【894】抗动脉粥样硬化药

抗动脉粥样硬化药antiatherosclerotics药理学医学生文献学习动脉粥样硬化（AS）概述本质：遗传+环境共同作用的慢性炎症性疾病累及血管：大、中动脉（冠状动脉、脑动脉、主动脉）病理特征：动脉内膜脂质沉积，外观呈黄色粥样临床意义：冠心病、脑卒中等心脑血管病的重要病理基础关键危险因素：血脂异常（ASCVD独立危险因素）防治原则：早期、轻症：饮食控制+适当运动较严重：药物治疗药物分类：调血脂药抗动脉粥样硬化药第一节调血脂药血脂基本概念血脂组成：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）、磷脂等临床核心血脂：胆固醇（CH）、甘油三酯（TG）胆固醇存在形式：游离胆固醇（FC）胆固醇酯（CE）脂蛋白与载脂蛋白（Apo）血脂必须与**载脂蛋白（Apo）结合形成脂蛋白（LP）**才能在血液中运输。脂蛋白分类（超速离心/电泳）乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）载脂蛋白主要功能ApoAⅠ激活LCAT，识别HDL受体ApoAⅡ稳定HDL，促进胆固醇逆向转运ApoB100识别LDL受体ApoCⅡ激活LPL，促进CM、VLDL分解ApoCⅢ抑制LPL，抑制肝细胞ApoE受体ApoE参与LDL受体识别ApoD促进脂质在脂蛋白间转运脂蛋白（a）［Lp（a）］结构类似LDL，含ApoB+Apo（a）水平主要由遗传决定，基本不受性别、年龄、体重、常规降脂药影响是ASCVD独立危险因素，与LDL、胆固醇升高无关高脂血症（高脂蛋白血症）定义：血脂/脂蛋白超出正常范围分型与临床意义：、Ⅴ型：易发生胰腺炎a、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型：易发生冠心病分类：原发性：遗传性脂代谢紊乱继发性：糖尿病、酒精中毒、肾病综合征、甲减、肝病、药物等引起广义脂代谢异常还包括：HDL降低Lp（a）升高原发性高脂蛋白血症的分型类型TC（总胆固醇）TG（甘油三酯）CM（乳糜微粒）VLDL（极低密度脂蛋白）LDL（低密度脂蛋白）Ⅰ型↑/正常（↑→）↑↑显著升高↑↑显著升高↑↑显著升高↑/正常（↑→）Ⅱₐ型↑↑显著升高→正常→正常→正常↑↑显著升高Ⅱᵦ型↑↑显著升高↑↑升高-↑升高↑升高Ⅲ型↑↑显著升高↑↑显著升高↑升高↑升高↓降低Ⅳ型↑/正常（↑→）↑↑显著升高→正常↑↑显著升高→正常Ⅴ型↑升高↑↑显著升高↑↑显著升高↑升高↑/正常（↑→）注：TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；CM，乳糜微粒；VLDL，极低密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；↑，浓度升高；→，浓度正常；↓，浓度降低。用药原则与分类首选非药物干预饮食控制、调整生活方式纠正其他心血管危险因素启动药物治疗指征非药物干预后血脂仍不达标根据：血脂异常类型+AS病变情况+心血管危险因素尽早使用调血脂药血脂异常干预原则主要降低TC和LDL的药物主要降低TG和VLDL的药物降低Lp(a)的药物调血脂药分类（按作用机制）主要降低TC和LDL的药物一抑制胆固醇合成、加速LDL分解、减少肠道吸收机制他汀类、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂代表类别TC、LDL升高，可以降低ASCVD发病与死亡风险适用1.发展历程HMG‑CoA还原酶是内源性胆固醇合成关键限速酶首个临床用药：洛伐他汀后续：辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）2.化学结构必需结构：二羟基庚酸存在形式：内酯环型/开环羟基酸型内酯环需转化为开环羟基酸才具有活性（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）3.体内过程开环羟基酸型口服吸收更好均有明显肝脏首过效应多数（除匹伐他汀）经CYP3A4代谢主要经胆汁肠道排泄，少量经肾排出调血脂作用特点降血脂强度：LDL‑C＞TC＞TGHDL‑C轻度升高起效：用药2周明显，4～6周达高峰作用机制竞争性抑制HMG‑CoA还原酶，阻碍甲羟戊酸生成→肝内胆固醇合成↓负反馈调节→肝细胞LDL受体↑血浆LDL被大量摄取代谢→血浆LDL‑C显著下降同时VLDL合成与释放↓、代谢加快→TG下降HDL轻度升高（多为VLDL减少的间接效应）他汀6%效应他汀剂量每翻倍，LDL‑C仅进一步多降约6%（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）4.药理作用与机制（1）调血脂作用和作用机制（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）①改善血管内皮功能促进NO等扩血管物质生成提高内皮对扩血管物质的反应性②抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）抑制增殖、迁移促进其凋亡减轻血管壁增厚与管腔狭窄4.药理作用与机制（2）非调血脂作用（多效性作用）——这些作用共同参与抗动脉粥样硬化：（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）③抗炎作用减少炎症细胞浸润降低CRP及炎症因子水平抑制单核/巨噬细胞黏附与分泌减轻AS炎症反应④抗血栓作用抑制血小板聚集提高纤溶酶活性4.药理作用与机制（2）非调血脂作用（多效性作用）——这些作用共同参与抗动脉粥样硬化：（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）⑤抗氧化作用清除氧自由基减少LDL氧化为氧化型LDL保护斑块稳定性，减少斑块破裂后血栓形成⑥稳定、缩小动脉粥样硬化斑块减少巨噬细胞、泡沫细胞形成下调基质金属蛋白酶（MMP）降低T细胞活性与TNF-α使斑块更稳定，不易破裂4.药理作用与机制（2）非调血脂作用（多效性作用）——这些作用共同参与抗动脉粥样硬化：依赖降脂：纠正脂代谢异常引起的慢性肾损害非降脂独立作用：抗细胞增殖抗炎、免疫抑制抗骨质疏松整体减轻肾损害，保护肾功能（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）4.药理作用与机制（3）肾保护作用首选用于：杂合子家族性、非家族性Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血症也用于：2型糖尿病、肾病综合征继发的高胆固醇血症重症可与其他调脂药合用调血脂保护、改善肾功能机制：降脂+抑制肾小球系膜细胞增殖+延缓肾动脉硬化肾病综合征稳定/缩小粥样斑块减少缺血性脑卒中、心绞痛、心肌梗死用于冠心病一级、二级预防，降低发病率与死亡率预防心脑血管急性事件抑制血管成形术后再狭窄缓解器官移植排斥反应治疗骨质疏松症其他应用（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）5.临床应用（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）6.不良反应和注意事项：总体耐受性较好，大剂量时更易出现。肝功能异常发生率0.5%～3%，剂量依赖性用药前后需监测肝功能转氨酶＞正常上限3倍：减量或停药失代偿期肝硬化、急性肝衰竭禁用肌肉不良反应表现：肌痛、肌炎、横纹肌溶解有肌痛/肌无力者应监测CK明显升高时减量或停药新发糖尿病风险：长期服用可能增加风险，需注意监测血糖其他轻微反应：胃肠反应、皮肤潮红、头痛、失眠等，多为暂时性禁忌与慎用孕妇、儿童、哺乳期妇女禁用/不宜用肝、肾功能异常者慎用（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）7.药物相互作用联合用药协同与胆固醇吸收抑制剂合用：协同强效降脂与胆汁酸结合树脂合用：增强降TC、LDL-C与贝特类/烟酸合用：增强降TG，但肌病风险↑与CYP3A4抑制剂合用环孢素、大环内酯类、吡咯类抗真菌药等→他汀代谢减慢→肌病、横纹肌溶解风险显著增加与香豆素类抗凝药合用→凝血酶原时间延长，需监测凝血功能并调整剂量（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）8.常用他汀类药物特点洛伐他汀内酯环前药，在体内水解活化肝脏高度选择性2周显效，4～6周达最佳效果01辛伐他汀内酯前药，调脂强度为洛伐他汀2倍升HDL、ApoAⅠ强于阿托伐他汀显著延缓AS进展，减少心脏事件02（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）8.常用他汀类药物特点普伐他汀开环羟酸结构，无需肝脏活化兼具抗炎：抑制单核/巨噬细胞黏附聚集急性冠脉综合征早期用可快速改善内皮功能03氟伐他汀结构独特：同时模拟底物+产物，双重阻断HMG-CoA还原酶改善内皮、抑制平滑肌增殖、降低Lp(a)抑制血小板、改善胰岛素抵抗04作用类似氟伐他汀，降TG作用较强大剂量对纯合子家族性高胆固醇血症有效05阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制作用最强强效降LDL-C，同时明显升HDL-C06瑞舒伐他汀剂量极低（1～4mg/日）即强效特点：几乎不经CYP3A4代谢，药物相互作用少用于原发性高脂血症、家族性高胆固醇血症07匹伐他汀（一）他汀类（HMG‑CoA还原酶抑制药）8.常用他汀类药物特点（二）胆固醇吸收抑制剂1:胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）代表药物考来烯胺（消胆胺）：强碱性阴离子交换树脂考来替泊（降胆宁）：弱碱性阴离子交换树脂（二）胆固醇吸收抑制剂1:胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）药理作用与机制——口服不吸收，在肠道内与胆汁酸结合，通过多环节降低胆固醇：结合胆汁酸→脂肪和胆固醇吸收减少阻断胆汁酸肝肠循环，使其大量排出肝内胆固醇在7α-羟化酶作用下更多转化为胆汁酸肝细胞胆固醇减少→LDL受体上调血浆LDL-C、TC明显降低（二）胆固醇吸收抑制剂1:胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）药理作用与机制特点：可使HMG-CoA还原酶活性代偿性增高与他汀类合用可协同降脂对血脂影响：明显降低：TC、LDL-C、ApoB对HDL几乎无影响对TG、VLDL影响较小（二）胆固醇吸收抑制剂1:胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）临床应用主要用于：Ⅱa、Ⅱb型高脂蛋白血症、杂合子家族性高胆固醇血症对纯合子家族性高胆固醇血症无效IIb型需与降TG/VLDL药物合用（二）胆固醇吸收抑制剂1:胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）不良反应胃肠道：便秘、腹胀、嗳气、食欲减退皮肤瘙痒（胆汁淤积相关）偶见：转氨酶轻度升高、高氯酸血症、脂肪痢（二）胆固醇吸收抑制剂1:胆汁酸结合树脂（胆酸螯合剂）药物相互作用在肠道内吸附多种药物，减少其吸收：他汀类、噻嗪类、保泰松、苯巴比妥、强心苷、甲状腺素口服抗凝药、脂溶性维生素、叶酸、铁剂等合用原则：避免同时服用可在本类药前1小时或后4小时服用其他药物（二）胆固醇吸收抑制剂2:胆固醇吸收抑制药——依折麦布作用机制肠道胆固醇吸收抑制剂，口服后迅速代谢为活性依折麦布-葡糖苷酸特异性结合小肠上皮刷状缘NPC1L1蛋白（胆固醇吸收关键蛋白）抑制食物+胆汁中胆固醇的吸收不影响胆汁酸、脂溶性维生素等其他物质吸收（二）胆固醇吸收抑制剂2:胆固醇吸收抑制药——依折麦布临床应用主要用于：高胆固醇血症、以TC升高为主的混合型高脂血症与他汀类合用为经典联合方案：协同强效降脂克服他汀“6%效应”（剂量加倍效果提升有限）可进一步降低ACS患者心血管事件风险（二）胆固醇吸收抑制剂2:胆固醇吸收抑制药——依折麦布不良反应总体轻微、一过性常见：头痛、乏力、便秘、腹泻、腹痛与他汀合用时需监测：ALT、AST、CK，注意肌痛禁忌妊娠及哺乳期妇女禁用（三）PCSK9抑制药PCSK9作用机制肝脏合成的丝氨酸蛋白酶，与LDL受体不可逆结合促进LDL受体在肝细胞内溶酶体降解肝细胞表面LDL受体↓→血浆LDL-C清除↓→LDL-C升高（三）PCSK9抑制药PCSK9抑制药分类及代表药物PCSK9单克隆抗体代表：依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗（国产）给药：皮下注射机制：阻断PCSK9→保护LDL受体→加速LDL-C清除应用：成人纯合子家族性高胆固醇血症ASCVD患者，降低心血管事件风险不良反应：注射部位反应、过敏、流感样症状siRNA类PCSK9抑制药代表：Inclisiran机制：结合肝细胞PCSK9mRNA→抑制PCSK9合成特点：强效、长效，每年仅需注射2次应用：原发性高胆固醇血症（杂合子家族性/非家族性）、混合型血脂异常反义寡核苷酸类机制：结合PCSK9基因→抑制mRNA转录→减少PCSK9合成阶段：临床试验中，有望成为口服PCSK9抑制剂主要降低TG和VLDL的药物二（一）贝特类（苯氧酸类）1.概述第一代：氯贝丁酯（安妥明），因不良反应重现已少用目前：新型贝特类，调脂强、不良反应少2.体内过程口服吸收迅速完全血浆蛋白结合率＞90%主要在肝与葡萄糖醛酸结合，少量原形经肾排出（一）贝特类（苯氧酸类）3.药理作用调血脂作用明显降低：TG、VLDL-C一定程度降低：TC、LDL-C升高：HDL-C非调脂作用（抗AS）抗凝血、抗血栓抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块（一）贝特类（苯氧酸类）4.调血脂作用机制靶点：过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）主要效应：增加LPL（脂蛋白脂酶）表达→加速TG水解抑制ApoCⅢ（LPL抑制剂）→进一步促进TG降解增加ApoAⅠ→升高HDL促进肝脏摄取脂肪酸，抑制肝内TG合成额外保护作用：增加NO、抑制MMP-9→稳定斑块抗炎、抑制血管平滑肌增殖降低凝血活性、减少PAI-1→抗血栓（一）贝特类（苯氧酸类）临床应用首选用于：高TG血症、以TG升高为主的混合型高脂血症适用分型：Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血症也用于：低HDL、ASCVD高危人群（如2型糖尿病合并血脂异常）不良反应及注意事项常见：胃肠道反应、乏力、头痛、失眠、皮疹、阳痿肝毒性：转氨酶升高肌毒性：肌痛、肌炎，严重可致横纹肌溶解、肌红蛋白尿、肾衰竭高危：肾损伤、酗酒、高TG患者禁忌：肝胆疾病、孕妇、儿童、肾功能不全者（一）贝特类（苯氧酸类）（一）贝特类（苯氧酸类）药物相互作用增强口服抗凝药作用，易出血与他汀类合用→肌病风险显著升高（一）贝特类（苯氧酸类）常用贝特类药物特点吉非贝齐吸收快，1～2h达峰，t₁/₂1.5～2h强效降TG、VLDL，对TG显著升高伴HDL低者效果最好长期应用可降低冠心病死亡率非诺贝特前药，需在肠道/肝活化t₁/₂约22h，作用持久额外作用：降纤维蛋白原、尿酸、血黏度，改善血流动力学肾功能不全者慎用苯扎贝特排泄快，无蓄积，48h绝大多数经尿排出适用于2型糖尿病伴血脂异常：可轻度降低空腹血糖还可：降FFA、纤维蛋白原、糖化血红蛋白，抑制血小板聚集长期用可降低Lp(a)（二）烟酸类概述烟酸：又名维生素B3，人体必需维生素代表药物：烟酸、阿昔莫司体内过程口服吸收迅速完全，生物利用度95%达峰时间：30～60分钟t₁/₂：40～60分钟原形及代谢物主要经肾排泄显著降低：TG、VLDL、LDL升高：HDL少见可**降低Lp(a)**的调脂药抑制血小板聚集、扩张血管作用降低细胞cAMP→脂肪酶活性↓→脂肪组织分解FFA↓肝脏TG合成原料不足→VLDL合成与释放↓→LDL来源↓HDL分解减少→HDL↑→促进胆固醇逆向转运抑制TXA₂、促进PGI₂→抗血小板、扩血管机制（二）烟酸类药理作用及机制（二）烟酸类临床应用广谱调脂药，对Ⅱb、Ⅳ型效果最好适用：混合型高脂血症、高TG血症、低HDL血症、高Lp(a)血症可与他汀类/贝特类合用增效（二）烟酸类不良反应及注意事项皮肤潮红、瘙痒（PG介导，阿司匹林可缓解）肝损害、高尿酸、高血糖、棘皮症刺激胃黏膜，可诱发溃疡（餐中/餐后服减轻）禁忌：溃疡病、糖尿病、肝功能异常者（二）烟酸类阿昔莫司结构与作用类似烟酸，作用更强更持久不良反应更少更轻适用：Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血症、高Lp(a)、糖尿病伴高脂血症额外：降低纤维蛋白原、全血黏度降低Lp（a）的药物三降低Lp(a)的药物Lp(a)是ASCVD独立危险因素，也是PTCA术后再狭窄危险因素机制：Apo(a)结构类似纤溶酶原→抑制纤溶→促血栓增强单核细胞黏附→促泡沫细胞形成可降低Lp(a)的药物：烟酸、阿昔莫司烟酸酯类：烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯新霉素、多沙唑嗪其他新型调血脂药四1.洛美他派（lomitapide）类别：微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制药机制：抑制MTP→减少小肠CM、肝脏VLDL合成→减少ApoB输出结果：血浆LDL-C明显降低单击此处可添加副标题类别：ApoB100反义寡核苷酸机制：抑制ApoB100翻译→减少脂蛋白合成结果：降低LDL-C及相关脂蛋白2.米泊美生（mipomersen）3.依维苏单抗（evinacumab）类别：抗ANGPTL3全人源单克隆抗体机制：抑制ANGPTL3→恢复并增加LPL、内皮脂酶（EL）活性结果：同时降低LDL-C、TG，也影响HDL-C第二节抗氧化剂核心意义氧自由基→LDL、Lp(a)、VLDL氧化→生成ox-LDLox-LDL损伤内皮、促进泡沫细胞形成、加速动脉粥样硬化抗氧化=阻止脂蛋白氧化修饰→抗AS一、普罗布考（probucol，丙丁酚）体内过程口服吸收差，饭后服可增加吸收高度蓄积于脂肪组织，集中在脂蛋白疏水核达峰约24h，长期用3～4个月达稳态主要经消化道排泄一、普罗布考（probucol，丙丁酚）药理作用与机制强效抗氧化：渗入LDL核心→抑制LDL氧化→减少ox-LDL→减轻内皮损伤、单核细胞黏附、泡沫细胞形成、平滑肌增殖迁移调血脂作用降低：TC、LDL-C同时明显降低：HDL-C、ApoAⅠ对TG、VLDL基本无影响与他汀/树脂合用可增效抗动脉粥样硬化抑制HMG-CoA还原酶→胆固醇合成↓促进LDL清除改善胆固醇逆向转运，加速胆固醇清除长期应用可使AS消退、黄色瘤缩小一、普罗布考（probucol，丙丁酚）临床应用各型高胆固醇血症：纯合子/杂合子家族性高胆固醇血症、黄色