第4章-队列研究-

队列研究Cohortstudy广西医科大学公共卫生学院流行病学教研室曾小云副教授1病因研究的一般过程：建立病因假设检验病因假设病因推断直接形成描述性研究病例对照研究病例对照研究队列研究实验研究分析性研究2横断面研究监测、筛检生态学研究队列研究病例对照研究描述性研究分析性研究临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学流行病学研究方法观察性研究实验性研究理论性研究流行病学的研究方法3RichardDoll&

AustinBradfordHill吸烟-肺癌开创了生活方式的研究领域开辟慢性病病因学研究的新天地4Doll和Hill于1948至1952年，用回顾性调查方法研究了吸烟与肺癌的的关系，结果显示肺癌患者比非肺癌患者吸烟量大、吸烟时间长、开始吸烟的时间早。在此基础上，他们于1951至1976年，用前瞻性队列研究方法研究了吸烟与肺癌的关系，随访时间达20余年。结果提示吸烟者比非吸烟者发生肺癌多，且吸烟量越大、吸入越深患肺癌的危险性越大。戒烟可以减少患肺癌的危险。5概述队列（cohort）：

指在一定期间对其进行随访的人群组。泛指共同暴露于某因素或者具有某种共同特征(如居住在北京地区或血清胆固醇和血脂水平较高等)的一组人群。6队列（cohort）原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示一个特定的研究人群组出生队列（birthcohort）：特定时期内出生的一组人群暴露队列：泛指具有某种共同暴露或特征的一组人群，如某个时期进入某工厂工作的一组人群9队列：根据人群进出队列的时间不同固定队列（fixedcohort），是指人群都在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直至观察期终止，成员没有无故退出，也不再加入新的成员，即在观察期内保持队列的相对固定动态人群（dynamicpopulation），是相对固定队列而言的，即在某队列确定之后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入

10固定队列

FixedCohort研究开始研究结束第一节概述出现结局未出现结局11动态队列

DynamicCohort第一节概述研究开始研究结束出现结局失访12队列研究（cohortstudy）是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法前瞻性研究prospectivestudy发生率研究

incidencestudy随访研究

follow-upstudy纵向研究

longitudinalstudy13特定人群范围内的研究对象出现某种结局不出现某种结局暴露状况研究开始前瞻性地收集结局事件发生的资料队列研究的结构模式图出现某种结局不出现某种结局暴露组非暴露组abcd14二、队列研究的基本原理在一个特定人群中选择所需的研究对象，根据目前或过去某个时期是否暴露于某个待研究的危险因素，或其不同的暴露水平而将研究对象分成不同的组，如暴露组和非暴露组等，随访观察一段时间，检查并登记各组人群待研究的预期结局的发生情况（如疾病、死亡、或其他健康状况），比较各组结局的发生率，从而评价和检验危险因素与结局的关系15队列研究的基本特点属于观察法暴露是客观存在的，不是随机分配

设立对照组设立对照以资比较由“因”及“果”前瞻观察能确证暴露与结局的因果联系计算发病率，估计危险程度16队列研究目的检验病因假设HealtheffectsorotherdiseaseincidenceormortalityExposureincidenceormortality描述疾病的自然史初步评价预防措施的自发预防效果其他如评价预后，药物副作用等为制订新的预防规划或治疗方案设置新的医疗服务设施提供依据研究某种疾病发生或发展的长期变动趋势17四、研究类型

前瞻性（prospective）队列研究历史性（historical）队列研究双向性（ambispective）队列研究根据研究对象进入队列时间及终止观察的时间不同18暴露组非暴露组回顾性地收集已有的历史资料历史性队列研究暴露组非暴露组回顾性地收集已有的历史资料继续收集资料双向性队列研究暴露组非暴露组前瞻性收集资料前瞻性队列研究过去某时点现在将来某时点队列研究类型示意图19队列研究的设计与实施确定研究因素确定研究结局确定研究现场与研究人群确定队列大小资料的收集与随访质量控制20一、确定研究因素一次只能研究一个因素暴露因素通常是在描述性研究和病例对照研究的基础上确定的一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水平以外，还应考虑暴露时间、暴露方式同时需收集其他暴露因素资料及背景资料，包括各种可疑的混杂因素及研究对象的人口学特征，以利于对研究结果作深入分析。21二、确定研究结局结局变量（outcomevariable）也叫结果变量，简称为结局。是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件结局就是队列研究观察的自然终点，它与观察期的终止不是一个概念22研究结局的确定应全面、具体、客观结局不仅限于发病、死亡，也有健康状况和生命质量的变化；既可是终极的结果（如发病或死亡），也可是中间结局（如分子或血清的变化）；结局变量既可是定性的，也可是定量的结局变量的测定，应给出明确统一的标准，并在研究的全过程中严格遵守收集到多种结局资料23一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌24三、确定研究现场与研究人群（一）研究现场要求有足够数量的符合条件的研究对象当地的领导重视群众理解和支持当地的文化教育水平较高，医疗卫生条件较好，交通较便利现场的代表性25（二）研究人群暴露人群的选择

职业人群特殊暴露人群一般人群有组织的人群团体

26对照人群的选择(注意可比性)

对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种影响因素或人群特征(年龄、性别、民族、职业、文化程度等)都应尽可能地与暴露组相同。

内对照特设对照也称外对照总人口对照多重对照或叫多种对照（二）研究人群27四、确定队列大小抽样方法暴露组与非暴露组的比例非暴露组的样本含量不宜少于暴露组的样本含量通常采取等量的做法失访率通常假设失访率为10%（一）计算样本量时需考虑的几个问题28（二）影响队列大小的几个因素一般人群（对照人群）中所研究疾病的发病率暴露组与对照组人群发病率之差要求的显著性水平效力（power）又称把握度（1-β）29（三）队列大小的计算计算法：在暴露组与对照组样本等量的情况下查表法30五、资料的收集与随访（一）基线资料的收集基线资料包括研究的暴露因素的暴露状况，疾病与健康状况，年龄、性别等个人状况，家庭环境、个人生活习惯及家族疾病史…获取方式查阅记录或档案访问研究对象或其它能够提供信息的人对研究对象进行体格检查和实验室检查环境调查与检测31（二）随访随访对象与方法暴露组与非暴露组采取相同的方法同等地进行随访直接面对面访问、电话访问、自填问卷、定期体检，环境与疾病的监测、医院医疗与工作单位的出勤记录的收集等

随访内容与基线资料内容一致，重点是结局变量观察终点研究对象出现了预期的结果32(1)观察的终止时间整个研究工作截止的时间，也即预期可以得到结果的时间，终止时间直接决定了观察期的长短，其是以疾病的潜隐期为依据的应考虑所需的观察人年数(2)随访的间隔视研究结局的变化速度、研究的人力、物力等条件而定，一般慢性病定为1～2年33随访应该注意的问题要有统一的随访内容和项目，随时做好访视记录，观察项目应制成调查表或各项检查记录表，并按要求填写随访登记表格；尽量采用盲法进行调查访问，即调查者不知道被调查的对象是属于暴露组还是属于非暴露组；严格培训调查员，统一随访的方法，如询问技巧、记录方法等；尽量减少失访，一般随访时间越长，失访率越高，失访率如超过10%，偏倚会随之增大，失访率在20%～30%以上，其随访结果是否反映真实情况将会受到怀疑，应答率以不低于95%为宜；34质量控制：发现不符合要求者及时查漏补缺，因为一次不合格的随访可能使一个研究对象失去被统计分析的价值(事实上是失访)。随访期限：在不失原则的基础上尽量缩短观察期，以节约人力、物力，减少失访。若是研究持续时间较长，在整个观察期间就要随访几次，其随访次数和间隔期限视具体情况而定。如观察时间较短，在观察终止时一次搜集资料即可。35调查员（随访者）的选择严谨的工作作风和科学态度，诚实可靠调查员的年龄、性别、种族、语言、社会经济地位等最好与研究对象相匹配，应具有调查所需的专业知识调查员培训制定调查员手册36监督

由另一名调查员作抽样重复调查人工或用计算机及时进行数值检查或逻辑检错定期观察每个调查员的工作对不同调查员所收集的变量分布进行比较对变量的时间趋势进行分析在访谈时使用录音机录音应注意将监督结果及时反馈给调查员37一、基本整理表二、人时的计算三、率的计算四、效应的估计队列研究的资料整理与分析38一、基本整理表病例非病例合计发病率暴露组aba+b=n1a/n1非暴露组cdc+d=n0c/n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t表4-3队列研究资料归纳整理表队列研究的资料整理与分析39二、人时的计算人时(person-time,PT):观察人数乘以随访单位时间的积，时间单位常用年，故又称人年数（person-years）一定的人时（人年）数可来自不同的人数与不同的观察时间计算方法以个人为单位计算暴露人年（精确法）用近似法计算暴露人年用寿命表法计算人年40(1)以个人为单位计算暴露人年41(1)以个人为单位计算暴露人年42(2)用近似法计算暴露人年用平均人数乘以观察年数得到总人年数，平均人数一般取相邻两年的年初人口的平均数或年中人口数43(3)用寿命表法计算人年44三、率的计算（一）常用指标1、累积发病率（cumulativeincidence，CI）条件：观察人数比较多，人口比较稳定实质：一种“静态率”取值：0～1452、发病密度（incidencedensity，ID）条件：研究对象进入队列的时间不一既说明了该人群发生的新病例数，又说明该人群的大小和发生这些例数所经历的时间实质：一种“动态率”，带有瞬时频率性质取值：0～

463、标化比条件：研究对象数目比较少，结局事件的发生率比较低原理：以全人口发病（死亡）率做为标准，算出该观察人群的理论发病（死亡）人数，即预期发病（死亡）人数，再求观察人群中实际发病（死亡）人数与此预期发病人数之比，即得标化发病（死亡）比

分类标化死亡比标化比例死亡比47标化死亡比（standardmortalityratio，SMR）SMR>1，说明暴露导致或促进了结局的发生SMR<1，说明暴露预防或减少了结局的发生SMR=1，说明暴露与疾病没有关系研究人群×标准死亡率48标化比例死亡比（standardizedproportionalmortalityratio，SPMR）条件：不知道某种疾病的死亡率，只知道某病的死因构成49（二）显著性检验50四、效应的估计相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系51相对危险度（relativerisk，RR）也叫危险比(riskratio)或率比(rateratio)，是反映暴露与发病（死亡）关联强度的最有用的指标意义：暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍52RR95%可信区间Woolf法53归因危险度（attributablerisk，RR）也叫特异危险度、率差（ratedifference,RD）和超额危险度（excessrisk），是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值意义：表示危险特异地归因于暴露因素的程度54RR与AR区别？联系：都是表示关联强度的重要指标公共卫生意义差异：RR说明暴露者与非暴露者比较增加相应疾病危险的倍数，具有病因学的意义AR则一般是对人群而言，暴露人群与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量，如果暴露因素消除，就可减少这个数量的疾病发生，具有疾病预防和公共卫生学上的意义55RR与AR区别？表4-9吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR与AR疾病吸烟者非吸烟者RRAR（1/10万人年）（1/10万人年）（1/10万人年）肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病294.67169.541.7125.13意义吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍56归因危险度百分比（AR％）又称为病因分值EF（etiologicfraction），是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。57人群归因危险度（populationattributablerisk，PAR）与人群归因危险度百分比（PAR%）PAR是指总人群发病率中归因于暴露的部分，而PAR%是指PAR占总人群全部发病（或死亡）的百分比。PAR=It－I0158PARP：是人群中因暴露于某因素所致的发病（死亡）占人群发病（死亡）的百分比，也即说明消除该因素后产生预防该病的效果占多大比重，具有公共卫生学意义。

由于AR是从暴露组和非暴露组人群资料而得，而这两组人群比例不一定与目标人群中两者的比例一致。因此要说明某暴露因素对人群的危险性大小,用PAR%指标更合适。59剂量反应关系的分析趋势性检验重新分组分类60队列研究的偏倚及其防止一、常见偏倚的种类选择偏倚selectionbias失访偏倚losttofollow-up信息偏倚informationbias混杂偏倚confoundingbias61选择偏倚（selectionbias）实质：研究人群（样本）不是一般人群（总体）的一个无偏的代表选定的对象拒绝参加资料不全研究对象由自愿者组成早期或潜伏期的病人62选择偏倚的预防正确的抽样方法严格按规定的标准选取对象对研究对象坚持随访到底比较志愿者与正常选择参加的人群比较，差异小时，可以考虑参加63失访偏倚losttofollow-up实质：选择偏倚的一种迁移、外出、不愿继续合作而退出死于非终点疾病估计比较两组失访率的差别及不同程度暴露组失访率的差别失访人群与随访到的人群的某些基本特征有无差别了解失访者的最后结局与被随访到的人群的结局比较以推测失访的影响64失访偏倚的预防尽可能提高研究对象的依从性，在选择研究对象时选择那些符合条件并且依从性好的研究对象前期的宣传工作65信息偏倚在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差叫信息偏倚。信息偏倚又称为错分偏倚（m