间质性肺病相关肺动脉高压治疗进展与临床策略2026

间质性肺病相关肺动脉高压治疗进展与临床策略2026肺高血压（PH）是间质性肺病（ILD）的常见并发症，显著增加患者死亡率并降低生活质量。近年来，随着第七届世界肺高血压研讨会（WSPH）指南的更新及多项临床研究的推进，ILD相关PH（ILD-PH）的治疗领域取得了一定突破，但也面临诸多挑战。本文基于最新权威综述，系统梳理ILD-PH的现有治疗证据与未来方向。治疗基石：基础疾病管理与综合支持ILD-PH的管理需在PH专业中心进行个体化决策。首先应优化原发ILD的治疗，包括针对特定ILD亚型的抗炎或抗纤维化治疗。同时，需积极处理低氧血症、睡眠呼吸障碍及肺泡低通气等并发症。对于合并低氧血症（静息PaO₂<8kPa或6分钟步行试验中SpO₂≤88%）或睡眠呼吸障碍的患者，长期氧疗及无创通气支持至关重要，尽管其对生存率的改善证据尚不充分。此外，所有符合适应证的ILD-PH患者均应评估肺移植可能性。尽管移植后中位生存期仅约5年，但仍是改善预后的重要手段。循证靶向治疗：从挫败到突破PAH靶向药在ILD-PH中的应用经历了曲折的探索过程，直至出现积极疗效证据。前列环素类似物前列环素类似物因其调节纤维化通路和通过刺激环磷酸腺苷（cAMP）生成来增加血流量的能力而受到关注。它们可导致血管舒张、减少血管重塑、通过减少成纤维细胞活性和胶原沉积发挥抗纤维化作用，并减少肺部炎症。在2021年INCREASE试验之前，前列环素类似物在ILD-PH中的数据存在混杂。INCREASE试验是一项吸入性曲前列尼尔在ILD-PH中的随机试验，达到了其主要终点，显示6分钟步行距离（6MWD）有显著改善，结果于2021年发表。在次要疗效终点方面，在为期16周的随机研究期间，吸入性曲前列尼尔组的临床恶化风险较低，且NT-proBNP水平降低。随后的事后分析和52周开放标签扩展研究也证实了其对肺部疾病恶化和临床恶化事件的减少作用及持续安全性。TETON-2试验的积极结果提示吸入性曲前列尼尔可能具有直接抗纤维化作用。该类药物常见不良反应轻微，最常见为咳嗽、头痛、恶心，这些不良反应的持续时间与严重程度可能随时间推移而变化，尤其在患者建立稳定有效剂量的初始滴定阶段更为明显。通过有效管理不良反应并适时调整治疗方案，可显著提升患者治疗依从性。磷酸二酯酶-5抑制剂（PDE5i）多项PDE5i的临床试验已在ILD和ILD型肺动脉高压（ILD-PH）患者中进行。观察性研究表明，PDE5i可能改善生存预后，尤其是在ILD-PH疾病早期启动时。近期对PVRIGoDeep荟萃注册研究的最新分析提示，PDE5i可能改善重度IIP型肺动脉高压（IIP-PH）和IPF-PH患者的生存率。内皮素受体拮抗剂（ERAs）内皮素-1被认为是肺纤维化发病机制中的一个关键因素，已被证实与肺纤维化发病机制相关。内皮素受体拮抗剂（ERAs）因其同时作用于血管舒张通路与抗纤维化通路，被认为对特发性肺纤维化（IPF）及ILD-PH具有治疗潜力。然而，口服双重ERA波生坦在IPF患者中的试验未达到主要终点，而单一ERA安立生坦的试验因不良事件增加而终止。ERAs未能显著改善IPF或ILD-PH的临床状况，甚至可能有害，因此安立生坦在IPF患者中禁用。可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂sGC激动剂是另一种增加cGMP水平以治疗ILD-PH的方法。然而，利奥西呱在PH伴特发性间质性肺炎（IIP）患者中的2b期RISE-IIP研究因不良事件提前终止。基于RISE-IIP的结果，利奥西呱在IIP相关PH中禁用。一氧化氮（NO）尽管吸入NO在理论上可改善通气/血流比例，但吸入性NO在ILD-PH患者中的临床试验未能成功，REBUILD试验因缺乏疗效而终止。特殊人群的治疗困境轻度ILD-PH（“灰色地带”）对于mPAP21-24mmHg和/或PVR2-4WU的患者，目前尚无随机试验支持使用靶向药物。INCREASE试验的事后分析显示，PVR<4WU亚组未显示6MWD改善，但事后分析显示这些患者可能在肺部疾病恶化和临床恶化事件等其他方面受益。对此类患者，建议密切临床随访，必要时转诊至PH中心进行个体化评估。合并肺纤维化与肺气肿的PH（CPFE-PH）CPFE-PH患者病变复杂，预后一般较差。RISE-IIP、INCREASE和PERFECT试验的数据表明，未来的CPFE-PH研究应针对纤维化为主而非肺气肿为主的患者。肺移植仍是符合条件的进展性疾病患者在最佳治疗后的一种确定性选择。未来方向与在研药物关于目前已获批的抗纤维化疗法对PH发展潜在影响的信息缺乏。由于吸入给药方式具有较少的全身性副作用及降低潜在通气－灌注失匹配概率的优势，吸入治疗药物仍是ILD-PH最具吸引力的策略。目前处于研发阶段的药物包括：吸入型sGC激活剂、吸入型酪氨酸激酶抑制剂和长效吸入曲前列尼制剂。此外，复合终点和“胜率”分析等新型临床试验设计方法正被引入ILD-PH研究，以更全面评估患者的功能状态、临床恶化事件和生存获益。总