药品年度质量回顾分析专家讲座

产品年度质量汇报产品质量回顾分析1第1页

一、概述二、目三、范围四、内容五、怎样做好2第2页

一、概述定义：产品年度质量回顾

---（FDA）是对产品标准定时回顾以确定改进产品质量标准，生产控制流程或生产工艺需求。

---（EUProductQualityReviewPQR）是对活性药品成份和药品定时质量回顾性分析。解释：要对与产品质量相关全部原因进行统计、回顾、分析，并依据评定结果对各种指标制订今后警戒线标准。

是针对一系列生产或质量控制数据回顾分析，客观评价产品生产与同意工艺（已验证工艺）一致性，以及起始物料与成品质量标准对工艺适应性，辨识任何显著趋势并控制；

3第3页概述（一）FDA1979年3月28日生效cGMP法规21CFR211.80（e）年FDA公布了Q7A对活性药品成份指导标准，该指导标准要求企业对API进行产品年度回顾。EU年，在对公众公布欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾要求。年1月生效EUGMP第一章1.5节执行PQR要求。4第4页概述（二）中国98版GMP中对PQR没有作明确要求和要求，（年衢州各企业在药监局指导下已开始）中国GMP（年修订版），第23条增加了质量管理责任人职责确保完成产品质量回顾分析要求。第266条、第267条、第268条详细描述产品质量回顾性分析内容及要求。年3月1日生效5第5页概述（三）新版GMP对产品年度质量回顾要求应该按照操作规程，每年对全部生产药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准适用性，及时发觉不良趋势，确定产品及工艺改进方向。应该考虑以往回顾分析历史数据，还应该对产品质量回顾分析有效性进行自检。应该对回顾分析结果进行评定，提出是否需要采取纠正和预防办法或进行再验证评定意见及理由，应及时、有效地完成整改。药品委托生产时，委托方和受托方之间应该有书面技术协议，要求产品质量回顾分析中各方责任，确保质量回顾分析按时进行并符合要求。6第6页

二、目标

产品标准确认工艺有效性

工艺及控制伎俩

再验证发觉产品改进或成本降低机会检验变更控制有效性为法规检验提供帮助与管理层沟通产品质量情况7第7页

三、范围包含：本企业全部生产药品，包含委托生产及委托加工产品分类：FDA——产品分类EU和中国GMP——以产品剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等8第8页

四、内容（1）新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款详细操作）每年对全部生产药品按品种进行产品质量回顾分析1概要2回顾期限3制造情况4产品描述4.1产品工艺4.2产品适应症4.3关键参数（一）产品所用原辅料全部变更，尤其是来自新供给商原辅料；（资质、审计）5、物料质量回顾5.1原辅料、包装材料质量问题回顾5.2主要原辅料购进情况回顾5.3供给商管理情况回顾5.4工艺用水、与药品直接接触气体9第9页

四、内容（1）新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款详细操作）（二）关键中间控制点及成品检验结果；（统计学分析）（九）与产品工艺或设备相关纠正方法执行情况和效果；6产品质量标准情况6.1产品质量标准6.2质量指标统计及趋势分析

7生产工艺分析7.1关键工艺参数控制情况7.2中间体控制情况7.3工艺变更情况7.4物料平衡7.5收率（四）全部重大偏差及相关调查、所采取整改方法和预防方法有效性；8偏差回顾10第10页

四、内容（1）新版GMP要求（条款）年度质量回顾目录（条款详细操作）（三）全部不符合质量标准批次及其调查；（OOS、不良趋势）9超常超标回顾11拒绝批次11.1拒绝物料11.2拒绝中间产品及成品（七）稳定性考查结果及任何不良趋势；10产品稳定性考查12变更控制回顾（十）新获同意和有变更药品，按照注册要求上市后应该完成工作情况；（五）生产工艺或检验方法等全部变更；11第11页四、内容（2）（十一）相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等确实认状态；13验证回顾14环境监测情况回顾15人员情况（十二）委托生产或检验技术协议推行情况。16委托加工、委托检验情况回顾（八）全部因质量原因造成退货、投诉、召回及调查；17产品召回、退货17.1产品召回17.2退货18投诉（六）已同意或立案药品注册全部变更；19药品注册相关变更申报、同意及退审20结论21提议12第12页五、怎样做好？1、流程：分配任务信息搜集信息汇总/整理会议分析/讨论总结/汇报审批汇报/分发文件归档13第13页

五、怎样做好？2、关键：人、方法、工具1、职能部门：分清职责、分工合作加强沟通，连续改进质量部、生产部、物资部、研发部、工程部2、汇报模板、计划方式、预设目标3、数据搜集、统计分析工具14第14页

五、怎样做好？

人：团体

1、分清各部门职责2、质量责任人：确保完成产品质量回顾分析质量部：建立文件、制订汇报、培训分配任务、搜集汇总分析

检验数据、偏差、变更、稳定考查、超标、验证等统计分析抽检、自检、市场反馈、不良反应、纠偏改进等分析评价

生产部：处方、工艺、过程参数、验证、变更统计分析工程部：关键设备、公用工程控制情况统计分析物资部：原辅包材供给、贮藏、退货等情况统计分析研发部：产品报批注册、许可变更等统计分析15第15页

五、怎样做好？方法1、模板：SOP，要求汇报内容、格式、负责部门/人、起草、审核、批准程序。2、计划：成立小组、分配任务3、目标：到达什么目标、需要做到什么程度、管理层重视16第16页

怎样做产品回顾性分析工具1、电脑、计算器等统计工具。2、排列图法、直方图法、控制图法、调查表法、分层法、矩阵突发、因果图法。3、工具：科学、直观、可靠。数据：准确性、实用性、逻辑性，动态监控、图表趋势。17第17页一基本情况概述二生产和质量控制情况分析评价三自检、风险控制、接收监督检验和抽检情况四产品不良反应情况概述五产品质量投诉、退货和不合格品或产品召回六人员、培训、健康、文件五、怎样做好？七结论18第18页基本情况概述－1产品基本信息：品名、规格、包装规格、生产车间等停产产品，生产批次少产品可不列入年度产品质量回顾范围（如小于3批），但应该对其基础信息进行介绍；必要时能够与往年数据进行统计分析。产品名称规格包装形式生产批数放行批数年产量生产车间产品121产品2202产品3100319第19页基本情况概述－2

对于单个品种年度质量回顾，可在基本情况概述中列入产品注册质量标准变更信息、使用期变更信息等其它产品信息；也能够列表汇总产品主要质量情况，如总偏差率、总投诉率、返工批数、召回批数等。必要时能够与往年数据进行统计分析。年度总批数总产量偏差率投诉率召回批数退货批数

案例1:以总产量与往年数据进行统计分析：20第20页生产和质量控制情况分析－目录原辅料、内包装材料批次、质量情况生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析成品检验:结果、趋势分析检验结果超标情况偏差情况概述返工、重新加工、重检及拒绝放行情况变更情况概述稳定性考查情况药品注册情况厂房、设施、设备情况概述：变更、维修、监测验证情况：设备、设施、工艺等对技术协议回顾分析，以确保内容更新。委托生产、委托检验情况概述21第21页生产和质量控制情况分析－1原辅料、内包装材料批次、质量情况描述关键原辅料、内包装材料购进情况、质量检验情况。对于新供给商物料应重点叙述。最好做趋势分析图（厂家数据与本厂检验数据对比）物料号物料描述供给商总批次合格批次物料含量水分相关物质粒度22第22页生产和质量控制情况分析－1原辅料、内包装材料批次、质量情况描述主要原辅料、内包装材料购进情况、质量检验情况。对于新供给商物料应重点叙述。物料号物料描述供给商总批次合格批次对物料缺点投诉情况进行回顾，汇总投诉描述及处理方法，有没有拒收情况，并从供给商质量管理方面或者该物料是否影响本企业产品质量等方面进行综合分析评价。投诉号时间品名和批号供给商缺点描述处理方法23第23页生产和质量控制情况分析－2.1生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析统计生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，收率等。（趋势分析图）可以依据列表描述每项参数范围，如水分：3.8%-5.2%，并考查其是否在合格程度内，对不合格情况可进行详细描述。序号批号批量生产日期混合压片包装水分收率片重硬度片厚直径崩解脆碎度收率外观收率程度

kg

24第24页生产和质量控制情况分析－2.2案例2：某企业在对某新产品收率回顾分析分析：从图中发觉即使该产品年度平均收率在要求程度内（95％～100％），不过其中有7批产品收率低于要求程度。调查发觉整个过程无异常，但因为产品本身外观质量要求较高，设备运行过程中偏移造成外观废品量较大，而产品又不能进行二次包装，造成产品收率低。考虑改进设备，适当调整收率可接收范围。对于重点项目应做趋势分析，如混合粉水分、含量、收率等。25第25页生产和质量控制情况分析－3.1成品检验：结果、趋势分析、异常点分析统计成品质量控制指标，比如成品杂质检验、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物程度等。序号批号性状水分PH相关物质含量微生物接收程度

12能够分别描述每项控制指标情况，如含量：95.0%-97.2%，并考查其是否在合格程度内，是否有不良趋势，对不合格情况可进行详细描述。26第26页以放行质量标准为依据，考查产品质量稳定情况，对主要质量指标进行趋势分析。如，活性成份测试结果评定，评定方法应给出数据最高点和最低点，计算全部数据点平均值、极差和标准偏差，绘制控制图，当最少7个连续数据点显示出一个趋势或改变时，应对结果进行讨论。必要时能够将相关测试数据结果与上一年对应数据进行比较。对于被确认为OOS结果检验数据应独立分析。生产和质量控制情况分析－3.227第27页生产和质量控制情况分析－3.3年度批－杂质A分析图，程度≤1.2％年度批－含量均匀度RSD值分析图案例3：趋势分析图分析分析：杂质A图，回顾年度全部批次杂质A均小于放行标准（≤1.2％），且均在3倍标准偏差范围内波动（上限1.2％，下限0.1％），全部值在平均值左右波动，分析该项指标稳定。含量均匀度图，全部批次含量均匀度RSD值合格，但其中一批超出3倍标准偏差程度（上限4.1％，下限－0.9％），有3批产品含量均匀度平均值结果波动较大，分析中应关注。X-3б均值XX＋3бX＋3б28第28页生产和质量控制情况分析－3.4分析：连续11批产品含量值在平均值或平均值以下，且其中有两批处于下限，应重点关注产品含量改变。能够从以下方面展开调查：生产过程中采取活性成份、投料、水分、所用设备、生产操作等对产品含量有影响各种原因。寻找含量低原因及采取何种预防纠正办法，必要时修改生产工艺。产品－含量（程度：95%~105%）案例4：某企业在对某产品含量回顾分析29第29页生产和质量控制情况分析－3.6分析：

经过对数据制作控制图分析发觉该产品受湿度影响比较大，夏季产品水分含量基本在整年水分含量平均值以上，显著高于其它季节，且有偏离控制上限（3倍标准偏差）趋势。经过含量、水分2张图对比发觉，产品含量与产品水分有成反比趋势，夏季水分含量高时产品含量低。综合考虑，该产品极易吸潮，生产中应该严格控制环境湿度及生产时间，采取预防吸潮办法。30第30页生产和质量控制情况分析－4.1检验结果超标情况包含稳定性研究中产品在使用期内不符合质量标准情况回顾OOS产生原因，调查结果，所采取办法及预防矫正办法。OOS编号类型批号描述原因采取方法结束日期31第31页生产和质量控制情况分析－4.2每一个超标结果都应该有一个明确原因，应调查原因，采取适当办法，评定办法效果。比如选择内包装材料供给商稳定性试验中发觉产品水分超标，确定是因为内包装材料不符合要求，而拒绝使用；某一注射剂产品一批含量显著低于标准，开启OOS调查程序，确定操作人员称量物料过程操作错误，少投料。32第32页生产和质量控制情况分析－5.1偏差情况调查及整改效果包含全部重大偏差以及相关调查和所采取整改办法。能够依据偏差产生原因进行分类，比如设备原因、环境原因、物料原因、操作原因、工艺原因等，或对偏差产生过程进行分类，如称量过程、制粒过程、压片过程、包装过程等，或对产品质量潜在影响程度将偏差分类（如重大、次要偏差）。对重大偏差应重点关注，也能够将其纠正预防办法列入下一年度质量考查项目。能够将偏差发生率与往年数据进行对比，对发生偏差趋势及重复发生偏差产生原因进行分析，评价纠正预防办法有效性。

偏差号包括批号偏差描述偏差原因处理方法预防方法分类执行情况33第33页生产和质量控制情况分析－6可回顾批次，数量、原因、对应调查、结果等内容可依据出现返工、重新加工、重检验、拒绝放行情况出现原因、频次、趋势进行分析；对返工、重新加工、重检验产品质量情况进行跟踪，假如对返工后产品进行了稳定性考查，能够对考查结果进行分析，评定处理方法是否影响产品质量；并对采取纠正预防办法效果进行评价。序号

返工/再加工内容原因处理方法申请同意日期批号数量生产阶段返工、重新加工、重检及拒绝放行情况34第34页生产和质量控制情况分析－7变更情况概述包含原辅料、包装材料及供给商变更、生产工艺过程变更、质量标准或检验方法变更等。可依据变更性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在影响进行变更分类。变更汇总标准：回顾年度提出变更回顾年度完成变更对变更内容进行描述，说明变更是否注册。对完成变更结果可进行评价，分析变更适当性。检验方法、生产工艺变更可提供前后对比，评价变更后对产品质量影响。变更编号分类变更描述变更结果及评价是否注册35第35页生产和质量控制情况分析－8.1稳定性考查情况概述包含加速稳定性及连续稳定性回顾标准：回顾年度开始批次稳定性回顾年度完成批次稳定性回顾稳定性考查批次、贮藏条件、考查目标、结果，对有未结束稳定性考查可汇总已完成考查月份检验结果对产品质量影响、工艺运行程度最分析总结。批号条件目标考查月份结果36第36页生产和质量控制情况分析－8.2对结果趋势情况进行分析可进行单批产品不一样月份稳定性考查数据分析，进行纵向统计，利用趋势图分析趋势改变，评价产品质量稳定性。可进行一个产品不一样批次稳定性考查结果分析，横向对比性状、相关物质检验、含量等指标改变，评价产品质量稳定性。结论，说明产品在效期内是否稳定结论，相关变更、调查是否符合预定要求，反过来求证是否符合生产质量要求考查分类考查条件项目标准目标批号测试点0月X月X月X月

分析结论：

37第37页生产和质量控制情况分析－8.3月份－溶出曲线图批间，月份－含量图批间，月份－杂质A量图案例7:某产品稳定性分析38第38页生产和质量控制情况分析－9.1药品注册申报药品注册全部变更申报、同意或退审情况现行放行/效期标准和方法与注册文件比较，确认有效性。可采取图表对照分析序号注册产品规格申报理由申报内容申报结论相关研究结论

序号注册产品规格变更前方法/标准变更后方法/标准数据对比前后

39第39页生产和质量控制情况分析－9.2现行工艺与注册工艺对比分析工艺，确认生产工艺有效性。可采取图表进行工艺对比注册工艺生产工艺对比分析工艺流程图工艺处方生产过程40第40页生产和质量控制情况分析－10厂房、设备变更情况包含升级设备软件、变更和产品相关设备部件，取消和增加设备功效。评价变更是否适当，变更后对产品生产及质量影响。可采取列表对变更情况描述变更日期变更编号变更描述变更结果及评价是否申报相关研究41第41页生产和质量控制情况分析－11验证情况包含厂房、设备设施、工艺、水系统、空气净化系统、压缩空气等。可列表对验证情况进行叙述，验证项目、目标、时间、验证结果。能够将验证完成情况与验证母计划进行对比，考查完成情况及完成效果。可单独进行回顾42第42页生产和质量控制情况分析－12对技术协议回顾分析，以确保内容更新。委托生产、委托检验情况概述对于委托生产能够由受委托生产企业进行产品回顾对于委托检验，能够在产品原辅料、内包装、产品质量做图表标明介绍43第43页自检情况自检情况、风险控制情况、接收监督检验（包含药品GMP认证检验、跟踪检验等）和抽检情况次数关键问题整改办法概述风险控制情况，是否做过产品相关原因风险评定，作出对应办法，并组织全员培训学习产品质量抽检情况：不合格情况、原因分析、处理情况44第44页产品不良反应情况概述不良反应数量、类别，包含已存在和新发觉不良反应处理结果上报情况可统计说明书中已存在不良反应发生率，分析趋势，必要时和往年ADR