外周肺病变的冷冻活检经支气管冷冻肺活检总结2026

外周肺病变的冷冻活检/经支气管冷冻肺活检总结2026外周肺病变的冷冻活检目录25.1引言

25.2冷冻活检的历史

25.3技术与方法

25.4外周肺病变取样的有效性

25.5冷冻活检探头尺寸与用途

25.6适应证

25.7推广应用的障碍

25.8安全性与风险防控

25.9诊断率

25.10冷冻活检在分子检测中的作用

25.11结论25.1引言冷冻活检的演变已从一种旨在对中央气道肿瘤进行取样和减瘤的初级技术，发展为利用可弯曲冷冻探头抵达全肺各处病灶的现代实践。随着冷冻活检被纳入间质性肺疾病（ILD）诊断范式，冷冻探头在肺外周的运用开始兴起。随着冷冻活检潜在优势的不断显现，其在非ILD人群中的新适应证也在探索中，例如用于评估肺移植受者、肺结节和肿块（外周肺病变）。外周肺病变是指边界清晰和/或不清的局灶性病变（最常见为结节或肿块），可能涉及多种疾病的鉴别诊断，包括恶性肿瘤、感染或局限性炎症病变。本章将重点讨论冷冻活检在外周肺病变诊断中的应用。25.2冷冻活检的历史20世纪60年代，早期冷冻探头（一种大小和形状近似棉签的刚性器械，利用液氮膨胀作为冷冻介质）被用于神经外科[1]和口咽癌的减瘤手术[2]。这些早期刚性冷冻探头的不同版本迅速被改良，通过硬质支气管镜用于中央气道。直至20世纪90年代中期，气道内冷冻探头主要用于治疗目的，即对气道肿瘤进行减瘤和处理良性气管支气管阻塞。直到1994年现代可弯曲冷冻探头问世[3]，其作为诊断工具的用途才得以实现。自20世纪60年代问世以来，可弯曲支气管镜一直是诊断中央气道疾病的首选器械。传统上，可弯曲活检钳是诊断支气管内病变的主要工具。活检钳通过可弯曲支气管镜的工作通道送入，并在直视下展开。然而，这些标本的组织学评估受限于其尺寸小且易产生挤压伪影。在使用冷冻探头以类似方式进行肿瘤减瘤时，人们注意到在组织学处理过程中，观察到了更大、质量更高的样本[4,5]。这促成了支气管镜检查领域首批比较可弯曲活检钳与冷冻探头在支气管内活检中诊断率的随机对照试验之一，结果显示冷冻活检的诊断率更高（95%对比85%，p<0.001），且不良事件无差异[6]。这为冷冻活检作为肺部诊断工具铺平了道路。冷冻活检迅速从中央气道疾病的诊断工具转变为外周肺疾病的诊断器械。作为间质性肺疾病患者外科肺活检的一种诊断替代手段，它获得了最广泛的研究和应用，而获取更大、更高质量标本的前景已将其用途扩展至局限性外周肺病变。冷冻探头可通过可弯曲支气管镜抵达肺实质内的大部分位置，并且常与引导/定位模式（如透视、导航支气管镜和径向支气管内超声）联合使用。25.3技术与方法冷冻探头的外径范围为1.1至2.4mm（图1）。实施该操作的两种主要方法是整体拖出法和工作通道内拖出法。在1.1mm冷冻探头问世之前，活检后组织会黏附在探头上。考虑到探头和标本的尺寸，必须将内镜、冷冻探头和标本整体从气道内撤出。使用较大冷冻探头的活检易发生出血并发症，而在活检后的关键时刻将内镜从气道撤出增加了操作风险。因此，开发了第二种活检方法，使用更新、更小的

1.1mm

冷冻探头。它使得探头和样本能够通过支气管镜的工作通道撤回，无需将内镜从气道撤出，并且允许1.1mm探头轻松地与引导及机器人支气管镜技术配合使用。目前，尚无具体指南指导技术和/或理想结节/患者的选择。已发布了大量针对ILD人群冷冻活检的指南[7-10]，从中可推断出一些一般性原则。首先，建议避开胸膜和最中央的气道，以避免气胸和来自中央大血管的潜在出血。报道的冷冻时间各异；但建议冷冻3-4秒，然后每次增加1秒，以获取足够大小的样本。若进行整体拖出，应使用气管内导管或硬质支气管镜，并考虑放置支气管封堵器。若使用1.1mm探头并通过工作通道内拖出，可安全地使用喉罩或自然气道进行

[11]。25.4外周肺病变取样的有效性已有前瞻性研究描述了靶向冷冻活检用于外周肺病变的安全性与有效性。在一项纳入超过1000例针对外周肺病变的经支气管冷冻活检的多中心报告中，诊断率为91%，具有临床意义的出血率为3.5%，气胸发生率为6.3%[12]。理论上解释诊断率提高的一个原因是标本尺寸更大，以及能够更好地对偏心或毗邻方向的病灶进行取样

[13]。比较经支气管钳检与传统冷冻探头（1.9和2.4mm）的头对头随机试验大多显示出相当的诊断率和安全性。在一项基于澳大利亚的28例患者试验中，计划对孤立性肺结节进行经支气管活检的患者被随机分配至使用传统活检钳进行5次钳夹，或使用1.9mm冷冻探头进行1次整体拖出活检[14]。他们发现使用冷冻探头时诊断率有非显著性增加（92%对比69%，p=0.14），冷冻探头组标本尺寸显著更大（7.0mm对比2.5mm，p<0.001），且主要并发症发生率无差异。一项汇总了r-EBUS引导下经支气管钳检与冷冻活检的回顾性和前瞻性比较研究的荟萃分析，未发现诊断率存在显著差异（冷冻活检77%，钳检72%；RR1.05，95%CI0.96-1.15）[15]。表1肺病变活检方法的诊断率与并发症发生率方法诊断率(%)重度出血(>3级)(%)气胸发生率(%)冷冻活检1.1mm[11,38,39]82.3–9004冷冻活检1.7mm[20]940.52冷冻活检1.9和2.4mm[12]9116.6钳检[20,24,40,41]48.1–720.50.5–1经支气管针吸活检[42,43]69.2<52.1CT引导下活检[43–47]73.60.915–28.3关于使用新一代1.1mm冷冻探头的新数据开始涌现。对于磨玻璃病变，1.1mm冷冻探头与锥形束CT配合使用时，其诊断率相比钳检、刷检和针吸活检有22%的增量提高[16]。在使用电磁导航支气管镜的病例中，当与TBNA和钳检联合应用时，1.1mm冷冻探头的使用可使诊断率提高13%[17]。当通过机器人支气管镜使用1.1mm冷冻探头时，也观察到了类似的诊断率增量提高[18,19]。25.5冷冻活检探头尺寸与用途如前所述，使用较大冷冻探头（1.9mm或2.4mm探头）时，样本冷冻后需撤出所有器械。组织移除后无法立即观察活检部位，可能使患者面临出血风险[11]。在Herth等人进行的一项评估1.9和2.4mm冷冻探头安全性的研究中，16%的患者发生出血，其中约一半为1级（47%）（表1和表2）。幸运的是，该研究中无一例患者发生超过3级的更严重出血。研究还发现病灶大小与其出血可能性之间存在相关性[12]。气胸发生率为6.6%，其中6.3%的患者需要胸腔闭式引流。单独使用径向EBUS（r-EBUS）或联合透视是发生气胸的预测因素[12]。这些结果较钳检稍高；然而，考虑到标本尺寸、质量和诊断率可能更优，支气管镜医师可能认为该风险是可接受的[20]。使用2.4mm探头获取的标本大于1.9mm冷冻探头所获标本；除此之外，两者在安全性或诊断率方面无显著差异[21]。1.9和2.4mm冷冻探头因其直径较大，抵达上叶和胸膜下病变的能力有限，这影响了其成角能力及与其他先进支气管镜技术的兼容性。这些也是可重复使用的探头，在机械应力和反复使用后可能导致冷却能力下降。这些潜在障碍促使了可重复使用且更细的1.7和1.1mm冷冻探头的开发[20]。表2肺活检出血严重程度评分[11]级别描述0级无出血或仅有微量血迹，无需吸引1级出血需吸引以清除2级出血需用可弯曲支气管镜楔入活检肺段和/或冰盐水处理3级出血需充气或使用支气管封堵器4级出血导致心肺功能不稳定1.7和1.1mm冷冻探头的设计目标是为了获得更好的成角能力，以改善对上叶结节的抵达和取样能力。Taneka等人研究了1.7mm冷冻探头在肺实质病变（PPLs）中的可行性[20]。他们发现，单次标本的诊断率为80%，且随每次后续取样而增加。当取四次活检样本时，诊断率提高至94%[20]。在入组患者中，2%发生重度出血，90%发生轻度或中度出血，1例发生气胸需胸腔引流。一个优点是，即使r-EBUS邻近病灶而非直接位于病灶内，冷冻探头也能获取足够的病灶样本。由于其灵活性和直径增加，它能够放置在经r-EBUS确认的同一位置，并且诊断率不受肺叶、胸膜距离或支气管分级显著影响[20]。遗憾的是，它仍然太大，无法通过工作通道取出标本，因此仍需整体拖出。为解决冷冻活检的潜在缺点并减少对所有器械整体拖出的需求，开发了更小的

1.1mm冷冻探头。在猪模型中进行研究时，该探头获取的样本质量优于钳检[22]。它有一个外鞘，允许活检标本像钳检一样通过工作通道取出。这样，可以快速识别并处理显著出血[11]。FROSTBITE研究纳入了50例患者，旨在评估1.1mm探头的安全性。主要终点是需要支气管封堵器的出血、需要干预的气胸以及需要使用装置的呼吸衰竭[11]。半数入组患者发生轻度出血，但无3级或4级出血事件。无血流动力学受损、呼吸衰竭、需干预的症状性气胸或术后住院病例。发现其并发症特征与标准钳检相似[11]。在彼此比较时，1.1、1.7和1.9mm探头之间的诊断率差异极小。相比之下，1.1mm探头具有更有利的风险特征且更灵活，允许在具有挑战性的解剖位置（例如靠近胸膜处）进行取样[23,24]。1.1mm和1.9mm冷冻探头的标本尺寸相似[25]。1.1mm探头的另一优势是可与虚拟支气管镜导航（VBN）、电磁支气管镜（ENB）及机器人辅助支气管镜平台联合使用，诊断率为74-90%[23]。25.6适应证这项创新技术有若干适应证。冷冻活检有助于获取恶性支气管内肿瘤的活检标本。也可用于获取传统钳检难以取样的浸润性肿瘤的活检标本。还可用于间质性肺疾病和外周肺病变中的良性肿瘤[26]。就外周肺病变而言，冷冻活检对于诊断位于中叶和舌叶的病灶，以及右肺下叶和左肺下叶的病灶具有价值[27]。也显示出对胸部X线片上不可见的磨玻璃影或病灶有益[27]。25.7推广应用的障碍对出血和气胸的担忧延缓了冷冻活检的广泛采用，目前仅限于少数手术量大且具有该操作特定专业技术的中心[11]。传统冷冻活检（大于1.1mm的探头）报道的气胸发生率高达26%，高达18%的患者存在严重出血并发症的风险[11,28]。导致传统冷冻活检推广延迟的其他因素包括需要将可弯曲支气管镜整体拖出，可能延误对严重出血的即时识别。如本章前文所述，使用1.1mm冷冻探头可减轻这些担忧[11]。经支气管冷冻肺活检（TLCB）对外周肺病变的取样存在学习曲线，随着实践而提升，一些研究建议完成20-30例操作以培养对该取样技术的熟练度和专业能力[23]。25.8安全性与风险防控冷冻活检的采用和应用因对出血和气胸的担忧而受限。轻度至中度出血可通过负压吸引、局部滴注肾上腺素或冰肾上腺素稀释液解决。总体而言，重度出血和气胸的发生率低于2%[23]。出血是冷冻活检用于诊断外周肺病变时的主要并发症之一，控制出血的最佳方法仍在探索中[29]。在ILD中，常使用预防性球囊封堵来止血。该策略可能难以应用于外周肺病变活检，因为在导航至病灶时，球囊可能干扰支气管镜的操控及其他器械（如径向EBUS）的引导[29]。有几种策略可能对控制出血有用，例如在操作开始时即放置支气管内封堵器，准备好在活检后立即充气。径向EBUS也可用于定位和绕开血管[23]。另一种可用的策略是双镜法，该方法可在保持自由操控器械能力的同时快速识别和控制出血，而使用支气管内封堵器则难以实现[29]。迄今为止，尚无研究比较使用支气管内封堵器与双镜法控制出血的效果。风险防控包括专业化培训。25.9诊断率评估钳检诊断率的研究报告，当r-EBUS位于病灶内时，诊断率为73-84%，而当探头邻近病灶时，诊断率为43-61%[20]。在Tanaka等人完成的一项研究中，使用包括虚拟支气管镜导航、径向支气管内超声（R-EBUS）和X线透视在内的多种模式组合，1.7mm冷冻探头对外周肺病变的诊断率为94%（83.5-98.8%）[20]。当存在支气管征时，诊断率更高，为100%对比82.4%[20]。在磨玻璃结节（GGNs）中，诊断率为88.8-63.8%，并随后续活检次数增加而提高[30]。冷冻活检获取的细胞数量多于钳检标本，这可能有助于提高诊断率[31]。经支气管冷冻肺活检（TLCB）必须结合r-EBUS进行；因此其局限性之一是活检过程中无法直视病灶，部分标本可能无法诊断；然而，已证明使用先进支气管镜技术可克服这一局限[23]。表1展示了不同诊断模式和冷冻探头尺寸的诊断率数据。25.10冷冻活检在分子检测中的作用分子检测已使非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断检查发生了范式转变，因为它能够识别生物标志物，有助于预测预后及治疗反应[26]。美国超过半数的新诊断肺癌为晚期，既往采用以铂类为基础的细胞毒性联合治疗。这些治疗通常导致较差的五年生存率[32,33]。然而，靶向治疗已被证明可提高生存率，现已纳入学会指南并成为标准诊疗规范[33]。冷冻活检能够收集保留组织学质量的大块组织样本，并可提高突变检出率[4]。在使用2.4m