后才能开始放疗和/或化疗。术后放疗是头颈部癌复杂重建后的常见临床实践，通常在术后6周内、重建充分愈合后开始。同步放化疗的可行性取决于所用方案，如甲氨蝶呤/阿霉素/顺铂(MAP)或异环磷酰胺/依托泊苷，以及照射野。一般建议避免高剂量甲氨蝶呤与放疗同步，因为特定颌骨骨肉瘤部位相关的敏感解剖结构(脑实质)以及可能的重叠毒性(黏膜炎)。此外，同步阿霉素和放疗可能导致皮肤毒性增加和放疗回忆反应(尽管化疗第1-2天给予阿霉素是既定、安全的临床实践)。异环磷酰胺和依托泊苷常规与放疗同步用于尤文肉瘤治疗方案，尽管可能与重叠毒性(黏膜炎)相关。既往儿童肿瘤学组研究和当前AOST2032研究(MAP±卡博替尼；ClinicalTNo.NCT05691478)推荐辅助放疗在全身化疗完成后进行。推荐采用调强放疗和图像引导的先进放疗技术。临床靶区应包括整个手术床和重建区外扩1-2cm边界，但在存在天然屏障(如颅内结构、皮肤和唾液腺)处可缩小边界。鉴于骨肉瘤淋巴结转移风险极低，不推荐选择性区域淋巴结照射。光子治疗仍是应用最广泛的治疗方式，但质子治疗的陡峭剂量梯度可减少周围正常组织受量。因此，质子治疗有可能减少口腔舌、非靶区下颌骨和对侧唾液腺等组织的毒性。此外，重离子治疗(如质子和碳离子)的更高生物学效应可能有助于克服骨肉瘤的放射抗拒特性，其在不可切除骨肉瘤中的应用是活跃的研究领域。例如，在一项51例头颈部骨肉瘤患者的系列研究中，接受54Gy(相对生物学效应)质子治疗联合18Gy(相对生物学效应)碳离子推量联合离子治疗的患者，与其他质子和重离子治疗组合相比显示出生存获益。共识声明对于切缘阳性的颌骨骨肉瘤患者，应推荐外照射放疗；对于切缘接近/不明确的患者，应强烈考虑外照射放疗。当有条件时，质子放疗可减少周围正常组织的积分剂量，这可能是有利的，尤其对年轻患者。化疗管理局限性高级别骨肉瘤的公认标准治疗是新辅助化疗、手术和辅助化疗。然而，如下所述，关于化疗在颌骨骨肉瘤管理中的作用存在大量混杂信息。由于颌骨骨肉瘤的罕见性，评估化疗价值的证据有限。颌骨骨肉瘤患者未被纳入近期大型国际研究，包括AOST033(ClinicalTNo.NCT00134030)/EURAMOS1(国际标准随机对照研究No.ISRCTN67613327)、ISG/OS2(ClinicalTNo.NCT04383288)和GEIS-33(ClinicalTNo.NCT01459484)。尚无随机对照研究报道该人群化疗的使用，文献仅限于回顾性病例系列和荟萃分析。现有报告常在治疗和关键疾病特征(如肿瘤分级)方面存在显著差异，或缺乏充分评估报告结果的足够细节，因此解读或推广结果时需谨慎。Kuo和Kent提供了详细的文献综述，总结了1967-2017年间发表的27篇相关文章中下颌骨骨肉瘤的管理结果和建议，并强调了这些研究结果和结论的差异。表1总结了本文审查和引用的文献，并标注了可用的颌骨特异性数据。Smeele等近30年前的系统综述评估了化疗对201例颅面骨肉瘤患者的影响，显示接受化疗的患者无事件生存和总生存改善，包括完全切除和未完全切除亚组中无事件生存和总生存的统计学显著改善。然而，该分析中30%的患者为颅骨非上颌骨、非下颌骨骨肉瘤，其转移率可能更高，理论上可能从化疗中获益更多。德国-奥地利-瑞士DOESAK登记处(1964-2009年)214例颌骨骨肉瘤的分析纳入了治疗时代、切除状态、大小、部位、化疗使用、放疗使用、复发率和生存率等变量。大多数患者仅接受手术(n=127)。仅24%(n=51)除手术外接受(新)辅助化疗±放疗，尚不清楚哪些变量促成了化疗决策。值得注意的是，214例患者中26例(12%)从未实现R0切除。未识别出化疗的获益。更近的，Boon等报道了77例荷兰头颈部骨肉瘤患者，其中50例为高级别或中级别骨肉瘤，比较了29例(19例颌骨)接受化疗与21例(16例颌骨)未接受化疗的结果。多变量分析显示，未接受新辅助化疗的患者局部复发风险显著更高(风险比3.66；95%置信区间1.21-11.08；p=.022)，但对无疾病生存或总生存无显著影响。Chen等评估了157例头颈部骨肉瘤患者队列，其中38例接受化疗，119例未接受；多变量分析显示，化疗(p=.025)、肿瘤部位(p=.034)、切缘状态(p=.006)和组织学亚型(p=.012)是总生存的显著因素。化疗的生存获益在2年后失去显著性，这与国家癌症数据库研究显示的化疗+手术较单纯手术改善18个月生存(95.8%vs.78.5%；p=.031)但5年总生存分析无差异相似。虽然非确定性，但这些研究共同提示化疗在高级别颌骨骨肉瘤管理中具有作用，这也得到Bialick等近期关于头颈部成骨肉瘤化疗作用意见声明的支持。两项随机对照研究将为颌骨骨肉瘤化疗的作用提供见解。目前正在入组的儿童肿瘤学组研究AOST2032(ClinicalTNo.NCT05691478)是一项随机对照临床研究，评估在新诊断骨肉瘤(包括颌骨骨肉瘤)的标准化疗基础上加用卡博替尼。欧洲研究抗击骨肉瘤(FOSTER)联盟研究(FOSTER-CabOs)将评估在完成标准骨肉瘤治疗的新诊断骨肉瘤(包括颅面骨肉瘤)各年龄段患者中加用卡博替尼维持治疗。这些研究可能为颌骨骨肉瘤治疗提供基准结果并为未来研究提供信息，尽管样本量可能仍然较小。在缺乏颌骨骨肉瘤化疗前瞻性研究的情况下，我们的共识是推荐按照机构/国家标准骨肉瘤化疗方案对高级别颌骨骨肉瘤进行化疗，与患者及其多学科团队共同决策。MAP化疗是新诊断骨肉瘤最常用的方案。异环磷酰胺+依托泊苷方案在骨肉瘤中已知有效，基于患者局部控制需求(如同步放化疗)可能有理由考虑调整方案。尚无数据支持使用简化化疗方案(如2或4个周期MAP)，因此我们推荐完成整个化疗方案(如6个周期MAP)。我们强调这些是一般性建议，每位患者将通过全面、多学科肿瘤委员会评估获得最佳治疗建议。化疗时机是颌骨骨肉瘤管理的额外实际考虑因素。除辅助化疗外，可能有理由特别考虑新辅助化疗(图2)，因为所需的复杂切除/重建通常需要术后6周的恢复期才能开始辅助化疗。对于四肢骨肉瘤患者，在局部控制手术后21天内重新开始辅助化疗有生存获益。因此，可考虑完成超过两个术前周期化疗，从而限制术后治疗延迟的影响。事实上，一项111例下颌骨骨肉瘤患者的回顾性研究显示，63例(67%)患者新辅助化疗后获得清晰(>2cm)切缘，而upfront手术组5例(40%)获得清晰(>2cm)切缘。重要的是，5例不可切除疾病患者在化疗中出现进展。虽然这些患者为不可切除疾病，但研究结果凸显了化疗期间疾病进展的风险，以及在术前治疗期间进行影像学评估和外科医生临床评估以早期发现无反应患者的关键重要性。颌骨骨肉瘤全身化疗组织学反应的意义尚不确定；治疗效应与临床结局的关联来自排除颌骨骨肉瘤患者的临床研究。此外，仅有个案证据提示颌骨骨肉瘤切除标本可采用与四肢标本类似的标测方式，并可使用≥90%坏死作为良好组织学反应的公认阈值评估治疗反应。因此，解读颌骨骨肉瘤患者化疗组织学反应时应谨慎。共识声明在缺乏颌骨骨肉瘤患者化疗前瞻性研究的情况下，我们的共识是推荐按照机构/国家标准骨肉瘤化疗方案对高级别颌骨骨肉瘤进行化疗，与患者及其多学科团队共同决策。低级别颌骨骨肉瘤患者可省略化疗。生存护理与后续管理颌骨骨肉瘤生存者受益于具有复杂头颈部外科重建患者经验的协调生存护理项目。必须继续涉及广泛的支持服务，包括头颈外科、口腔颌面外科、耳鼻喉科、肿瘤科、牙科(包括牙科重建)、物理治疗、职业治疗、淋巴水肿治疗、社会心理工作者、言语病理学和营养师。颌骨骨肉瘤特异性的长期需求关注包括咬合不正的评估和治疗；颞下颌关节功能障碍；软组织挛缩；淋巴水肿；咀嚼、吞咽和发音困难；以及美容问题，后者也可能导致社会心理困扰，包括抑郁、焦虑和体像障碍。化疗暴露后，颌骨骨肉瘤患者应接受与其他部位骨肉瘤患者相同的监测。接受放疗时，需要进行皮肤恶性肿瘤监测，取决于照射野；可观察到其他晚期效应，包括内分泌病变、口干、牙齿/口腔健康状况差、吞咽困难和张口受限。颌骨