基于蛋白质组学的免疫治疗疗效预测

基于蛋白质组学的免疫治疗疗效预测演讲人2026-01-16

蛋白质组学技术基础：从全局解析到精准捕获01蛋白质组学在免疫治疗疗效预测中的核心应用场景02蛋白质组学应用于疗效预测的挑战与应对策略03目录

基于蛋白质组学的免疫治疗疗效预测1.引言：免疫治疗时代下的疗效预测困境与蛋白质组学的破局契机作为一名长期从事肿瘤转化医学研究的工作者，我深刻见证了过去十年免疫治疗在肿瘤领域的革命性突破。以PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法为代表的免疫治疗手段，通过重新激活机体抗肿瘤免疫应答，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、血液肿瘤等多种恶性肿瘤中实现了长期缓解甚至“治愈”的可能。然而，临床实践中的“响应异质性”——仅20%-30%的患者能从免疫治疗中获益，而部分患者even会发生超进展或严重免疫相关不良反应——成为制约其精准应用的核心瓶颈。这种“响应或抵抗”的不可预测性，不仅增加了患者的治疗风险与经济负担，也造成了医疗资源的巨大浪费。

传统的疗效预测标志物，如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）等，虽在一定程度上筛选了潜在获益人群，但其预测效能仍存在明显局限性：PD-L1的检测方法与cutoff值不统一，TMB在不同癌种中的阈值差异显著，且这些标志物多反映“静态”的基因组或转录组特征，难以捕捉免疫治疗过程中动态的免疫微环境重塑与信号网络调控。在此背景下，以蛋白质功能研究为核心、直接反映生物学效应的蛋白质组学技术，为破解这一难题提供了全新视角。蛋白质是生命功能的最终执行者，肿瘤发生发展及免疫治疗响应的本质，是蛋白质分子结构、表达水平、翻译后修饰（PTM）及相互作用网络的异常改变。相较于基因组学，蛋白质组学能够更直观地揭示肿瘤细胞的免疫逃逸机制、免疫细胞的活化状态以及肿瘤微环境（TME）的复杂构成——这正是免疫治疗疗效的核心决定因素。

近年来，高分辨率质谱技术、高通量蛋白质芯片、单细胞蛋白质组学等平台的快速发展，使得大规模、多维度的蛋白质组检测成为可能，为挖掘免疫治疗响应的“功能性标志物”奠定了技术基础。本文将从蛋白质组学技术原理、在免疫治疗疗效预测中的核心应用、当前挑战及未来方向展开系统性论述，旨在为领域内研究者提供参考，推动蛋白质组学从实验室向临床的转化落地。01ONE蛋白质组学技术基础：从全局解析到精准捕获

蛋白质组学技术基础：从全局解析到精准捕获蛋白质组学（Proteomics）是对生物体、组织或细胞中全部蛋白质及其动态变化的系统性研究，其核心目标是揭示蛋白质的表达谱、修饰状态、相互作用及功能网络。在免疫治疗疗效预测领域，选择合适的蛋白质组学技术策略至关重要，需兼顾覆盖广度、检测深度与临床适用性。

1基于质谱的蛋白质组学技术：高通量与高精度的“金标准”质谱技术（MassSpectrometry,MS）是目前蛋白质组学研究的核心平台，通过将蛋白质分子离子化后根据质荷比（m/z）进行分离和检测，实现对蛋白质的定性与定量分析。根据技术原理与应用场景，可分为以下几类：2.1.1自下而上（Bottom-up）蛋白质组学：最广泛应用的组学策略该策略通过蛋白酶（通常为胰酶）消化蛋白质为肽段，经液相色谱（LC）分离后进入质谱进行分析，最后通过数据库检索鉴定蛋白质并定量。其优势在于高通量（可同时检测数千种蛋白质）、高灵敏度（检测限达fmol级别）及良好的重复性。在免疫治疗研究中，常用于：

1基于质谱的蛋白质组学技术：高通量与高精度的“金标准”-治疗前肿瘤组织蛋白质组分析：通过比较响应者（Responders,R）与抵抗者（Non-responders,NR）的蛋白质表达差异，筛选候选标志物。例如，在黑色素瘤PD-1抑制剂治疗中，响应者肿瘤组织中抗原呈递相关蛋白（如HLA-I、B2M）、干扰素信号通路蛋白（如STAT1、IRF1）及趋化因子（如CXCL9/10）表达显著上调，提示免疫激活状态的蛋白质特征与疗效正相关。-治疗过程中动态监测：通过纵向采集患者外周血或活检样本，追踪治疗相关蛋白质变化。如CAR-T细胞输注后，血清中IL-6、IFN-γ等细胞因子水平的动态变化，可早期预测细胞因子释放综合征（CRS）及治疗响应。2.1.2非标记定量（Label-freeQuantification,L

1基于质谱的蛋白质组学技术：高通量与高精度的“金标准”FQ）与标记定量（IsobaricTags）策略LFQ通过直接比较肽段在质谱中的色谱峰面积或强度进行定量，无需化学标记，适用于大样本队列研究；而标记定量（如TMT、iTRAQ）则通过同位素标记肽段，实现多个样本的混合分析，提高定量精度与效率，尤其适用于需要减少样本间个体差异的临床样本研究。例如，在非小细胞肺癌PD-L1抑制剂治疗的研究中，TMT标记的血浆蛋白质组学发现，NR患者中血管生成相关蛋白（如VEGF、ANGPT2）及免疫抑制性蛋白（如TGF-β）显著升高，提示这些蛋白组合可能作为抵抗的预测标志物。

1基于质谱的蛋白质组学技术：高通量与高精度的“金标准”1.3磷酸化蛋白质组学：揭示信号通路的动态调控免疫治疗的核心是通过激活T细胞受体（TCR）、PD-1等信号通路，重塑免疫应答。磷酸化作为最常见的翻译后修饰，是信号转导的关键开关。磷酸化蛋白质组学通过富集磷酸化肽段（如TiO2、IMAC亲和层析），结合质谱分析，可高通量鉴定治疗相关的磷酸化修饰位点及变化。例如，在结肠癌MSI-H患者接受PD-1抑制剂治疗的研究中，响应者CD8+T细胞中TCR信号通路关键分子（如LCK、ZAP70）的磷酸化水平显著升高，而NR患者中PI3K/AKT通路的磷酸化激活则与抵抗相关，为理解响应机制提供了分子基础。

2基于抗体的蛋白质组学技术：临床转化的“桥梁”尽管质谱蛋白质组学具有高通量优势，但其操作复杂、成本较高，难以在常规临床实验室推广。基于抗体的蛋白质组学技术，如蛋白质芯片（ProteinChip）、免疫组织化学（IHC）、多重免疫荧光（mIHC）及流式细胞术（Cytometry），凭借操作简便、成本低、可标准化等特点，成为连接基础研究与临床应用的重要工具。2.2.1液相芯片（Luminex）与Olink平台：高通量血清/血浆蛋白检测Luminex技术通过微球偶联抗体，实现多达100种目标蛋白的同时检测；Olink平台则基于proximityextensionassay（PEA）技术，通过双抗体结合与DNA标签扩增，可将检测灵敏度提升至pg/mL级别，且抗干扰能力强。这两种技术已广泛应用于免疫治疗相关的血清生物标志物筛查，如在黑色素瘤患者中，基血清中PD-L1、Galectin-9、sPD-1蛋白水平的组合检测，其预测PD-1抑制剂疗效的AUC值可达0.85，显著优于单一PD-L1检测。

2基于抗体的蛋白质组学技术：临床转化的“桥梁”2.2.2多重免疫荧光（mIHC）与空间蛋白质组学：解析免疫微环境的“空间构型”免疫治疗的疗效不仅取决于免疫细胞数量，更依赖于其在肿瘤微环境中的空间分布（如CD8+T细胞与肿瘤细胞的接触）。mIHC通过标记多种免疫细胞标志物（如CD3、CD8、CD68、PD-1、PD-L1），可在同一组织切片中实现多重蛋白定位与定量，直观展示免疫微环境的“冷热”状态。例如，在肾细胞癌PD-1抑制剂治疗研究中，mIHC发现响应者肿瘤组织中“CD8+T细胞浸润靠近肿瘤细胞且PD-1/PD-L1共表达”的空间模式，而NR患者则表现为“免疫细胞远离肿瘤细胞或Treg细胞浸润为主”的模式，提示空间蛋白质组特征具有更高的预测价值。

3单细胞蛋白质组学：破解细胞异质性的“利器”肿瘤微环境的复杂性本质上是细胞异质性的体现——同一肿瘤内存在不同分化状态的肿瘤细胞、功能迥异的T细胞亚群（如效应T细胞、耗竭T细胞）、调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSC）等。传统bulk蛋白质组学无法区分不同细胞群体的蛋白质变化，而单细胞蛋白质组学（如SCoPE-MS、REAP-seq）通过分离单个细胞并进行微量蛋白质鉴定，可精准解析不同细胞亚群的蛋白质特征。例如，在CAR-T细胞治疗的研究中，单细胞蛋白质组学发现，治疗响应患者输注的CAR-T细胞中“干细胞记忆性T细胞（Tscm）”亚群比例更高，其高表达CD62L、CCR7等归巢相关蛋白及低表达PD-1、TIM-3等耗竭相关蛋白，而NR患者则主要扩增“终末耗竭T细胞”亚群，提示CAR-T细胞的蛋白质亚群特征可能预测疗效。此外，单细胞蛋白质组学还发现肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的M1/M2极化状态（如高表达CD80/M1vs高表达CD163/M2）与免疫治疗响应密切相关，为联合靶向TAM的策略提供了依据。02ONE蛋白质组学在免疫治疗疗效预测中的核心应用场景

蛋白质组学在免疫治疗疗效预测中的核心应用场景蛋白质组学技术的多元化发展，使其能够从不同维度（肿瘤细胞、免疫细胞、微环境、体液）捕捉免疫治疗响应的分子特征，为疗效预测提供多层次的标志物体系。以下结合具体癌种与治疗手段，阐述蛋白质组学的核心应用。3.1实体瘤免疫治疗：从“肿瘤免疫编辑”到“微环境重塑”的蛋白质网络实体瘤的免疫治疗响应是肿瘤细胞固有特征、免疫微环境状态及治疗压力共同作用的结果，蛋白质组学可系统解析这一复杂过程。

1.1黑色素瘤：免疫检查点抑制剂的“蛋白质响应谱”黑色素瘤是免疫治疗响应率最高的实体瘤之一，也是蛋白质组学研究的“模型疾病”。早期研究通过bulk蛋白质组学发现，PD-1抑制剂响应者的肿瘤组织中，抗原呈递通路（如B2M、TAP1/2）、干扰素-γ（IFN-γ）信号通路（如STAT1、IRF1、CXCL9/10）及细胞毒性相关蛋白（如GZMB、PRF1）显著上调，形成“免疫激活型”蛋白质特征；而NR患者则表现为代谢重编程相关蛋白（如LDHA、PKM2）及免疫抑制性蛋白（如PD-L2、VEGF）的高表达，提示“免疫代谢逃逸”是抵抗的重要机制。进一步，磷酸化蛋白质组学揭示，响应者肿瘤细胞中JAK-STAT通路的持续激活（STAT1Y701磷酸化）与PI3K-AKT通路的抑制（AKTS473去磷酸化）共存，而NR患者中则存在PTEN缺失导致的AKT过度激活，通过联合PI3K抑制剂可逆转抵抗，这为“蛋白质组指导的联合治疗”提供了范例。

1.1黑色素瘤：免疫检查点抑制剂的“蛋白质响应谱”3.1.2非小细胞肺癌（NSCLC）：驱动基因与免疫微环境的“蛋白质对话”NSCLC的免疫治疗响应受驱动基因状态影响显著：EGFR/ALK突变患者对PD-1抑制剂天然抵抗，而KRAS突变（尤其G12C）患者响应率较高。蛋白质组学研究揭示了其中的分子机制：EGFR突变肿瘤细胞中，STAT3磷酸化水平升高，上调PD-L1及IL-10表达，同时抑制MHC-I类分子表达，形成“免疫排斥”微环境；而KRASG12C突变细胞则通过高表达CXCL10，招募CD8+T细胞浸润，形成“免疫浸润”型微环境。此外，血浆蛋白质组学发现，EGFR突变患者基线血清中“血管生成-免疫抑制”蛋白轴（如VEGF、ANGPT2、TGF-β）水平显著高于KRAS突变患者，且治疗过程中该蛋白轴的持续升高与抵抗相关，提示血浆蛋白质组可动态监测治疗响应并指导耐药后治疗策略调整。

1.1黑色素瘤：免疫检查点抑制剂的“蛋白质响应谱”3.1.3消化道肿瘤：MSI-H与TMB之外的“蛋白质修饰标志物”MSI-H是消化道肿瘤（如结直肠癌、胃癌）免疫治疗响应的强预测标志物，但部分MSI-H患者仍表现为抵抗。蛋白质组学研究发现，MSI-H肿瘤中，错配修复缺陷（dMMR）导致的neoantigen积累并非唯一机制，抗原呈递相关蛋白的“功能失活”是关键限制因素——例如，部分患者肿瘤组织中B2M基因虽无突变，但B2M蛋白因泛素化降解导致表达缺失，使肿瘤细胞无法有效呈递neoantigen，即使MSI-H也对免疫治疗不响应。此外，胃癌中PD-L1抑制剂疗效预测的“蛋白质组合标志物”备受关注：研究发现，PD-L1表达（CPS≥1）、HER2低表达及血清中“胃液蛋白酶原（PGI/II）比值”联合检测，可显著提高预测准确性，其中PGI/II比值反映胃黏膜萎缩状态，与肿瘤微环境的炎症程度密切相关。

1.1黑色素瘤：免疫检查点抑制剂的“蛋白质响应谱”3.2血液肿瘤免疫治疗：从“细胞表面标志物”到“信号网络异常”血液肿瘤（如淋巴瘤、白血病）的免疫治疗以CAR-T细胞疗法为主，其疗效预测涉及T细胞制备质量、肿瘤细胞免疫逃逸及宿主免疫状态等多个环节，蛋白质组学可精准解析这些过程的分子特征。3.2.1弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：CAR-T细胞输注前的“预筛选标志物”CD19CAR-T细胞治疗复发/难治性DLBCL的完全缓解率约60%-70%，但仍有部分患者原发性抵抗。蛋白质组学研究通过对比CAR-T细胞输注前患者外周血单个核细胞（PBMCs）的蛋白质组发现，响应者中“T细胞活化相关蛋白”（如CD28、ICOS）及“代谢相关蛋白”（如糖酵解酶HK2、PFKP）高表达，而NR患者中“免疫抑制性蛋白”（如PD-1、CTLA-4、LAG-3）及“凋亡相关蛋白”（如FAS、CASP8）高表达。

1.1黑色素瘤：免疫检查点抑制剂的“蛋白质响应谱”此外，肿瘤微环境的蛋白质组特征也至关重要：DLBCL中“巨噬细胞M2极化”（CD163+、CD206+）及“骨髓源性抑制细胞（MDSCs）浸润”与CAR-T疗效负相关，而“Tfollicularhelper细胞（Tfh）浸润”则与疗效正相关，提示通过靶向微环境（如抗CSF-1R抗体清除M2巨噬细胞）可改善CAR-T疗效。3.2.2多发性骨髓瘤（MM）：BCMACAR-T治疗后的“蛋白质动态监测”BCMACAR-T细胞治疗MM的疗效持久性部分依赖于CAR-T细胞的体内扩增与persistence。蛋白质组学通过对CAR-T细胞输注后不同时间点的患者血清进行检测，发现“细胞因子风暴”（如IL-6、IFN-γ、TNF-α）的早期升高与CRS严重程度相关，而“生长因子”（如IL-7、IL-15）的持续升高则与CAR-T细胞的长期存留及疗效维持相关。

1.1黑色素瘤：免疫检查点抑制剂的“蛋白质响应谱”此外，骨髓瘤细胞表面蛋白的表达异质性也是影响疗效的关键因素：研究发现，部分患者骨髓瘤细胞同时表达BCMA及CD38、SLAMF7等靶点，联合靶向BCMA与CD38的双特异性CAR-T可克服抗原逃逸；而蛋白质组学进一步发现，NR患者骨髓瘤细胞中“蛋白酶体相关蛋白”（如PSMB5）的高表达与BCMA蛋白的降解有关，通过抑制蛋白酶体可提高BCMACAR-T的疗效。

1.1黑色素瘤：免疫检查点抑制剂的“蛋白质响应谱”3联合治疗策略：蛋白质组学指导的“协同机制挖掘”免疫联合治疗（如免疫+靶向、免疫+化疗、免疫+抗血管生成）是克服抵抗的重要策略，蛋白质组学可通过解析不同治疗手段的蛋白质网络调控机制，优化联合方案。3.3.1免疫联合抗血管生成：破解“血管正常化”的蛋白质窗口抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可通过“正常化”异常肿瘤血管，改善免疫细胞浸润，从而增强免疫治疗效果。蛋白质组学研究发现，抗血管生成治疗后24-72小时是“血管正常化”的关键窗口期，此时肿瘤组织中“血管内皮细胞紧密连接蛋白”（如Claudin-5、Occludin）表达升高，“血管基底膜蛋白”（如IV型胶原）沉积减少，同时“趋化因子”（如CXCL9/10）表达升高，促进CD8+T细胞浸润。若错过该窗口期（如治疗后>7天），则可能出现“血管过度破坏”，反而加重免疫抑制。

1.1黑色素瘤：免疫检查点抑制剂的“蛋白质响应谱”3联合治疗策略：蛋白质组学指导的“协同机制挖掘”3.3.2免疫联合化疗：诱导“免疫原性细胞死亡”的蛋白质标志物化疗药物（如奥沙利铂、紫杉醇）可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活树突状细胞（DCs）并增强抗原呈递。蛋白质组学研究显示，ICD的发生与“内质网应激相关蛋白”（如BiP、CHOP）的高表达及“钙离子信号通路”的激活密切相关。例如，在结直肠癌中，奥沙利铂化疗后，肿瘤细胞中钙调蛋白（Calmodulin）表达升高，促进HMGB1的释放，而HMGB1与DCs表面的TLR4结合，可增强PD-1抑制剂的抗肿瘤效果，提示“钙调蛋白-HMGB1-TLR4”轴可作为免疫联合化疗的疗效预测标志物。03ONE蛋白质组学应用于疗效预测的挑战与应对策略

蛋白质组学应用于疗效预测的挑战与应对策略尽管蛋白质组学在免疫治疗疗效预测中展现出巨大潜力，但其从实验室到临床的转化仍面临诸多挑战，需通过技术创新与多学科协作共同解决。4.1样本异质性与标准化：确保数据的“可重复性”与“可比性”肿瘤组织的空间异质性（如原发灶与转移灶、肿瘤中心与边缘）及体液样本的动态变化（如血清蛋白浓度受饮食、药物等因素影响），是蛋白质组数据重复性差的重要原因。例如，同一患者的肿瘤组织不同区域进行蛋白质组检测，可能发现20%-30%的蛋白质表达差异；而血清样本采集时间不同（如晨起vs午后），也可能导致部分急性期蛋白水平波动。应对策略：

蛋白质组学应用于疗效预测的挑战与应对策略-标准化样本采集与处理流程：建立统一的临床样本操作规范（SOP），包括组织离体时间、冻存温度、裂解方法，以及血清采集的抗凝剂类型、离心速度、储存条件等。例如，国际人类蛋白质组组织（HUPO）已发布“肿瘤蛋白质组样本采集指南”，建议组织样本在离体后30分钟内置于液氮，血清样本在2小时内分离并于-80℃保存。-多区域采样与液体活检结合：对于肿瘤组织异质性，可通过多区域采样或多点穿刺获取代表性样本；对于无法反复活检的患者，可结合液体活检（如血浆、外泌体）进行动态监测，外泌体蛋白质组因携带来源细胞的蛋白质信息，且稳定性高，成为理想选择。

蛋白质组学应用于疗效预测的挑战与应对策略4.2数据复杂性与生物信息学分析：从“海量数据”到“关键标志物”蛋白质组数据具有高维度（一次检测可鉴定数千种蛋白质）、高噪声（如批次效应、技术误差）及复杂性（蛋白质相互作用网络）的特点，如何从海量数据中挖掘具有临床价值的标志物是核心挑战。例如，在NSCLC血浆蛋白质组研究中，一次检测可能发现1000余种差异表达蛋白，但真正与疗效相关的可能仅数十种，且这些蛋白间存在复杂的调控关系。应对策略：-多组学数据整合分析：将蛋白质组数据与基因组、转录组、代谢组数据联合分析，构建“多层次分子网络”。例如，通过整合基因组突变数据与蛋白质表达数据，可发现“基因突变导致的蛋白质功能失活”（如EGFR突变导致的STAT3磷酸化激活），比单一组学数据更能揭示机制。

蛋白质组学应用于疗效预测的挑战与应对策略-人工智能与机器学习模型：利用深度学习、随机森林、支持向量机等算法，建立基于蛋白质组特征的疗效预测模型。例如，在黑色素瘤研究中，通过LASSO回归筛选出10个关键血清蛋白（PD-L1、Galectin-9、sPD-1、CXCL10、VEGF、ANGPT2、TGF-β、IL-6、IL-8、MCP-1），构建的XGBoost模型预测PD-1抑制剂疗效的AUC达0.89，显著优于单一标志物。-功能富集与通路分析：通过GO、KEGG、Reactome等数据库对差异蛋白进行功能注释，聚焦免疫相关通路（如IFN-γ信号、抗原呈递、T细胞活化），从生物学机制角度筛选标志物。例如，在DLBCLCAR-T治疗中，通过GSEA富集分析发现，“T细胞受体信号通路”的激活程度与疗效显著相关，从而筛选出CD3ζ、ZAP70等通路关键蛋白作为候选标志物。

蛋白质组学应用于疗效预测的挑战与应对策略4.3临床转化障碍：从“标志物发现”到“临床应用”的“最后一公里”蛋白质组标志物的临床转化面临成本高、检测周期长、缺乏标准化验证等问题。例如，质谱蛋白质组检测单次样本成本约500-1000美元，且需要专业技术人员操作，难以在常规医院推广；而基于抗体的检测方法虽成本低，但标志物数量有限，难以满足多维度预测需求。应对策略：-开发“靶向蛋白质组学”平台：针对已筛选出的候选标志物（如10-50个蛋白），开发靶向质谱（如PRM、SRM）或多重抗体检测（如Olink、Luminex）平台，降低成本并提高检测通量。例如，FDA已批准基于Olink平台的“心血管炎症蛋白检测试剂盒”，实现了96个样本的同时检测，成本降至单样本50美元以下。

蛋白质组学应用于疗效预测的挑战与应对策略-多中心临床验证队列建立：通过国际多中心合作，收集大样本、前瞻性临床队列，验证标志物的预测效能。例如，国际免疫治疗学会（SITC）已启动“免疫治疗蛋白质组生物标志物联盟（IT-PBC）”，计划纳入10,000例接受免疫治疗的肿瘤患者，建立统一的蛋白质组数据库与验证平台。-与现有临床指南结合：将蛋白质组标志物整合到现有疗效预测体系中，如PD-L1、TMB等，形成“多标志物联合模型”。例如，在NSCLC中，PD-L1（CPS≥50）+TMB（≥10mut/Mb）+血清蛋白标志物（VEGF低表达）联合检测，可使预测准确率从单一PD-L1的65%提升至88%。

蛋白质组学应用于疗效预测的挑战与应对策略5.未来展望：从“静态图谱”到“动态监测”的蛋白质组学新范式随着技术的不断进步，蛋白质组学在免疫治疗疗效预测中的应用将呈现三大趋势：从“单一时间点”到“动态监测”、从“bulk群体”到“单细胞/空间多组学”、从“标志物发现”到“机制指导的精准干预”，最终实现“个体化免疫治疗”的愿景。

1动态蛋白质组学：治疗全过程的“实时导航”免疫治疗是一个动态过程，肿瘤微环境随时间不断重塑，单一时间点的蛋白质组检测难以捕捉治疗响应的早期变化。未来，通过液体活检（血浆、尿液、唾液）进行“高频次、无创”的蛋白质组动态监测，可实现疗效的早期预测与耐药预警。例如，在CAR-T细胞治疗中，输注后第3、7、14天的血清蛋白质组检测，可发现“IL-6、IFN-γ”的早期升高提示有效响应，而“TGF-β、IL-10”的持续升高则预示抵抗，为及时调整治疗方案（如加用IL-6R抗体）提供窗口。

2单细胞与空间多组学：微环境异质性的“精准解码”肿瘤微环境的细胞异质性与空间异质性是免疫治疗响应的核心决定因素。未来