CN119451690A 包含分泌组的rna及其使用方法 （迪瑞克特生物制剂有限责任公司）

2024.11.28PCT/US2023/0651152023.03.29WO2023/192916EN2023.10.05公开了与2种或更多种RNA序列的独特组合相关的方法和组合物，所述RNA序列包括但不限于被包装在天然产生的间充质干细胞/基质细胞细胞外囊泡(EV)、合成EV(又名脂质体或脂质纳米颗粒)或其组合中的能够改变对象的免疫功能23.根据权利要求1所述的组合物，其中所4.根据权利要求1_3中任一项所述的组合物，其中所述两种或更多种RNA包括微RNA5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述两6.根据权利要求4所述的组合物，其中所述两种或7.根据权利要求4所述的组合物，其中所述两35p。8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述两种或9.根据权利要求4所述的组合物，其中所述两种或更10.根据权利要求4所述的组合物，其中所述两种或更多种RNA包括至少一种选自以下11.根据权利要求4所述的组合物，其中所述两种或更多种RNA包括至少一种选自以下12.根据权利要求4所述的组合物，其中所述两种或更多种RNA包括至少一种选自以下13.根据权利要求4所述的组合物，其中所述两种或更多种RNA包括至少一种选自以下14.根据权利要求4所述的组合物，其中所述两种或更多种RNA包括至少一种选自以下17.一种调节对象对炎症性损伤的免疫反应的方法，其包括向所述对象施用根据权利420.一种治疗对象的自身免疫性疾病的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求1_21.一种治疗对象的自身炎症性疾病的方法，其包括向所述对象施用根据权利要求1_22.一种治疗对象的因物理损伤导致的炎症性损伤的方法，其包括向所述对象施用根23.一种治疗对象的因微生物感染导致的炎症性损伤的方法，其包括向所述对象施用24.一种治疗对象的因癌症导致的炎症性损伤的方法，其包括向所述对象施用根据权5[0001]本PCT申请要求享有2022年3月29日提交的美国临时专利申请第63/324,910号的[0007]公开了与2种或更多种RNA序列的独特组合相关的方法和组合物，所述RNA序列包[0009]本文还公开了任一前述方面的组合物，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自6[0011]本文还公开了任一前述方面的组合物，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自7[0013]本文还公开了任一前述方面的组合物，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自[0015]本文还公开了任一前述方面的组合物，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自[0017]本文还公开了任一前述方面的组合物，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自[0018]在一个方面，本文公开了任一前述方面的组合物，其中RNA包括修饰以减少降解[0019]本文还公开了调节对象对炎症性损伤的免疫反应(包括但不限于增加或减少炎85p。[0022]图1显示了MSC细胞外囊泡制剂EXOFLO@和通过RNA测序和定量PCR显示存在于EXOFLO但中的合成miRNA对IL_1β浓度的影响(每种条件下n＝3个孔的细胞)。9[0033]“预防(prevent)”或该词的其他形式，诸如“预防(preventing)”或“预防成”应意指排除超过痕量元素的其他成分和用于施用本公开中提供和/或要求的组合物的的生物学效应或与包含该组分的制剂中的其他组分中的任一种以有害的方式发生相互作或其包含在美国食品药品管理局制定的非活性成分指南(InactiveIngredientGuide)物制剂并且如本文进一步描述的其他材料。[0048]公开了用于制备所公开的组合物的组分以及在本文公开的方法中使用的组合物组和两种或更多种核糖核酸(RNA)的特定组合物，并讨论了可以对包括包含一种或多种分泌组和两种或更多种核糖核酸(RNA)的组合物在内的许多分子进行的多种修饰，则具体考虑的是包含一种或多种分泌组和两种或更多种核糖核酸(RNA)的组合物的每一种和每种组蛋白质和RNA分子。细菌和病毒病原体已经进化出操纵自然免疫反应使其对自己有利的策治疗策略可以同时允许对自身免疫倾向患者体内遗传包含在骨髓浓缩物或脂肪来源的基质血管成分(SVF)或来自脐带、胎盘或羊膜的各种产后[0054]MSC是能够分化成多个细胞类型的多能细胞，所述细胞类型包括肌细胞、软骨细物的细胞数量或在掺入至本公开的组合物之前新鲜使用。细胞外囊泡的组合物)可包含约0.00001至约20wt.诸如从约0.01至约10wt.％的间充质自细胞培养扩增的MSC的MSC裂解物。在一些实施方案中，该组合物可以进一步包含从约MSC(例如21％氧气)或在人工伤口愈合条件下培养的MSC(举例而言诸如在存在炎症性细胞1.0％至约10％氧气、从约5.0％至约10.℃或40.0℃。[0064]营养和代谢物减少的组合环境(人工伤口愈合)可以触发培养的细胞产生伤口愈表面硬度，可以影响细胞的分泌组及其通讯信号包括但不限于非还原性多糖或二糖以及它们的任意组合)的碳水化合物结构。可用于保护如聚乙二醇(PEG)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯LOC100129335_5、ZNF238、CADM2_7、SALL1_6、VWA5A、RF00019.441、RF00019.451、反义RNA。可用于所公开组合物的反义RNA的实例包括但不限于UBAP11、SMC51、TMX11、[0075]本文还公开了包含一种或多种分泌组和两种或更多种RNA的组合物，其中两种或ZRANB31、KIAA17151、TOX1、ALPK11、TACR11、ZNF6521、FAM154A1、NAA351、HS3ST41、[0077]本文还公开了包含一种或多种分泌组和两种或更多种RNA的组合物，其中两种或多种RNApect，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下的反义lncRNA：ANKRD5_1、[0079]本文还公开了包含一种或多种分泌组和两种或更多种RNA的组合物，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下的y_RNA：RF00019.441、RF0[0083]在包括将外源DNA施用和摄取到对象的细胞中(即基因转导或转染)的上述方法脂质体制剂诸如LIPOFECTIN、LIPOFECTAMINE(GIBCO_BRL,Inc.,Gaithersburg,MD)、SUPERFECT(Qiagen,Inc.Hilden,Germany)和TRANSFECTAM(PromegaBiotec,Inc.,孔(SONOPORATION)机器(IImaRxPharmaceuticalCorp.,Tucson,AZSenter等人，BioconjugateChem.,4:3_9,(1993)；Battelli等人，CancerImmunol.Immunother.,35:421_42(包括脂质介导的针对结肠癌的药物靶向)、通过细胞特异性配体进行的受体介导的DNA靶Research,49:6214_6220,(1989)；以及Litzinger和Huang,BiochimicaetBiophysica细胞机制已被综述(Brown和Greene,DNAandCellBiology10:6,对在不同细胞类型中表达的基因或在免疫调节的分解进程中在不同时间表达时表达的基公开的是这些变体以及本文所公开的其他基因和蛋白质的变体，其与所述序列具有至少算法、Needleman和Wunsch、J.MoLBiol.48:443(1970)的同源性比对算法、Pearson和[0094]术语杂交通常意指至少两个核酸分子(诸如引物或探针和基因)之间的序列驱动强度溶液(6XSSC或6XSSPE)中在低于Tm的约12_25℃(一半分子与其杂交伙伴分离的熔化RNA杂交的杂交温度通常较高。可以如上所述使用所述条件或者如本领域所知来实现严格性。DNA：DNA杂交的优选严格杂交条件可以是在约68℃(在水溶液中)的6XSSC或6X[0097]定义选择性杂交的另一种方法是通过观察在需要杂交以促进期望的酶促操作的件还包括制造商建议的条件或本领域中指出的适合于进行操作腺苷一磷酸)或5'GMP(5'鸟苷一磷酸)。存在本领域和本文中可获得的这[0106]还可以将其他类型的分子(缀合物)连接到核苷酸或核苷酸类似物以增强例如细[0107]WatsonCrick相互作用是与核苷酸、核苷酸类似物或核苷酸替代物的Watson[0108]Hoogsteen相互作用是发生在核苷酸或核苷酸类似物的Hoogsteen面上的相互作2'氟或2'氢基团。[0111]本文公开的RNA分子的人类似物的序列，以及其他类似物，和这些基因的等位基ABCA41、COL5A11、AKIP11、UGT81、DRP21、AMOTL11、FGFR1OP21、WBSCR271、NBPF141、与靶分子的相互作用被设计为通过例如RNAseH介导的RNA_DNA杂交降解来促进靶分子的用反义分子的方法和技术的代表性样品可以在下列美国专利的非限制性列表中找到：5,织的实例(Senter等人，BioconjugateChem.,2:447_451,(1991)；Bagshawe,K.D.,Senter等人，BioconjugateChem.,4:3_9,(1993)；Battelli等人，CancerImmunol.Immunother.,35:421_4特异性配体进行的受体介导的DNA靶向、淋巴细胞定向肿瘤靶向以及体内对鼠神经胶质瘤度。受体介导的内吞作用的分子和细胞机制已被综述(Brown和Greene,DNAandCell[0123]合适的载剂及其制剂描述于Remington:TheScienceandPracticeof不限于盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。溶液的pH值优选为约5至约8，更优选为约7至约[0124]药物载剂是本领域技术人员已知的。这些最典型的是用于向人类施用的标准载(1977)第365_389页。单独使用的抗体的典型日剂量可以在每天约1μg/kg至高达100mg/kgPTEN、TNF、IRAK1和/或CCL20；miR_214_3p靶向CASP1；miR_29c_3p和miR_34a_5p靶向10b_5p靶向NOX2/ADAMTS_4；miR_221_3p靶向MMP1和/或IL1B；miR_17_5p靶向jak_stat通RD3L、SIGLEC1、SYCE2、NANS、LOC100129335_5、ZNF238、CADM2_7、SALL1_6、VWA5A、hsa_miR_99a_5p和hsa_miR_99b_5p。[0138]如上所述，本文公开的分泌组和RNA组合物可以调节炎症并阻止与包括自身免疫RF00019.413、piR_33044、piR_33043、piR_31703、RNY4、LOC441666、SNHG1、RNU11、或预防患有自身免疫性疾病的对象的自身免疫性疾病或与自身免疫性疾病相关的炎症性泡的组合物)和两种或更多种RNA分子，其中两种或更多种RNA包含至少一种选自以下的选自以下的反义lnRNA：ANKRD5_1、ZNF236_1和ACP1和/或选自以下的反义RNA：UBAP11、[0140]本文公开的包含分泌组和RNA的组合物不仅限于治疗由适应性免疫反应引起的炎症，而且还有效阻止与先天性免疫反应的先天性错误相关的炎症驱动的破坏(即作为自身宿主细胞的病症。自身炎症性病症的实例包括家族性冷自身炎症综合征(FCAS)、Muckle_的脊椎软骨发育不良(SPENCDI)、婴儿期发病的STING_相关血管病变(SAVI)、Aicardi_胞外囊泡的组合物)以及两种或更多种RNA分子，所述RNA分子包括hsa_let_7a_5p、hsa_LOC100129335_5、ZNF238、CADM2_7、SALL1_6、VWA5A、RF00019.441、RF00019.451、TOX1、ALPK11、TACR11、ZNF6521、FAM154A1、NAA351、HS3ST41、SLC44A51、CLCN51、自身炎症性疾病的对象的自身炎症性疾病或与自身炎症性疾病相关的炎症性症状的方法，包括向对象施用治疗有效量的组合物，该组合物包效量的组合物，该组合物包含一种或多种分泌组(或预防患有自身炎症性疾病的对象的自身炎症性疾病或与自身炎症性疾病相关的炎症性泡的组合物)和两种或更多种RNA分子，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下的子，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下的反义mRNA：UBAP11、SMC51、TMX11、选自以下的反义lnRNA：ANKRD5_1、ZNF236_1和ACP1和/或选自以下的反义RNA：UBAP11、效量的组合物，该组合物包含一种或多种分泌组(包物)和两种或更多种RNA分子，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下的反义mRNA：选自以下的反义lnRNA：ANKRD5_1、ZNF236_1和ACP1和/或选自以下的反义RNA：UBAP11、组合物(包括但不限于包含MSC生长因子、MSC统尝试通过利用先天性和适应性免疫系统的分支来消除感染的微生物，包括产生细胞因菌株BCG(MycobacteriumbovisstrainBCG)、BCG亚株、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellular)、非洲分枝杆菌(Mycobacteriumafricanum)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacteriumkansasii)、海分枝杆菌(Mycobacteriummarinum)、溃疡分枝杆菌(Mycobacteriumulcerans)、鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacteriumaviumsubspeciesparatuberculosis)、嵌合体分枝杆菌肺军团菌(Legionellapneumophila)、其他军团菌属种、鲍曼醋酸杆菌(Acetinobacter他沙门氏菌属种、鲍氏志贺氏菌(Shigellaboydii)、痢疾志贺氏菌(Shigella他志贺氏菌属种、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、溶血巴斯德菌(Pasteurella放线杆菌(Actinobacilluspleuropneumoniae)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、伊氏李斯特菌(Listeriaivanovii)、流产布鲁氏菌(Brucellaabortus)、其他布鲁氏菌属种、反刍考德氏菌(Cowdriaruminantium)、博氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)、鸟博德特氏菌(Bordetellaavium)、百日咳博德特氏菌德特氏菌(Bordetellaansorpii)、其他博德特氏菌属种、鼻疽伯克霍尔德氏菌体(Chlamydiatrachomatis)、鹦鹉热衣原体(Chlamydiapsittaci)、伯内特考克斯体(Coxiellaburnetii)、立克次体属种(Rickettsialspecies)、埃利希氏体属种(Ehrlichiaspecies)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Streptococcuspyogenes)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、弯曲杆菌属种(Campylobacterspecies)、脑膜炎奈瑟菌(Neiserriameningitidis)、淋病奈瑟菌(Neiserria(Haemophilusinfluenzae)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、其他嗜血杆菌属种、破伤风梭菌(Clostridiumtetani)、其他梭菌属种、小肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterolitica)和其他耶尔森菌属种和菌(Candidaalbicans)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)、粗球孢子菌(Coccidiodesimmitis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidiodesbrasiliensis)、皮芽生菌(Blastomycesdermitidis)、卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii)、马尔尼菲青霉菌(Penicilliummarneffi)和链格孢菌(Altecruzi)、硕大利什曼原虫(Leishmaniamajor)、其他利什曼原虫属种(Leishmania睾吸虫(Clonorchissinensis)；华支睾肝吸虫(Clonorchisviverrini)、肝片形吸虫(Fasciolahepatica)、巨片吸虫(Fasciolagigantica)、矛形双腔吸虫(Dicrocoeliumdendriticum)、布氏姜片吸虫(Fasciolopsisbuski)、横川吸虫(Metagonimusyokogawai)、泰国肝吸虫(Opisthorchisviverrini)、猫肝吸虫(Opisthorchis多食棘阿米巴属种(Acanthamoebaspecies)、间插血吸虫(Schistosomaint吸虫(Schistosomamansoni)、其他血吸虫属种、毛毕属血吸虫(Trichobilharzia毛虫(Trichinellanelsoni)、本地毛形线虫(Trichinellanativa)和溶组织内阿米巴脓毒症和作为微生物炎症的终末阶段的脓毒性休克)的方法，包括向对象施用治疗有效量的本文公开的组合物中的任一种(即，包含一种或多种分泌组和两种或更多种RNA的组合染导致的炎症性损伤的方法，包括向对象施用包含一种或多种分泌组和两种或更多种RNA组和两种或更多种RNA分子，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下的miRNA：hsa_症性损伤的对象的因微生物感染导致的炎症性损伤或与因微生物感染导致的炎症性损伤轻、改善和/或预防患有因微生物感染导致的炎症性损伤的对象的因微生物感染导致的炎RNA分子，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下的y_RNA：RF00019.441、减轻、改善和/或预防患有因微生物感染导致的炎症性损伤的对象的因微生物感染导致的种RNA分子，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下的lncRNA：LOC100129335_5、有因微生物感染导致的炎症性损伤的对象的因微生物感染导致的炎症性损伤或与因微生物感染导致的炎症性损伤相关的炎症性症状的方法，包括向对象施用治疗有效量的组合因微生物感染导致的炎症性损伤的对象的因微生物感染导致的炎症性损伤或与因微生物感染导致的炎症性损伤相关的炎症性症状的方法，包括向对象施用治疗有效量的组合物，多种RNA包括至少一种选自以下的反义mRNA：UBAP11、SMC51、TMX11、LTA4H1、KIF20B1、在某些情况下仍需要添加(以组合物本身的形式或作为单独施用)抗微生物剂来治疗实际德福韦(Adefovir)、金刚烷胺(Amantadine)、安普那韦(Amprenavir)、安普利近(Balavir)、β_D_N4_羟基胞苷(NHC、EIDD_1931)、西多福韦(Cidofovir)、可比韦地达诺辛(Didanosine)、二十二醇(Docosanol)、依度尿苷(Edoxudine)、依法韦仑(Efavirenz)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩夫韦肽(Enfuvirtide)、恩替卡韦沙那韦(Fosamprenavir)、膦甲酸(Foscarnet)、膦乙酸(Fosfonet)、更昔洛韦(Ganciclovir)、羟氯喹(Hydroxy_chloroquine)、伊巴他滨(Ibacitabine)、伊莫诺韦韦(Oseltamivir)、聚乙二醇干扰素α_2a(Peginterferonalfa_2a)、喷昔洛韦(Penciclovir)、帕拉米韦(Peramivir)、普来可那利(Pleconaril)、鬼臼毒素(Podophyllotoxin)、雷替拉韦(Raltegravir)、瑞德西韦(Remdecivir)、利巴韦林那韦(Saquinavir)、索非布韦(Sofosbuvir)、司他夫定(Stavudine)、替拉瑞韦(Tromantadine)、特鲁瓦达(Truvada)、伐昔洛韦(Valaciclovir)、缬更昔洛韦(Valganciclovir)、维克利韦洛克(Vicriviroc)、阿糖腺苷(Vidarabine)、维拉啶氯法齐明(Clofazimine)；氨苯砜(Dapsone)；卷曲霉素(Capreomycin)；环丝氨酸(Cycloserine)；乙胺丁醇(Ethambutol，Bs)；乙硫异烟胺(Ethionamide)；异烟肼福喷丁(Rifapentine)；链霉素(Streptomycin)；砷凡纳明(Arsphenamine)；氯霉素(Chloramphenicol，Bs)；磷霉素(Fosfomycin)；夫西地酸(Fusidicacid)；甲硝唑唑(Thiabendazole)、乙胺嗪(Diethylcarbamazine)、伊维菌素(Ivermectin)、氯硝柳胺(Niclosamide)、吡喹酮(Praziquantel)、阿苯达唑(Albendazole)、吡喹酮(Praziquantel)、利福平(Rifampin)、两性霉素B(AmphotericinB)、烟曲霉素苯苄唑(Bifonazole)、布康唑(Butoconazole)、克霉唑(Clotrimazole)、益康唑卢立康唑(Luliconazole)、咪康唑(Miconazole)、奥莫康唑(Omoconazole)、奥昔康唑(Oxiconazole)、舍他康唑(Sertaconazole)、硫康唑(Sulconazole)、噻康唑(Tioconazole)、阿巴康唑(Albaconazole)、艾芬康唑(Efinaconazole)、氧氟康唑(Epoxiconazole)、氟康唑(Fluconazole)、艾沙康唑(Isavuconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、丙环唑(Propiconazole)、拉夫康唑(Ravuconazole)、特康唑(Terconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、阿巴芬净(Abafungin)、阿尼芬净(Anidulafungin)、卡泊芬净(Caspofungin)、米卡芬净(Crystalviolet)、秘鲁香脂(BalsamofPeru)、奥罗托胺(Orotomide)、米替福新和美罗培南(Meropenem)；头孢菌素类(Cephalosporins)，举例而言诸如头孢羟氨苄孢噻吩(Cephalothin)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢西丁头孢尼西(Cefonicid)、氯碳头孢(Loracarbef)、头孢丙烯(Cefprozil)、头孢呋辛哌酮(Cefoperazone)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢布烯(Ceftibuten)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、拉氧头孢(Moxalactam)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢罗膦(Ceftaroline古霉素(Vancomycin)、特拉万星(Telavancin)、达巴万星(Dalbavancin)和奥利万星(Oritavancin)；林可酰胺类(Bs)，举例而言诸如克林霉素(Clindamycin)和林可霉素林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林星(Ciprofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、那氟沙星(Nadifloxacin)、萘啶酸(Nalidixicacid)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)和替马沙星(Temafloxacin)；磺胺类药物(Bs)，举例而言诸如磺胺米隆(Mafenide)、磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶磺胺甲二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲基异噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺酰亚胺(Sulfanilimide)(已不通用的)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺异噁唑(Bs)，举例而言诸如地美环素(Demeclocycline)、多西环素(Doxycycline)、美他环素(Metacycline)、米诺环素(Minocycline)、土霉素(Oxytetracycline)和四环素(Tetracycline)；单克隆抗体，例如阿克托舒单抗(Actoxumab)、阿度尤单抗抗(Cosfroviximab)、埃巴单抗(Edobacomab)、泛维珠单抗(Felvizumab)、非利伏单抗(Firivumab)、福拉韦单抗(Foravirumab)、拉韦昔单抗(Larcaviximab)、莫维珠单抗(Motavizumab)、那韦伏单抗(Navivumab)、帕巴库单抗(Panobacumab)、帕利珠单抗(Pagibaximab)、奥托昔单抗(Obiltoxaximab)、伊巴组单抗(Ibalizumab)、瑞加韦单抗(Regavirumab)、Rmab、司韦单抗(Sevirumab)、Rivabazumabpegol、替非珠单抗[0162]所公开的分泌组和RNA组合物可用于治疗任何发生不受控制的细胞增殖的疾病，泌体、MSC提取物和/或细胞外囊泡的组合物)和两种或更多种RNA分子，所述RNA分子包括合物)和两种或更多种RNA分子，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下的y_RNA：外囊泡的组合物)和两种或更多种RNA分子，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以下胞外囊泡的组合物)和两种或更多种RNA分子，其中两种或更多种RNA包括至少一种选自以抗癌疗法组合使用，包括但不限于阿贝西利(Abemaciclib)、醋酸阿比特龙(Abiraterone稳定的纳米颗粒制剂)、ABVD、ABVE、ABVE_PC、AC、AC_T、Adcetris(维布妥昔单抗(Adriamycin)(盐酸多柔比星(DoxorubicinHydrochloride))、双马来酸阿法替尼(AfatinibDimaleate)、飞尼妥(Afini(奈妥匹坦(Netupitant)和盐酸帕洛诺司琼(PalonosetronHydro喹莫特(Imiquimod))、阿地白介素(Aldesleukin)、艾乐替尼(Alecensa)(阿来替尼曲塞二钠(PemetrexedDisodium))、Aliqopa(盐酸可泮利塞(CopanlisibHydrochloride))、Alunbrig(布加替尼(Brigatinib))、Ambochlorin(苯丁酸氮芥(Chlorambucil))、Amboclorin(苯丁酸氮芥)、氨磷汀(Amifostine)、氨基酮戊酸(AminolevulinicAcid)、阿那曲唑(Anastrozole)、阿瑞吡坦(Aprepitant)、阿可达新(Aromasin)(依西美坦(Exemestane))、Arranon(奈拉滨(Nelarabine))Arzerra(奥法木单抗(Ofatumumab))、门冬酰胺酶菊欧文氏菌(AsparaginaseErwinia(Blinatumomab)、Blincyto(兰妥莫单抗)、硼替佐米(Bortezomib)、Bosulif(Bosutinib))、波舒替尼、本妥昔单抗一韦多汀(BrentuximabVedotin)、布加替尼Carmubris(卡莫司汀)、卡莫司汀、卡莫司汀植入物、康士得(Casodex)(比卡鲁胺盐酸可泮利塞、COPDAC、COPP、COPP一ABV、更生霉素(Cosmegen)(放线菌素D(阿糖胞苷)、Cytoxan(环磷酰胺)、达拉非尼(Dabrafenib)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、滨(Decitabine)、去纤苷钠(DefibrotideSodium)、Defitelio(去纤苷钠)、地加瑞克糖胞苷脂质体)、地塞米松(Dexamethasone)、盐酸右雷佐生(Dexrazoxane(Elotuzumab)、乐沙定(Eloxatin)(奥沙利铂(Oxaliplatin))、艾曲波帕(EltrombopagOlamine)、Emend(阿瑞匹坦(Aprepitant))、Empliciti(依洛珠单抗)、甲磺酸恩西地平(EnasidenibMesylate)、恩杂鲁胺(Enzalutamide)、盐酸表柔比星、EPOCH、艾比特思(Erbitux)(西妥昔单抗)、甲磺酸艾立布林(EribulinMesylate)、Erivedge(维莫德吉Farydak(帕比司他(Panobinostat))、Faslodex(氟维司群(Fulvestrant))、FEC、弗隆氟他胺、Folex(甲氨蝶呤)、FolexPFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI_BEVACIZUMAB、维司群、佳达修(Gardasil)(重组HPV四价疫苗)、佳达修9(Gardasil9)(重组HPV九价疫苗)、Gazyva(阿托珠单抗(Obinutuzumab))、吉非替尼(Gefitinib)、盐酸吉西他滨磺酸艾立布林)、Hemangeol(盐酸普萘洛尔(PropranololHydrochloride))、赫赛汀脲)、羟基脲、Hyper_CVAD、爱博新(Ibrance)(哌柏西利(Palbociclib))、替伊莫单抗Hydrochloride))、伊达比星(Idamycin)(盐酸伊达比星)、盐酸伊达比星、艾德拉尼(异环磷酰胺)、IL_2(阿地白介素)、甲磺酸伊马替尼、Imbruvica(伊布替尼)、英飞凡新(Romidepsin))、伊沙匹隆(Ixabepilone)、柠檬酸伊沙佐米(IxazomibCitrate)、(Kepivance)(帕利夫明(Palifermin))、Keytruda(派姆单抗)、Kisqali(瑞博西林妥单抗(Olaratumab))、来那度胺(Lenalidomide)、甲磺酸仑伐替尼(Lenvatinib(VincristineSulfateLiposome))、Matul