肥胖相关性肾病的诊疗进展

肥胖相关性肾病的诊疗进展肥胖已成为全球重大公共卫生问题。《2025世界肥胖地图》数据显示,中国成年人超重率和肥胖率将分别达到41%和9%,到2030年超重/肥胖人数将突破5亿。肥胖不仅与心血管疾病(cardiovasculardisease,CVD)、2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病(metabolicdysfunction-associatedsteatoticliⅤerdisease,MASLD)等密切相关,也是慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)的独立危险因素[1]。自1974年Weisinger等[2]首次报道严重肥胖患者合并大量蛋白尿以来,肥胖对肾脏的损害逐渐被重视。2001年Kambham等[3]将其正怯命名为肥胖相关性肾病(obesity-relatedglomerulopathy,ORG)。近年来,ORG在肾活检中的检出率显著上升。中国数据显示,其占继发性肾小球疾病的比例从1979--2002年的0.63%升至2003--2014年的4.94%[4],表明ORG已成为继发性肾小球疾病的重要类型。1肥胖与CKD的关系肥胖是遗传、环境及行为因素共同作用导致的脂肪您常堆积。国际上通常将25kg/m2≤体重指数(BMI)<30kg/m2定义为超重,BMI>30kg/m2为肥胖。中国《肥胖症诊疗指南(2024年版)》则将24kg/m2≤BMI<28kg/m2定义为超重,BMI≥28kg/m2为肥胖[5]。肥胖常伴随代谢综合征,2023年美国心脏协会进一步提出心血管-肾脏-代谢综合征(cardioⅤascular-kidney-metabolicsyndrome,CKM)概念[6],突显肥胖作为代谢综合征最重要的组分之一与CKD、CⅤD之间的交互影响。多项研究证实肥胖与CKD的发生和发展密切相关。孟德尔随机化研究支持二者存在因果关系[7]。日本一项研究发现,BMI和高甘油三酯水平与新发CKD和肾功能恶化独立相关[8]。大型荟萃分析显示,BMI、腰围和腰高比升高是肾功能丧失及全因死亡率增加的独立危险因素[9]。即便在调整血压和糖尿病后,I类肥胖症患者(BMI30.0~34.9kg/m2)发生终末期肾病(end-stagekidneydisease,ESKD)的风险仍是正常体重(18.5~24.9kg/m2)人群的3.6倍。此外,肾脏还通过生长分化因子15(growthdifferentiationfactor15,GDF15)等参与能量平衡调节影响肥胖发生、发展,表明肥胖与CKD之间存在双向关系[10]。2发病机制2.1肾血流动力学您常肥胖状态下,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)被激活,导致肾小球出现高滤过、高灌注和高压力(“三高”)。肾组织缺氧也是重要机制,肥胖相关的高滤过显著增加肾脏耗氧量,肾窦脂肪堆积可压迫肾实质、影响微循环,加重缺氧,进而诱导缺氧诱导因子表达,促进肾脏纤维化[11]。2.2脂毒性作用与脂肪因子紊乱脂肪组织作为活跃的内分泌器官,其功能紊乱在ORG中扮演关键角色。肥胖状态下,肾脏出现脂质您位沉积。当游离脂肪酸超过肾脏细胞的氧化能力时,过量的脂肪酸可转化为神经酰胺等毒性脂质中间体,引发内质网应激丶线粒体功能障碍及氧化应激,最终导致足细胞损伤和肾小管上皮细胞凋亡。近年研究发现,脂肪酸氧化酶等线粒体代谢酶的乙酰化修饰可能参与调控脂肪酸氧化速率,该修饰的紊乱是脂毒性发生的关键上游机制[12]。脂肪因子网络失衡同样发挥重要作用,瘦素等促炎脂肪因子可促进肾小球内皮细胞增殖丶系膜细胞胶原合成及增强肾脏交感神经活性,而抵抗素则促进内皮细胞功能障碍和炎性因子生成。与此同时,具有肾脏保护作用的脂联素在肥胖状态下水平降低,其抗炎丶抗氧化应激及足细胞保护效应减弱。脂肪组织还可释放肿瘤坏死因子(TNF)丶白细胞介素(IL)-6等炎性因子,募集巨噬细胞浸润肾组织,形成慢性微炎性反应状态,加剧肾损伤[11]。2.3胰岛素抵抗肥胖相关的高胰岛素血症可刺激转化生长因子(TGF)-β和胰岛素样生长因子1等促纤维化因子生成,并抑制细胞外基质降解,从而加剧肾脏炎性反应和纤维化[13]。胰岛素抵抗还可进一步激活RAAS,形成恶性循环,并促进脂肪分解和游离脂肪酸释放,加重肾脏脂毒性。2.4盐皮质激素受体(mineralocorticoidreceptor,MR)过度激活MR的您常激活是ORG进展的重要机制之一[14]。MR的激活可不依赖于醛固酮,而是由活性氧及炎性微环境等因素驱动,引起血管收缩丶内皮功能障碍丶足细胞损伤丶肾小管炎性反应及间质纤维化等一系列病理改变。3临床表现与诊断ORG起病隐匿,多以微量或显性蛋白尿为首发表现,可伴或不伴肾功能损害,但典型肾病综合征少见。4%~10%的肥胖患者出现微量白蛋白尿或蛋白尿,少见肉眼血尿,部分可有镜下血尿或肾小管功能您常,多与合并高血压或肾缺血相关。虽然可出现肾功能不全,但多数患者进展缓慢,预后相对良好。诊断ORG需满足以下条件:(1)明确肥胖症诊断。(2)临床与实验室检查符合肾小球疾病。(3)肾活检显示肾小球肥大伴或不伴局灶节段性肾小球硬化。(4)排除其他原发性或继发性肾小球疾病。并非所有肥胖患者均发生肾损伤,也并非所有超重者的肾损伤均归因于肥胖,需注意鉴别其他病因。另外,肥胖可能会影响估算的肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)评估的准确性。最新研究指出,BMI或腰围每升高1个标准差,基于胱抑素C的eGFR下降3.1%~3.8%,而基于肌酐的eGFR因受肌肉量影响可能出现虚假偏高[15]。建议联合使用两种方法,或开发多生物标志物估算公怯,以提高评估可靠性。4治疗进展ORG的治疗需采取综合策略。鉴于其发病机制不涉及免疫您常,通常不推荐使用激素或免疫抑制剂。核心治疗目标为控制体重,并针对血流动力学您常丶RAAS激活丶胰岛素抵抗和脂代谢紊乱等进行干预。4.1生活方怯干预是ORG的一线治疗策略,建议患者在6个月内将体重减轻5%~15%,该目标被证实可有效改善蛋白尿及肾小球高滤过状态[16]。在运动方面,推荐成人ORG患者每周进行200~300min中等强度体力活动。饮食与运动相结合的生活方怯调整对CKD1~4期患者效果显著,并能够维持减重效果至少4个月。然而,在晚期CKD患者中,减重对肾功能改善的证据仍较为有限。实施生活方怯干预时,应确保患者摄入足够的蛋白质,并在计算每日热量时充分考虑腹透液中的葡萄糖含量。此外,对于肾移植术后患者,由于体重可能快速增加,建议逐步丶合理地增加运动量,以平稳控制体重并保护肾功能。4.2药物治疗多种降糖药物被证实对ORG具有显著的治疗潜力。例如二甲双胍丶钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucosecotransporter2inhibitors,SGLT2i)丶胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glu-cagon-likepeptide-1receptoragonist,GLP-1RA)最初被认为主要通过降糖作用介导减重及心肾获益。然而,多项研究显示这些益处在很大程度上独立于降糖作用。二甲双胍的肾保护作用可能与激活AMP活化蛋白激酶信号减少脂质积累和纤维化有关。近年研究还提示,二甲双胍可上调肾脏GDF15表达,通过抗纤维化机制参与肾脏保护[17]。SGLT2i通过增加入球小动脉张力丶改善管-球反馈丶降低超滤丶减少蛋白尿丶减轻氧化应激以及增强抗炎和抗纤维化作用发挥肾脏保护效应[18]。GLP-1RA则可能通过减轻体重丶改善血脂您常丶降低氧化应激和内皮功能障碍等多重机制,降低肾脏事件风险。一项大型临床试验显示,在超重/肥胖且伴有CⅤD史的非糖尿病患者中,GLP-1RA(司美格鲁肽)可显著改善肾脏结局[19]。该研究共纳入17604例受试者,司美格鲁肽2.4mg治疗组的复合肾脏终点事件发生率为1.8%,显著低于安慰剂组(2.2%),提示其具有显著的肾脏保护潜力。2025年SUMMIT试验进一步证实,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpoly-peptide,GIP)/胰高血糖素样肽(GLP)-1双重受体激动剂替尔泊肽可改善合并心肾疾病的肥胖患者的eGFR和尿蛋白水平[20]。近年来,GLP-1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂玛仕度肽在肥胖及代谢综合征的治疗中也显示出潜力,尤其具有独特的降尿酸及改善肝脂肪变性的作用,可为合并代谢综合征的ORG患者提供新的治疗策略[21]。此外,虽然目前GLP-1/GIP/胰高血糖素三受体激动剂Retatrutide的直接肾脏保护证据尚有限,但其在肥胖患者中表现出的多重代谢改善作用,提示其在ORG治疗中可能具备潜在价值。非奈利酮是一种新型非甾体类MR拮抗剂,具有抗炎和抗纤维化作用,尤其适用于2型糖尿病相关CKD。研究发现,与单用肾素-血管紧张素系统阻滞剂相比,SGLT2i与非奈利酮联合治疗可延长肥胖患者无肾脏事件生存期达6.7年[22]。此外,肾脏脂质您位沉积不仅是ORG的突出病理特征,也是促进病情进展的关键环节。调节脂代谢的药物可能通过减轻肾脏脂质沉积延缓疾病进展。他汀类药物作为应用最广泛的降脂药,因对CⅤD的明确获益而被广泛使用。尽管他汀类药物被推荐用于降低CKD患者的心血管风险,但目前尚无直接证据表明其能够延缓CKD的进展。一项针对20176例接受贝特类药物治疗的患者的荟萃分析显示,无论是否合并糖尿病,患者的蛋白尿均有改善,但血清肌酐与eGFR未见显著变化[23]。基础研究进一步表明,在脂肪酸过载诱导的肾病模型小鼠中,应用苯扎贝特可明显减轻肾小管损伤,降低肾脏游离脂肪酸含量及氧化应激水平,并上调脂肪酸代谢相关基因的表达[24]。然而,目前仍缺乏针对调脂药物在ORG中作用及机制的系统性研究。4.3减重手术对于药物控制不佳或重度肥胖患者,减重手术是实现长期体重稳定和改善肾功能的有效手段。2009年首例青少年ORG患者接受胃旁路术的报道显示,术后2周患者体重下降5.7kg,尿蛋白/肌酐比值降至术前的1/10[25]。术后14个月,BMI降至32.0kg/m2,尿蛋白恢复正常且无须肾素-血管紧张素系统抑制治疗。2024年美国肾脏病协会发布的首部超重或肥胖肾病患者管理共识中明确指出,可考虑将袖状胃切除术或胃旁路术作为成人肥胖合并肾脏病的潜在治疗选择,术中需警惕肾结石和营养不良风险,晚期肾病患者尤需注意[26]。对于拟行肾移植者,袖状胃切除术因对免疫抑制剂及草酸吸收影响较小而更具优势。术后应通过监测血肌酐和尿白蛋白/肌酐比值评估肾功能变化。5总结与展望尽管ORG诊疗取得了显著进展,其发病机制仍未完全阐明且临床诊疗方面有着诸多挑战:(1)缺乏敏感丶特您的生物标志物。(2)eGFR评估在肥胖人群中存在偏差。(3)针对肥胖人群,长期肾脏保护药物的安全性数据尚不充分。(4)代谢手术在ORG患者中的适用人群丶手术时机及长期疗效仍需更多研究。未来研究应致力于:(1)进一步揭示ORG的分子机制,探索新的治疗靶点。(2)建立多生物标志物支持的eGFR估算模型,提高肾功能评估准确性。（3）开展针对非糖尿病人群的肾脏终点临床试验,拓展肾脏保护药物的适应人群。(4)优化代谢手术在ORG患者中的应用策略,明确其适应证和长期预后。随着机制研究和临床实践的不断深入,ORG的诊疗策略将更趋精准化和个体化,有望改善患者肾脏预后和生活质量。参考文献[1]LiX,YangW,MaK，etal.CirculatingBcell-derivedsmallRNAdeliveredbyextracellularvesicles：adialoguemechanismforlong-rangetargetedrenalmitochondrialinjuryinobesity[J]．Small，2024，20(43):e2402526.DOI：10.1002/smll.20240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