药剂学生物技术药物制剂专家讲座

生物技术药品制剂哈尔滨医科大学药剂学教研室唐景玲第1页第一节概述生物技术（Biotechnology）是应用生物体（包含微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值产物或进行有益过程技术。第2页当代生物技术基因工程细胞工程酶工程发酵工程生化工程第3页基因工程又称遗传工程----经体外非同源DNA重组使基因转移到宿主细胞中，使后者取得纯品。细胞工程----细胞融合技术亦称细胞杂交技术（hybridizationtechniques)是生产单克隆抗体一类试剂或药品主要伎俩。酶工程----将水溶性固相酶在酶促反应中以固相状态作为底物，产生纯酶。第4页生物技术药品采取当代生物技术，借助一些微生物、植物或动物来生产所需药品；采取DNA重组技术或其它生物新技术研制蛋白质或核酸类药品。

如：重组人生长激素、白介素-2、干扰素、淋巴生长因子、乙肝疫苗、胰岛素、链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子等。第5页生物技术药品特点化学性质不稳定，极易变质;口服难吸收，需注射给药，生物t1/2较短;长久注射易造成患者心理和生理痛苦;多数多肽和蛋白质类药品不易被亲脂性膜所摄取，极难经过生物屏障。第6页生物技术药品研究概况1982年第一个重组药品：人工胰岛素第一代重组药品是一级结构与天然产物完全一致药品(替换治疗剂)；第二代生物技术药品是应用蛋白质工程技术制造自然界不存在新重组药品。第7页21世纪新技术革命浪潮主要内容:生物技术，微电子，新材料，新能源，海洋工程和空间技术等。在新技术革命中，生物技术又是各国优先发展领域。因为基因工程，细胞融合，酶工程，结构修饰等当代生物技术渗透，使医药产品发展进入了一个新时期。第8页生物技术药品结构特点与理化性质一、蛋白质结构特点(一)蛋白质组成和普通结构

蛋白质是由许多氨基酸按一定排列次序经过肽键相连而成多肽链。

肽键---连接氨基酸之间键(酰胺键)，是蛋白质中氨基酸之间连接最基本共价键。第9页蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构第10页第11页二、蛋白质理化性质(一)蛋白质普通理化性质1、旋光性通常是右旋2、紫外吸收苯核在紫外280nm有最大吸收,氨基酸在紫外230nm显示强吸收。3、蛋白质两性本质与电学性质第12页(二)蛋白质不稳定性1、因为共价键破坏引发不稳定性

水解、氧化、消旋化和二硫键断裂与交换。有时几个反应同时进行。第13页2、由非共价键引发不稳定性

引发蛋白质不可逆失活作用主要类型:聚集,宏观沉淀，表面吸附与蛋白质变性。非共价静电力，氢键，疏水区相互作用以及蛋白质水化，能够因温度与pH而发生改变。第14页天然蛋白质伸展卷叠部分或全部天然蛋白质非共价键改变聚集表面吸附沉淀共价键改变外消旋化脱酰胺作用氧化水解二硫键断裂蛋白质药品不可逆降解普通机制第15页蛋白质类药品普通处方组成液体剂型中蛋白质类药品稳定性固体状态蛋白质药品稳定性与工艺

第二节蛋白质类药品制剂处方与工艺

第16页液体剂型中蛋白质类药品稳定化

改造其结构如改变蛋白质一级序列或取代反应官能团和化学修饰蛋白质方法。加入适宜辅料第17页蛋白质类药品稳定剂1.缓冲液2.表面活性剂3.糖和多元醇4.盐类5.聚乙二醇类6.大分子化合物7.组氨酸、甘氨酸、谷氨酸、赖氨酸盐酸盐8.金属离子第18页液体蛋白质类制剂处方组成

活性组分增溶剂抗吸附和抗聚集剂缓冲液防腐剂（多剂量）抗氧剂等渗调整剂剂型载体材料第19页固体状态蛋白质类药品稳定性与工艺

冷冻干燥蛋白质药品制剂

喷雾干燥蛋白质药品制剂第20页※蛋白质药品新型给药系统新型注射(植入)给药系统非注射给药系统第21页新型注射(植入)给药系统

蛋白质药品血浆t1/2则需改变其药动学性质:1)对蛋白质分子进行化学修饰以抑制其药理去除2)经过控制蛋白质药品入血释放速度当前研究:控释微球制剂脉冲式给药系统。第22页非注射给药系统蛋白质类药品非注射给药系统存在问题:

药品穿透粘膜能力差，易受酶降解，生物利用度很低。提升生物利用度方法：对药品进行化学修饰或制成前体药品；应用吸收促进剂；使用酶抑制剂；采取离子电渗法皮肤给药。第23页

※蛋白质类药品非注射给药系统鼻腔给药系统口服给药系统直肠给药系统口腔粘膜给药系统经皮给药系统肺部给药系统。第24页(一)鼻腔给药系统在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身治疗作用制剂，称为鼻腔给药系统。鼻腔给药剂型

滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、凝胶剂、微球、微粒和纳米粒、脂质体、乳剂等.鼻腔给药特点

生物利用度高;使用方便，患者顺应性好;吸收快速、起效快。第25页鼻腔解剖生理学特点:鼻腔长度约12～15cm，容积约15ml;鼻粘膜总表面积约为150cm2;鼻粘膜表面有大量纤毛，以1000次/min左右速度向后摆动;

鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布丰富;鼻腔粘膜穿透性较高而酶相对较少，有利于药品吸收并直接进入血液循环第26页鼻粘膜吸收促进剂：良好鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功效影响小，无毒副作用。惯用鼻粘膜吸收促进剂：胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺双氢褐霉素钠、聚氧乙烯－月桂醇醚等。鼻腔给药主要存在问题：第27页(二)口服给药系统※蛋白质类口服制剂存在主要问题：胃酸催化降解；胃肠道内酶水解；胃肠道粘膜透过性差；肝脏首过效应。蛋白质类口服给药主要剂型：

微乳制剂；纳米囊；肠溶软胶囊；微球制剂；脂质体等。第28页(三)直肠给药系统特点：直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH靠近中性，药品较少破坏;药品吸收后基本上防止首过效应;基本不受食物及胃排空影响。直肠给药惯用吸收促进剂：水杨酸、5-甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠等。第29页(四)口腔粘膜给药系统特点:口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层;面颊部血管丰富，药品吸收后可直接入循环;可防止胃肠消化液降解和肝脏首过效应。口腔粘膜给药系统使用吸收促进剂,以改进药品膜穿透性。第30页(五)经皮给药系统透皮促进剂与离子导入技术联合应用，能够有效提升蛋白质多肽类药品透皮吸收。透皮促进剂以月桂氮卓酮（Azone）最好。

(六)肺部给药系统

长久给药后安全性评价肺吸收分子大小限制促进吸收办法稳定处方第31页制剂中药品含量测定制剂中药品活性测定制剂中药品体外释药速率测定制剂稳定性研究体内药动学研究刺激性及生物相容性研究第四节