（2025）意大利多学科共识建议：非典型溶血性尿毒症综合征患者的诊断和管理解读

2025意大利多学科共识建议：非典型溶血性尿毒症综合征患者的诊断和管理解读非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是补体替代通路过度激活介导的血栓性微血管病（TMA），可导致急性肾损伤、多器官功能损伤，既往误诊率高、预后差，终末期肾病发生率超过50%。2025年意大利肾病学会、血液学会、儿科学会等多学科学术组织联合发布新版aHUS诊断与管理共识，针对近年补体靶向治疗的循证证据更新，优化了诊断流程、治疗方案与长期管理策略，对临床实践有重要指导价值，现将核心内容解读如下。一、共识出台背景近年全球aHUS的诊断率不断提升，补体C5抑制剂的应用显著改善了患者预后，但临床实践中仍存在诸多争议：包括快速鉴别诊断的流程不统一、基因检测的价值不明确、维持治疗的疗程存在分歧、特殊人群的管理缺乏规范。意大利多学科团队整合了近年10余项大型临床研究与真实世界数据，结合欧洲临床实践经验，更新了这份共识，旨在为不同层级医疗机构提供可落地的aHUS诊疗标准，降低误诊漏诊率，改善患者长期预后。二、诊断部分的核心更新2.1优化快速分层诊断流程共识明确提出，对于所有符合"微血管病性溶血性贫血+血小板减少+急性肾损伤"三联征的患者，需疑诊TMA，并在48小时内完成核心鉴别检测：①ADAMTS13活性检测，若ADAMTS13活性<10%，直接诊断血栓性血小板减少性紫癜（TTP），优先按TTP治疗，仅合并明确补体异常时考虑合并aHUS；②大便志贺菌毒素检测、STEC血清学检测，排除产志贺毒素大肠杆菌相关HUS（STEC-HUS）；③完成补体核心指标检测，包括血清总补体CH50、C3、C4、补体因子H（CFH）、补体因子I（CFI）水平，以及抗CFH自身抗体检测。共识强调，所有疑诊aHUS的患者需先排除继发性TMA诱因，包括自身免疫病（系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征）、感染（新冠、HIV）、恶性肿瘤、药物（VEGF抑制剂、顺铂、免疫检查点抑制剂）、妊娠相关疾病、造血干细胞移植等，不能仅依靠补体异常直接诊断aHUS，补体异常也可出现在继发性TMA中。对于疑难病例，共识推荐将内皮细胞补体激活试验作为补充诊断手段，提升疑难病例的诊断准确率。2.2明确基因检测的临床地位相较于旧版共识仅推荐高危患者行基因检测，新版共识推荐所有疑诊aHUS的患者均接受补体相关基因检测，优先选择覆盖全部补体通路相关基因的panel，条件允许可采用全外显子测序，同时覆盖生殖系突变与体细胞突变。共识明确，约60%~70%的aHUS患者可检测到补体通路相关的致病/可能致病变异，常见变异包括CFH、CFI、CFB、CD46、CFH/CFHR融合基因等，基因检测结果不仅可以明确诊断，还可以用于评估复发风险、指导维持治疗疗程的选择。同时共识特别指出，约30%~40%的临床确诊aHUS患者基因检测为阴性，不能因此排除aHUS诊断，可能与未知致病突变、表观遗传调控异常、非补体通路致病机制有关，仍需按aHUS规范治疗。2.3完善危险分层体系共识首次基于基因和临床特征建立了aHUS复发危险分层：①高风险：携带纯合致病突变、CFH/CFHR融合基因、多个补体基因联合致病突变，或者首次起病后6个月内复发；②低风险：无致病突变、仅携带杂合意义未明变异、单次起病获得长期缓解。该分层体系直接用于指导后续维持治疗的疗程选择，更具临床实用性。三、管理部分的关键更新3.1明确一线治疗方案共识明确推荐，补体C5抑制剂（依库珠单抗、拉武利珠单抗）是所有成年与儿童aHUS患者的一线治疗方案，无论是否携带致病基因突变，确诊后应尽早启动治疗，最好在起病72小时内用药。血浆置换仅用于无法及时获得C5抑制剂时的桥接治疗，不推荐作为长期维持治疗方案，因血浆置换长期应答率不足30%，且无法改善长期预后。对于长效C5抑制剂拉武利珠单抗，共识认可其作为一线选择，因每8周1次的给药间隔显著优于依库珠单抗的每2周1次，可提升患者治疗依从性，且疗效与安全性和依库珠单抗相当。共识提出了治疗应答评估标准：完全应答定义为血小板计数恢复正常、血清LDH恢复正常、肾功能稳定或改善；部分应答为血小板恢复正常，但LDH仍异常或肾功能未改善；无应答为治疗4周后血小板、LDH、肾功能均无改善。对于无应答或部分应答的患者，共识推荐首先检测血清游离C5水平，根据游离C5的抑制情况调整C5抑制剂的剂量或缩短给药间隔，多数患者调整后可获得应答。3.2优化维持治疗的疗程策略既往指南多推荐aHUS患者终身维持治疗，新版共识基于真实世界长期随访数据，提出分层停药策略，这是本次共识的最大更新：①高复发风险患者：推荐终身维持治疗，停药后复发风险超过70%，且复发后肾功能损伤不可逆；②低复发风险患者：获得完全缓解后维持治疗满2年，可尝试停药观察。共识明确要求，停药后前2年每3个月监测一次血常规、LDH、肾功能，之后每半年监测一次，一旦出现TMA复发迹象，立刻重启C5抑制剂治疗，多数复发患者再次治疗仍可获得应答。该策略既降低了长期治疗的经济负担与感染风险，又保证了低风险患者的安全性，更符合临床实际需求。3.3并发症与基础风险管理共识强调，C5抑制剂治疗会增加侵袭性脑膜炎双球菌感染的风险，要求所有患者在启动治疗前至少2周接种A+C+W+Y群脑膜炎双球菌疫苗，若无法提前接种（急诊启动治疗），需给予预防性抗生素治疗直至接种后2周，治疗期间每5年复种一次疫苗。对于急性期血栓事件风险，共识推荐，血小板计数>50×10^9/L的高血栓风险患者，给予低分子肝素预防性抗凝，血小板计数低于50×10^9/L时暂停预防性抗凝，避免出血风险。对于进展到终末期肾病的患者，共识推荐，肾移植术前就开始C5抑制剂预处理，术后长期维持治疗，可将移植后aHUS复发率从超过60%降低到10%以下，显著提升移植肾长期存活率。四、特殊人群管理建议4.1儿童aHUS儿童aHUS是儿童急性肾损伤的重要病因，多数与遗传补体异常相关，共识推荐，儿童疑诊aHUS尽早完成基因检测，一线治疗同样选用C5抑制剂，治疗目标除了肾功能恢复外，还要长期监测儿童生长发育、认知功能，及时干预治疗相关不良反应，改善长期生活质量。4.2妊娠相关aHUS妊娠相关TMA常被误诊为重度先兆子痫，共识提出，妊娠中晚期或产后出现TMA，排除重度先兆子痫、ADAMTS13活性正常、STEC-HUS阴性，应高度疑诊妊娠相关aHUS，尽早启动C5抑制剂治疗，C5抑制剂不增加妊娠不良结局风险，可安全用于妊娠与哺乳期患者，分娩后根据复发风险分层决定后续维持治疗疗程。五、对我国临床实践的启示我国aHUS的诊断率仍偏低，基层医疗机构对TMA的鉴别诊断能力不足，常延误治疗。2025意大利多学科共识提出的48小时快速诊断流程、分层诊断与分层治疗策略，对我国临床有重要借鉴价值：首先，应推广TMA的鉴别检测流程，尽早完成ADAMTS13、补体核心指标检测，