脂质代谢在早产儿支气管肺发育不良发生发展中作用的研究进展2026

脂质代谢在早产儿支气管肺发育不良发生发展中作用的研究进展2026支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）是一种常见且严重影响早产儿健康的慢性肺部疾病。近年来，随着围生医学和新生儿重症监护技术的不断进步，早产儿存活率显著升高，但BPD患病率并未随之降低。我国报道的BPD的患病率因采用的诊断标准不同而有所差异。2021年一项纳入了国内37家新生儿重症监护室收治的1044例极早产儿的多中心研究结果显示，纳入的极早产儿按2001年美国国立儿童健康与人类发育研究所（NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment，NICHD）诊断标准，BPD患病率为78.2%，其中58.3%为重度BPD，按2018年NICHD诊断标准患病率为42.6%，按2019年Jensen诊断标准患病率为73.2%

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。BPD发病机制复杂，目前仍未完全明确，肺发育不成熟被认为是BPD发生的最基本原因，低出生体重、机械通气、感染、炎症刺激

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等多种危险因素共同作用，使肺泡和肺血管发育异常，导致BPD发生

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。近年来有研究表明BPD的发生发展与脂质代谢具有相关性，如低甘油三酯、低高密度脂蛋白、高载脂蛋白A1与BPD发生风险升高相关，其中高载脂蛋白A1是BPD发生的较强独立预测因子

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。另有研究表明，BPD患儿中，丙酰肉碱、游离肉碱、乙酰肉碱、羟基丁酰肉碱及大多数中链酰基肉碱（C5-C10）在生后早期呈下调趋势，而羟基棕榈酰肉碱呈上升趋势

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。早产儿由于其特殊的生理状态和代谢特点，可能发生脂质代谢紊乱，促进BPD的发生发展。本文就早产儿脂质代谢特点及脂质代谢在BPD发生发展中作用的研究进展进行综述，并探讨脂质代谢在BPD预测和治疗中的应用前景。一、早产儿脂质代谢特点（一）脂肪合成与储备不足早产儿肝脏发育、脂质合成相关酶和代谢途径不成熟、脂质合成能力弱。肝脏脂肪酸合成酶缺乏会影响脂肪合成效率，导致脂肪酸合成能力下降。妊娠晚期胎儿脂肪大量积累，而早产儿因脂肪和糖原积累尚未充分完成，能量储备匮乏，对外源性脂质需求较多

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。Küster等

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研究表明极早产儿脐静脉和脐动脉中胆固醇及极低密度脂蛋白-胆固醇水平升高，脐静脉高密度脂蛋白-2中的载脂蛋白A-I水平降低，提示极早产儿存在脂质代谢紊乱。（二）脂肪消化吸收能力受限早产儿胃肠道功能及黏膜结构相关功能发育不成熟，酶分泌量和活性均显著低于足月儿，对脂质消化吸收能力有限

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。新生儿，尤其是早产儿可能因消化系统成熟延迟出现暂时性胰腺功能不全，表现为胰淀粉酶和脂肪酶活性降低

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。另有研究表明，胎龄25~28周的超早产儿生后早期粪便总胆汁酸中未结合胆汁酸占3.76%，至校正胎龄32~40周时未结合胆汁酸占比达98%，提示胎龄越小对脂肪消化与乳化的效率越低

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。脂质消化是脂质代谢的起始环节，早产儿脂质消化过程存在一定特殊性，上述原因均可能导致早产儿脂肪消化不良，影响能量供应和营养物质摄取。（三）脂肪转运及利用障碍早产儿脂质转运系统存在分子调控层面的显著缺陷，具体表现为极低密度脂蛋白生物合成速率与分泌效率延迟，同时伴有关键载脂蛋白的表达失衡及功能障碍，这些协同性分子异常共同导致脂质跨膜运输及血浆转运的关键生理过程受阻

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。早产儿的脂质分解代谢能力也相对较弱，未成熟儿抗氧化防御能力薄弱，出生后处于相对高氧环境，易出现线粒体功能障碍

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，导致脂肪酸β-氧化速度减慢，能量供应不足。（四）必需脂肪酸储备不足孕晚期是胎儿大量蓄积ω-6多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids，PUFAs）和ω-3PUFAs的关键阶段，早产儿提前出生使其体内两种脂肪酸基础储备量较低

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。二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）作为ω-3PUFAs重要成员，可经胎盘转运至胎儿体内，并且在孕晚期转运增加，早产儿提前出生后转运中断，且自身合成能力差，易出现DHA缺乏，影响发育

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。二、脂质代谢在BPD中的作用（一）脂质成分改变对肺泡发育的影响肺表面活性物质（pulmonarysurfactant，PS）是维持肺泡正常结构与功能的关键物质，而脂质是PS的主要成分，磷脂成分约占PS的90%左右，其中磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油是PS的关键活性成分。磷脂成分的改变会直接影响PS功能。BPD早产儿常可能出现磷脂酰胆碱含量降低以及磷脂酰甘油等其他磷脂成分比例异常

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。胆固醇在肺泡发育中也起着重要作用。Ma等

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研究通过临床样本检测、BPD大鼠模型验证、小鼠肺上皮细胞体外实验三个层面证实，高氧暴露可导致早产儿、BPD大鼠模型及小鼠肺上皮细胞中胆固醇代谢紊乱，表现为血清/肺组织总胆固醇升高、胆固醇逆转运相关基因Abca1及Abcg1下调，进一步通过诱发氧化应激与Ⅱ型肺泡上皮细胞凋亡，促进BPD发展；此外该研究还显示高氧暴露可通过下调肝X受体（liverXreceptor，LXR）α表达与LXR信号通路，抑制胆固醇逆向转运，导致细胞内胆固醇蓄积，而激活LXR信号通路可恢复胆固醇稳态，减轻氧化应激与线粒体功能障碍。除磷脂和胆固醇外，在BPD早产儿肺泡灌洗液中还检测到其他脂质成分异常，如鞘脂代谢产物神经酰胺（ceramide，Cer）、鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）水平异常升高可激活肺内炎症通路，促使中性粒细胞浸润和促炎细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactoralpha，TNF-α）等释放，加重肺组织氧化损伤和纤维化，导致肺泡发育异常，推动BPD的病理进程

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。Tibboel等

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研究显示，BPD新生小鼠模型高氧暴露2周和4周后肺泡灌洗液中鞘磷脂和神经酰胺种类明显增加，体内长链Cer（Cer16∶0、Cer18∶0）和极长链Cer（Cer24∶0、Cer24∶1）水平升高，高氧暴露28d后肺阻力高于对照组，同时肺顺应性、总肺容量和用力肺活量降低。Hendricks-Muñoz等研究

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显示，BPD组患儿生后第1周气管吸出物中S1P水平是非BPD组的2.4倍（

Z=2.56，

P<0.01），且重度BPD组S1P水平持续高于中度组（

Z=2.29，

P=0.022）；纵向数据显示BPD组早期S1P升高，随时间推移逐渐下降，但仍高于无BPD组。（二）脂质代谢紊乱对肺血管发育的影响脂质代谢紊乱诱发氧化应激是其影响肺部血管发育的重要机制之一。研究表明高浓度氧可通过两个途径造成损伤：一是直接作用于线粒体电子传递链，或激活黄嘌呤氧化酶，产生活性氧

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；二是机械通气时先损伤肺上皮细胞，继而激活中性粒细胞和巨噬细胞

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。被激活的免疫细胞通过“呼吸爆发”释放大量活性氧簇及TNF-α、IL-6等炎症因子，氧化肺上皮细胞膜的PUFAs，引发脂质过氧化，破坏肺泡屏障完整性。同时，活性氧亦可氧化肺血管内皮细胞的蛋白质和DNA，抑制血管内皮生长因子A的表达，阻碍肺泡血管发育

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。最终，肺间质成纤维细胞被激活、增殖，胶原沉积增加，导致肺纤维化，阻碍肺泡正常囊泡化，形成BPD的典型病理改变。溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）是一种具有生物活性的脂质分子，来源于磷脂酶对磷脂酸的裂解，在多种生理和病理过程中发挥重要作用。LPA主要由自分泌运动因子催化溶血磷脂酰胆碱生成，通过溶血磷脂酸受体（lysophosphatidicacidreceptor，LPAR）1~6激活下游信号通路MAPK、PLC/Ca²⁺，高氧暴露可上调自分泌运动因子的表达和活性，以及LPAR1/3的表达；LPAR1缺陷可减轻高氧诱导的肺炎症和纤维化，LPAR1/3拮抗剂如Ki16425可阻断肺血管平滑肌细胞增殖和血管壁纤维化，显著降低肺动脉压力，提示LPAR1/3参与BPD过程

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。Chen等

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研究通过动物体内实验、体外细胞实验、分子机制验证了LPA/LPA₂信号通路是BPD肺血管和肺泡发育异常的关键驱动因素，高氧环境下小鼠血浆LPA水平升高，可通过结合肺内皮细胞上高表达的LPA₂受体，激活下游靶基因早期生长反应蛋白1，抑制血管生成因子缺氧诱导因子1α、Fms样酪氨酸激酶1、血管内皮生长因子A表达，最终导致肺血管畸形和肺泡扩大，促使BPD发生；而抑制LPA/LPA2信号通路可减轻高氧诱导的肺血管畸形。炎症反应可破坏肺血管内皮细胞的正常结构，导致血管内皮细胞损伤，影响血管通透性和凝血功能，还可抑制血管内皮细胞增殖和迁移，阻碍血管的生成和修复。脂质代谢紊乱时，体内炎症细胞因子TNF-α

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、IL-1β

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等表达增加。炎症因子增加后可激活炎症信号通路，如核因子-κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）信号通路

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，导致中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞向肺部血管组织浸润，释放多种炎症介质，进一步加重炎症反应。（三）脂质介质在炎症及氧化应激中的调控作用脂质介质可分为促炎介质和抗炎及促消退介质

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。促炎介质主要由ω-6PUFAs代谢生成，关键介质包括前列腺素E2、白三烯B4等，在体内促进炎症反应

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；抗炎及促消退介质主要由ω-3PUFAs代谢生成，关键介质包括消退素、保护素等，可抑制NF-κB活化并促进炎症消退

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。ω-3和ω-6PUFAs在炎症和氧化应激的调节中发挥着关键作用，通过多种机制影响BPD的发生发展。ω-6PUFAs主要包括亚油酸和花生四烯酸，其中花生四烯酸是ω-6PUFAs代谢的关键中间产物，可在环氧化酶和脂氧合酶的作用下生成一系列促炎介质，如前列腺素E2、白三烯B4、血栓素A2等

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。这些促炎介质可激活炎症细胞，促进炎症因子释放，炎症因子水平升高与BPD的严重程度呈正相关

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。ω-3PUFAs主要包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸和DHA，具有显著的抗炎作用。一方面，ω-3PUFAs可以与花生四烯酸竞争结合环氧化酶和脂氧合酶，减少前列腺素E2、白三烯B4等促炎介质的生成，从而减轻炎症反应

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；另一方面，ω-3PUFAs还可以调节炎症信号通路，通过破坏脂质筏结构，抑制Toll样受体4介导的NF-κB激活通路，减少TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子的转录和表达，进而减少炎症基因表达

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。ω-3PUFAs可通过抑制IκB激酶的活性，阻止IκB的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB信号通路的激活，减少炎症因子的表达

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，

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。脂多糖诱导的炎症小鼠模型予ω-3PUFAs处理后，体内NF-κB的活性降低，TNF-α、IL-1β等炎症因子的表达明显下调，并且ω-3PUFAs可提高瘦素和脂联素的mRNA表达，有效抑制炎症因子表达

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。在BPD发生发展过程中，ω-6/ω-3比例失衡起着重要作用。Zhang等

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研究发现BPD患儿血清TNF-α、IL-8、IL-1β、IL-6、单核细胞趋化蛋白和巨噬细胞炎性蛋白水平较非BPD组患儿升高，IL-10水平降低。正常情况下，机体中ω-6/ω-3PUFAs的比例维持在一定范围内，以保证正常的生理功能。而早产儿受发育不成熟和疾病等因素影响，常出现ω-6/ω-3PUFAs的比例失衡，主要表现为ω-6PUFAs相对过剩，ω-3PUFAs相对不足。Reiss等

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研究发现BPD早产儿血液和肺组织中花生四烯酸水平相对升高，而DHA水平降低，花生四烯酸与DHA比值失衡，导致肺组织抗炎能力减弱，氧化应激损伤加剧，肺泡发育受阻进而促使BPD的发生。因此，调节ω-6/ω-3PUFAs的比例，增加ω-3PUFAs的摄入，对于防治BPD具有重要意义。三、脂质代谢在BPD预测及治疗中的作用早产儿脂质代谢紊乱可通过影响PS合成、诱发氧化应激、加剧炎症反应及干扰脂质介质平衡等多重机制，参与BPD的肺泡化障碍与微血管发育异常过程。鞘脂代谢物如Cer、S1P在BPD患儿气道分泌物中显著升高，且与疾病严重程度相关

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，有望成为BPD及其严重程度的早期预测因子。在临床干预方面，尽管在部分研究中补充ω-3PUFAs对BPD未有显著效益

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，但其抗炎与促消退作用仍具潜力。LXR激动剂在动物模型中可通过修复胆固醇稳态、抑制肺泡上皮细胞凋亡显著减轻肺损伤，显示出较高的临床转化价值

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。PS前体如胞磷胆碱、重组脂联素及靶向LPA/LPAR信号通路拮抗剂等，均为BPD从脂质代谢角度出发的潜在特异性疗法

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。此外，益生菌如植物乳杆菌L168可通过肠-肺轴调控脂质吸收与全身炎症状态，可间接影响肺部脂质代谢与炎症水平

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。维生素A

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、维生素E、谷胱甘肽

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等抗氧化剂可减轻脂质过氧化损伤，保护肺组织完整性，但尚需进一步通过临床试验确立有效治疗方案。四、总结与展望综上所述，脂