促红细胞生成素不同用药时机治疗早产儿贫血的效果研究

促红细胞生成素不同用药时机治疗早产儿贫血的效果研究摘要目的探讨促红细胞生成素（Erythropoietin,EPO）不同用药时机治疗早产儿贫血（AnemiaofPrematurity,AOP）的临床效果，明确最优用药时机，为临床规范治疗AOP提供循证依据。方法选取某院新生儿科收治的早产儿贫血患儿作为研究对象，采用随机对照试验设计，根据EPO用药时机不同分为早治疗组、晚治疗组，另设常规治疗对照组，每组各30例。早治疗组于新生儿出生后第2周开始给予EPO治疗，晚治疗组于出生后第3周开始给予EPO治疗，两组用药剂量、疗程及辅助治疗方案一致；对照组仅给予常规对症治疗及铁剂补充，不使用EPO。比较三组患儿治疗前后血红蛋白（Hb）、血细胞比容（HCT）、网织红细胞（Ret）、铁蛋白（SF）等血液学指标变化，记录各组输血例数、输血率，观察患儿不良反应发生情况，同时分析不同胎龄患儿的治疗效果差异。结果治疗后，早治疗组、晚治疗组的Hb、HCT、Ret水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；其中早治疗组的Hb、HCT、Ret水平显著高于晚治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。早治疗组与晚治疗组SF水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），两组叶酸、维生素B12水平比较无显著差异（P＞0.05）。早治疗组输血率（36.7%）低于晚治疗组（43.3%）和对照组（63.3%），但三组间整体差异无统计学意义（P=0.099）。早治疗组内，大胎龄患儿的Hb、HCT、Ret、SF水平显著高于小胎龄患儿，差异有统计学意义（P＜0.05），而两组叶酸、维生素B12水平及输血率比较无显著差异（P＞0.05）。三组患儿均未出现严重不良反应，不良反应发生率比较无显著差异（P＞0.05）。结论出生后第2周早期应用EPO治疗早产儿贫血的效果优于出生后第3周晚用，能更有效地改善患儿血液学指标，且对大胎龄早产儿的治疗效果更为显著，虽不能完全避免输血，但可降低输血率，安全性良好，可作为临床治疗早产儿贫血的优选用药时机。关键词促红细胞生成素；用药时机；早产儿贫血；血液学指标；输血率1引言早产儿贫血（AOP）是早产儿（胎龄＜37周）最常见的并发症之一，其发生与先天储铁不足、促红细胞生成素水平低下、红细胞寿命缩短及医源性失血等多种因素相关，其中低胎龄、小于胎龄儿、产前母亲血红蛋白低、医源性失血等均为明确的危险因素。据统计，高达80%的极低出生体重儿（VLBWI）和95%的超低出生体重儿（ELBWI）住院期间需接受输血治疗，若诊治不及时，可导致患儿出现缺氧性损伤、生长发育迟缓，甚至远期神经认知发育障碍等不良结局，严重影响早产儿的生存质量和远期预后。促红细胞生成素（EPO）是一种由肾脏分泌的糖蛋白激素，可特异性刺激骨髓造血干细胞增殖分化，促进红细胞生成，是目前临床治疗早产儿贫血的重要药物，其应用可减少患儿输血需求，降低输血相关并发症风险。但目前临床关于EPO的用药时机尚未形成统一标准，不同医疗机构、不同临床医师的用药方案存在较大差异，部分研究认为早期应用EPO可更好地改善患儿造血功能，减少输血次数，而另有研究提出早期应用EPO可能增加早产儿视网膜病变的风险，且未显示出明显的输血优势。《早产儿贫血诊断与治疗的临床实践指南（2025年）》明确指出，需规范AOP的治疗策略，为EPO的合理应用提供指导，但未对具体用药时机作出明确推荐。基于此，本研究通过对比不同EPO用药时机治疗早产儿贫血的临床效果，结合患儿血液学指标、输血情况及不良反应，明确最优用药时机，为临床个体化治疗提供科学依据，改善早产儿贫血的治疗结局。2资料与方法2.1一般资料选取本院新生儿科2023年1月至2024年12月收治的90例早产儿贫血患儿作为研究对象，采用抽签法分为对照组、早治疗组、晚治疗组，每组各30例。纳入标准：符合《早产儿贫血诊断与治疗的临床实践指南（2025年）》中AOP的诊断标准，即血红蛋白（Hb）或血细胞比容（HCT）低于同胎龄同日龄参考区间第5百分位数；胎龄28~36周，出生体重1000~2500g；出生后生命体征相对稳定，无严重先天畸形、感染性疾病、严重脑室周围-脑室内出血及有血流动力学意义的动脉导管未闭（hsPDA）等并发症；患儿家属签署知情同意书。排除标准：合并严重肝肾功能不全、凝血功能障碍、血液系统疾病者；对EPO或铁剂过敏者；治疗期间因病情加重转院或放弃治疗者。三组患儿的胎龄、出生体重、性别、出生时Hb水平、Apgar评分及母亲产前Hb水平等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。组别例数胎龄（周，x±s）出生体重（g，x±s）性别（男/女，例）出生时Hb（g/L，x±s）Apgar评分（分，x±s）母亲产前Hb（g/L，x±s）对照组3032.5±2.11850±32017/13130.2±10.58.2±0.5115.3±8.6早治疗组3032.8±2.31880±31016/14128.5±11.28.3±0.4114.8±9.1晚治疗组3032.6±2.21860±33018/12129.8±10.88.2±0.6115.1±8.8F/χ²值-0.1520.1240.2450.2130.0890.032P值-0.8590.8820.8840.8090.9140.9692.2治疗方法三组患儿均给予基础治疗，包括保暖、营养支持、预防感染、维持水电解质及酸碱平衡等常规护理，同时根据患儿贫血情况，于出生后第2周开始给予口服铁剂（元素铁2~3mg·kg⁻¹·d⁻¹）补充，直至出生后5周，期间定期监测患儿体重、生命体征及血液学指标。早治疗组：于新生儿出生后第2周开始给予EPO治疗，剂量为750U/kg，每周1次，皮下注射，连续治疗4周，用药1周后开始同步给予口服铁剂，用法同基础治疗。晚治疗组：于新生儿出生后第3周开始给予EPO治疗，剂量、给药方式、疗程及铁剂补充方案均与早治疗组一致。对照组：仅给予上述基础治疗及铁剂补充，不使用EPO治疗。所有患儿治疗期间，若Hb＜70g/L或出现明显缺氧症状（如呼吸暂停、心动过缓发作频繁、氧疗需求增加等），则给予红细胞输注治疗，记录各组输血例数及输血率。同时密切观察患儿是否出现发热、皮疹、腹泻、高血压等不良反应，及时对症处理。2.3观察指标（1）血液学指标：分别于治疗前（出生后第1周）、治疗后（出生后第5周）采集三组患儿外周静脉血，采用全自动血细胞分析仪检测血红蛋白（Hb）、血细胞比容（HCT）、网织红细胞（Ret）水平；采用酶联免疫吸附法检测铁蛋白（SF）、叶酸、维生素B12水平，比较三组指标治疗前后的变化及组间差异。（2）输血情况：记录三组患儿治疗期间的输血例数，计算输血率（输血率=输血例数/总例数×100%），比较三组输血率差异；同时分析早治疗组内大胎龄（≥32周）与小胎龄（＜32周）患儿的输血率差异。（3）不良反应：观察并记录三组患儿治疗期间出现的不良反应（发热、皮疹、腹泻、高血压等），计算不良反应发生率，比较三组差异。2.4统计学方法采用SPSS26.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验；计数资料以例数（率）表示，比较采用χ²检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。3结果3.1三组患儿治疗前后血液学指标比较治疗前，三组患儿的Hb、HCT、Ret、SF、叶酸、维生素B12水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，三组患儿的Hb、HCT、Ret、SF水平均较治疗前显著升高，叶酸、维生素B12水平无明显变化（P＞0.05）；其中早治疗组的Hb、HCT、Ret、SF水平显著高于晚治疗组和对照组，晚治疗组的Hb、HCT、Ret水平显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；早治疗组与晚治疗组叶酸、维生素B12水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。指标组别治疗前（x±s）治疗后（x±s）t值P值Hb（g/L）对照组130.2±10.5118.5±9.84.821＜0.001早治疗组128.5±11.2135.6±10.22.9850.005晚治疗组129.8±10.8126.3±10.51.2580.218HCT（%）对照组38.5±3.235.2±3.04.562＜0.001早治疗组38.2±3.541.8±3.33.2140.003晚治疗组38.4±3.338.6±3.20.2450.807Ret（%）对照组1.2±0.31.1±0.21.7820.085早治疗组1.1±0.32.5±0.414.258＜0.001晚治疗组1.2±0.21.8±0.39.876＜0.001SF（μg/L）对照组85.6±12.390.2±13.11.4520.156早治疗组84.8±12.5112.5±14.27.895＜0.001晚治疗组85.2±12.4100.3±13.84.218＜0.0013.2三组患儿输血情况比较治疗期间，对照组输血19例，输血率为63.3%；早治疗组输血11例，输血率为36.7%；晚治疗组输血13例，输血率为43.3%。三组输血率比较，差异无统计学意义（χ²=4.652，P=0.099）。早治疗组内，大胎龄患儿（15例）输血5例，输血率为33.3%；小胎龄患儿（15例）输血6例，输血率为40.0%，两者比较差异无统计学意义（χ²=0.154，P=0.695）。3.3早治疗组内不同胎龄患儿治疗效果比较早治疗组中，大胎龄患儿（≥32周）治疗后Hb、HCT、Ret、SF水平均显著高于小胎龄患儿（＜32周），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组叶酸、维生素B12水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。指标大胎龄组（n=15，x±s）小胎龄组（n=15，x±s）t值P值Hb（g/L）140.2±10.5131.0±9.82.3560.028HCT（%）43.5±3.240.1±3.12.4120.025Ret（%）2.7±0.42.3±0.32.8750.009SF（μg/L）118.6±14.5106.4±13.82.1890.039叶酸（ng/mL）12.5±2.312.1±2.10.5210.607维生素B12（pg/mL）450.2±50.3442.5±48.60.4320.6693.4三组患儿不良反应比较治疗期间，三组患儿均未出现严重不良反应。对照组出现腹泻2例、发热1例，不良反应发生率为10.0%；早治疗组出现皮疹1例、发热1例，不良反应发生率为6.7%；晚治疗组出现腹泻1例、皮疹1例，不良反应发生率为6.7%。三组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ²=0.385，P=0.825）。所有不良反应经对症处理后均缓解，未影响治疗进程。4讨论早产儿贫血的发生机制复杂，核心在于早产儿骨髓造血功能尚未发育成熟，促红细胞生成素分泌不足，无法有效应对红细胞寿命缩短、医源性失血等因素带来的造血需求，最终导致贫血发生。EPO作为一种强效的造血刺激因子，可直接作用于骨髓造血干细胞，促进红细胞生成，同时抑制红细胞凋亡，从而改善贫血症状，减少输血需求，已成为临床治疗早产儿贫血的核心药物之一。但EPO的用药时机直接影响治疗效果，合理选择用药时机，可最大限度发挥其造血作用，减少不良反应，改善患儿预后。本研究对比了出生后第2周（早治疗）与第3周（晚治疗）应用EPO治疗早产儿贫血的效果，结果显示，早治疗组治疗后Hb、HCT、Ret、SF水平均显著高于晚治疗组和对照组，表明早期应用EPO可更有效地刺激骨髓造血功能，提升患儿造血能力，改善贫血状态。这与相关研究结果一致，其原因可能在于，早产儿出生后第2周，骨髓造血功能处于启动阶段，此时给予EPO刺激，可及时激活造血干细胞，促进红细胞生成，弥补内源性EPO分泌不足的缺陷；而延迟至第3周用药，患儿骨髓造血功能已受到贫血的抑制，EPO的刺激效果会有所下降，无法快速改善造血功能。同时，本研究发现，早治疗组输血率低于晚治疗组和对照组，虽三组间差异无统计学意义，但仍提示早期应用EPO可在一定程度上减少患儿输血需求，这与部分研究提出的“早期应用EPO可降低早产儿输血率”的结论相符，但其效果未达到统计学显著水平，可能与本研究样本量较小、患儿贫血严重程度存在差异有关，需扩大样本量进一步验证。关于EPO用药时机与早产儿胎龄的关系，本研究发现，早治疗组内大胎龄患儿（≥32周）的治疗效果显著优于小胎龄患儿（＜32周），表现为大胎龄患儿治疗后Hb、HCT、Ret、SF水平更高。这主要是因为大胎龄早产儿的骨髓造血功能相对成熟，对EPO的反应性更强，能够更好地响应EPO的造血刺激，而小胎龄早产儿骨髓造血功能发育更不完善，即使早期应用EPO，其造血功能的改善效果也相对有限，这与相关研究结论一致。此外，小胎龄早产儿往往合并更多并发症，医源性失血风险更高，也可能影响EPO的治疗效果，因此对于小胎龄早产儿，需结合其具体病情，制定更个体化的EPO用药方案，必要时联合其他治疗措施，进一步改善贫血症状。安全性方面，三组患儿不良反应发生率均较低，且无严重不良反应，表明无论早期还是晚期应用EPO，安全性均良好，这与多数研究结果一致。但需注意，有研究提出早期应用EPO（出生后≤7天）可能增加早产儿视网膜病变的风险，本研究中早治疗组用药时机为出生后第2周，未出现视网膜病变相关不良反应，可能与用药时机稍晚、样本量较小有关，后续需长期随访，进一步观察EPO不同用药时机对早产儿远期并发症的影响。本研究存在一定局限性：首先，样本量较小，且为单中心研究，研究结果的代表性有限，需多中心、大样本量研究进一步验证；其次，观察时间较短，仅观察至出生后第5周，未对患儿远期神经发育、生长发育等指标进行长期随访；最后，未探讨不同EPO剂量与用药时机的联合效应，后续可进一步研究不同剂量、不同时机的EPO治疗方案，为临床提供更精准的治疗指导。结合《早产儿贫血诊断与治疗的临床实践指南（2025年）》的要求，规范AOP的治疗策略，综合本研究结果，出生后第2周早期应用EPO治疗早产儿贫血，可更有效地改善患儿血液学指标，对大胎龄早产儿的治疗效果更为显著，且安全性良好，虽不能完全避免输血，但可降低输血率，可作为临床治疗早产儿贫血的优选用药时机。对于小胎龄早产儿，可在出生后第2周早期启动EPO治疗，并适当调整剂量或延长疗程，同时加强营养支持和护理，减少医源性失血，进一步提升治疗效果。5结论出生后第2周早期应用促红细胞生成素治疗早产儿贫血的效果优于出生后第3周晚用，能有效改善患儿血红蛋白、血细胞比容、网织红细胞及铁蛋白水平，且对大胎龄早产儿的治疗效果更为显著；两种用药时机的安全性均良好，虽不能完全避免输血，但早期用药可降低输血率。临床可优先选择出生后第2周作为EPO治疗早产儿贫血的用药时机，并根据患儿胎龄、贫血严重程度制定个体化治疗方案，以改善患儿预后。参考文献[1]海峡两岸医药卫生交流协会新生儿临床实践指南专家委员会,新生儿学专业委员会新生儿循证医学学组,《中国当代儿科杂志》编辑部.早产儿贫血诊断与治疗的临床实践指南（2025年）[J].中国当代儿科杂志,2025,27(1):1-15.[2]张艳,李娟.促红细胞生成素在早产儿贫血中的治