第十八章-肿瘤免疫

肿瘤免疫

TumorImmunology周洁中山大学中山医学院ProliferationDifferentiationDeathTransitProliferatingExitingRenewingCellularequilibriumProliferationDifferentiationDeathCancer:disruptionofcellularequilibriumCellularBasisofCancerCancerisacollectionofdiseasescharacterizedbyabnormalanduncontrolledgrowthInnormaltissues,theratesofnewcellgrowthandoldcelldeatharekeptinbalanceIncancer,thisbalanceisdisruptedThisdisruptioncanresultfrom 1)uncontrolledcellgrowthor 2)lossofacell'sabilitytoundergoapoptosisCausativeagentsTumourinductionChemicalcarcinogensVirus-induced(HepC,EBV,HPV)SpontaneousImmunosuppressionUVandionizingradiationGeneticabnormalities(XP)Howdocancercellsdifferfromnormal?ClonalinoriginDeregulatedgrowthandlifespanAlteredtissueaffinityResistancetocontrolviaapoptoticsignals

Changeinsurfacephenotypeandmarkers

Structuralandbiochemicalchanges

Presenceoftumour-specificantigens

EvidenceforIRtotumoursAnimalmodelsshowedthatpre-treatmentofmicewithkilledtumourmaterialcouldprotectagainstasubsequentchallenge.TcellablationorT-celldeficientmiceremovedthisprotection.TransferofTcellsfromanimmunizedmousecouldprotectanaïvemousefromtumourchallenge.主要内容第一节肿瘤抗原第二节抗肿瘤免疫的机制第三节肿瘤逃逸免疫监视的机制第四节肿瘤的免疫治疗第一节肿瘤抗原肿瘤抗原（tumorantigens）:细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。意义：（1）能诱导机体产生体液和细胞免疫应答。（2）可作为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子。

肿瘤抗原的分类肿瘤特异性抗原（TSA)肿瘤相关抗原(TAA)肿瘤特异性抗原肿瘤相关抗原肿瘤特异性抗原

肿瘤特异性抗原（tumor-specificantigens,

TSA）：肿瘤细胞所特有的，不存在于正常组织细胞上的抗原。又称：肿瘤特异移植抗原（tumor-specifictransplantationantigens,TSTA）肿瘤排斥抗原（tumorrejectionantigens,TRA）肿瘤特异性抗原肿瘤特异抗原产生的原因1、化学或物理因素诱发的肿瘤抗原2、病毒诱发的肿瘤抗原3、癌基因或抑癌基因突变，染色体易位4、正常静止基因的表达1化学或物理因素诱发的肿瘤抗原方式：基因突变或激活潜伏的致癌病毒特点：特异性强，免疫原性弱，明显个体特异性2病毒导致肿瘤细胞产生的原因方式：病毒携带的致癌基因整合于宿主基因组，诱发细胞癌变某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达特点：免疫原性强，无个体特异性多种病毒与肿瘤的发生相关病毒肿瘤乳头状瘤病毒子宫颈癌HBV和HCV肝癌EBV鼻咽癌、淋巴瘤人类T淋巴细胞病毒急性T细胞白血病

调节和启动转录LTRgagpolenv

srcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生酪氨酸激酶病毒癌基因存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。癌基因活化染色体易位

肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigens,

TAA）,可存在于正常组织细胞中，但在肿瘤发生过程中高表达的抗原。肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原产生的原因1、胚胎抗原2、分化抗原3、肿瘤-睾丸抗原4、过度表达的正常抗原胚胎组织产生的正常组份，出生后因受阻遏而表达逐渐消失；细胞癌变时，发生去阻遏而重新表达。临床常用：甲胎蛋白(AFP)，癌胚抗原（CEA)1、胚胎抗原机体组织细胞发育过程中表达的分子，肿瘤细胞因发生去分化而重新表达。酪氨酸酶

2、分化抗原表达于睾丸及多种恶性肿瘤细胞而不表达于其它正常组织的抗原。可被自身CTL识别，引发特异性免疫应答黑色素瘤及其它肿瘤3、肿瘤-睾丸抗原（CTA)细胞癌变后，可高表达多种正常蛋白或突变蛋白。PSA,PSMA,Her-2/neu4、过度表达的抗原肿瘤抗原的生物学意义肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原。肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的重要手段，如CEA、AFP和MAGE-1等。第二节抗肿瘤免疫的效应机制抗肿瘤免疫适应性免疫应答固有免疫应答:γδ+T,M

,NK等细胞免疫应答:CD4,CD8T淋巴细胞体液免疫应答：CDC,ADCC适应性细胞免疫应答1.CD4＋T细胞介导的抗肿瘤效应2.CD8＋T细胞介导的抗肿瘤效应CD4＋T细胞

MHCII类分子提呈的抗原，参与其它免疫细胞的活化1)释放多种细胞因子，激活CD8T,NK,M

,增强后者抗瘤作用2）释放IFN,TNF等作用于肿瘤细胞，促进MHC-I类分子表达,提高对CTL的反应；或直接破环肿瘤细胞；

3）促进B细胞增殖并产生抗体，增强体液免疫效能

Thmediatedanti-tumorresponsesCD8+T细胞

MHCI类分子提呈的抗原CD8+T细胞通过CTL而发挥抗肿瘤作用。1）直接杀伤肿瘤细胞：通过分泌效应分子，导致肿瘤细胞裂解和死亡2）通过Fas分子介导肿瘤细胞死亡37DirectCTLattackCTLTUMORCELLFas(CD95)FasLTCRMHCClassI+tumorspecificAgPerforinGranzymeB特异性体液免疫应答1.激活补体(CDC)2.特异性抗体1）ADCC2)免疫调理作用3）抗体的封闭作用4）抗体干扰肿瘤细胞的粘附特性Figure9-34

Antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity(ADCC)抗体的其它抗肿瘤作用：2)免疫调理作用3）抗体的封闭作用4）抗体干扰肿瘤细胞的粘附特性HowdoestheadaptiveIRtargettumors?TumourcellpresentBrokenuptoreleaseantigensAPCAPCrecruitsTcellsabletorecognisetumourantigensTTThCTLCTLrecogniseanddestroyothertumourcellsCTLThcellseducateotherT/BcellsBAb/ADCC/cytokineattack非特异性免疫应答1NK细胞的杀瘤效应2M

的杀瘤效应3γδ+T细胞的杀瘤效应NK细胞的杀瘤效应巨噬细胞的杀瘤效应1ADCC作用2分泌TNF等细胞因子直接杀伤肿瘤细胞3吞噬肿瘤细胞，加工并提呈抗原，启动特异性免疫IR-MediatedTumourEliminationγδTNKTNKIFNγNKNKDCLNCXC10-12NKcellsandothereffectorsrecruitedtositebychemokines,whichalsotargettumourgrowthdirectly.γδTNKTNKDCIFNγInnateIRrecognisestumourcellestablishmentCTLNKTNKMΦIFNγCTLCD4CXC10-12CTLCTLCD4MΦMΦTumour-specificTcellshometotumoursite,alongwithmacrophagesandothereffectorstoeliminatetumourcells.第三节肿瘤逃逸免疫监视的机制ImmuneSurveillanceofCancerProposedoriginallyin1909byPaulEhrlichRefinedinlate1950sbyBurnetandThomas“Inanimals…geneticchangesmustbecommonandaproportion…willrepresentasteptowardsmalignancy.…thereshouldbesomemechanismforeliminatingsuchpotentiallydangerousmutantcellsanditispostulatedthatthismechanismisofimmunologicalcharacter.”FMBurnet“Theconceptofimmunologicalsurveillance”(1970)“免疫监视”理论：机体免疫系统可以发挥免疫监视作用，识别并清除任何表达新抗原的异己成分或突变细胞，以保持内环境的稳定；当此功能下降时，可导致肿瘤细胞免疫逃逸及肿瘤的发生。举例：1器官移植后的患者2免疫缺陷病3肿瘤的自行消退4肿瘤组织中TIL的比例与预后相关StrongevidencethatIRcontrolsanderadicatesnascentcancercells“Immunoediting”eventuallyproduceslowantigenicitytumourcellsPressurefromimmunesystemcoupledwithgenomicinstabilityselectsforescapeHowtumorescapefromImmuneSurveillanceCTLCTLNKTNKCD4NKCTLCD4NKCTLEliminationEquilibriumEscapeGeneticinstability/tumourheterogeneity肿瘤免疫逃逸的机制1与肿瘤相关的机制2与免疫系统相关的机制一与肿瘤相关的机制1缺乏激活机体免疫应答所必须的成分2肿瘤细胞的漏逸现象3肿瘤细胞低表达Fas或高表达FasL4肿瘤细胞分泌的抑制性细胞因子一与肿瘤相关的机制1缺乏激活机体免疫应答所必须的成分1）肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变2）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭3）肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失4）肿瘤细胞缺乏协同刺激分子1肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变多数肿瘤细胞仅表达低水平的TSA或TAA，且免疫原性弱，故不足以刺激机体产生足够强度的免疫应答。（遗传不稳定）抗原调变(antigenmodulation)：宿主对肿瘤抗原的免疫应答可导致肿瘤细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易被宿主免疫系统识别，从而避免免疫攻击，这种现象成为“抗原调变”。肿瘤细胞抗原加工处理缺陷（1）肿瘤细胞可表达高水平的唾液多糖，覆盖肿瘤抗原（2）血清中存在的封闭因子，如封闭抗体和可溶性抗原，可封闭肿瘤细胞表面的抗原决定簇或效应细胞的抗原识别受体2肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭某些肿瘤细胞内MHCⅠ类分子表达低下或缺失，使CTL不能识别肿瘤细胞表面的抗原，以致肿瘤细胞逃逸宿主的免疫攻击。3肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失

在T细胞特异性识别和激活过程中需要CD28/B7等提供的协同刺激信号。某些肿瘤可表达MHCⅠ类分子，但由于缺乏协同刺激分子B7，故不能诱导机体产生有效的免疫应答。4肿瘤细胞缺乏协同刺激分子一与肿瘤相关的机制2肿瘤细胞的漏逸现象肿瘤细胞生长早期，因细胞量过少，不足以激发机体免疫应答；一旦肿瘤生长迅速，超过机体的抗肿瘤免疫效应，致使宿主无足够能力清除大量肿瘤细胞。一与肿瘤相关的机制3肿瘤细胞低表达Fas或高表达FasL低表达Fas，逃避CTL/NK诱导的凋亡；高表达FasL诱导CTL/NK的凋亡。Fas-FasL一与肿瘤相关的机制4肿瘤细胞分泌的抑制性细胞因子某些肿瘤细胞可分泌TGF－β、IL－10等免疫抑制因子，从而抑制机体抗肿瘤免疫的产生。1、机体免疫功能低下（T细胞抑制、APC功能缺陷等）2、肿瘤微环境中的抑制性因素（免疫抑制性细胞或因子）二、与免疫系统相关的机制器官移植后服用免疫抑制剂的个体，或自身免疫系统功能低下（如艾滋病患者等）机体免疫功能低下肿瘤微环境中的抑制性因素DC功能缺陷效应性T细胞活化受阻或功能降低Treg/MDSC抑制性细胞因子如IL10等Manytypesofcancercellsarestuddedwithantigensthatdistinguishthemfromnormalcells,andactivatedimmunecellscanseekoutthesetargetsandkillthecellsthatcarrythem.(AFPandlivercancer)Yetattemptstodestroytumorsbysparkingsimilarresponsesinhumanpatients,usingso-calledcancervaccinesandotherimmunotherapies,havelargelyendedinfailure.(cancerimmunotherapy)MDSChasbeenshowntocrucialintheimmune-suppressionofcancerhosts.Science2008Vol.319(5860):154-156

HPCCMPIMCMacrophagesDendriticcellsGranulocytesMDSC肿瘤感染外伤自身免疫疾病器官移植。。。。MDSC:Myeloid-derivedsuppressorcell强大而广谱的免疫抑制功能GabrilovichNatureReviewsImmunology,2004Science2008(Modified)

Treg强大而广谱的免疫抑制功能NaïvemiceB16-F10Tumor-bearingmiceGr1CD11bMDSCaccumulationintumor-bearingmiceNagarajetalCancerResearch2008ROSandMDSCfunctionCD4+CD25+,Foxp3+SecretingIL-10,TGF-βContactinhibitionCD25CTLA-4GITRCD4+CD25+RegulatoryTcellRegulatoryTcellsHuangetalCancerResearch2006M