药物性肝病医学知识专题讲座培训课件

↗治病?

药物↘致病?

药物→→人体→→肝损害↑

药物或/代谢产物

可以引起肝损害药物600多种黄疸住院病人2～5%“急性肝炎”

10%暴发性肝功能衰竭25%

(临床发生率:仅次于皮肤粘膜损害、药物热）药物的生物转化？

肝脏（微粒体、线粒体、胞液）

↓（降解、灭活或转化）

极性小或无极性药物→→极性物质→体外

药物的生物转化药物的生物转化二、结合反应（第二相）↗胆汁排泄药物↘尿液排泄↑

葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸药物的生物转化三、药物和代谢产物的运输（第三相）

（将第一相和第二相的产物分泌入胆汁）

目前研究最透彻：P糖蛋白（P-glycoproteinPgp）

MRP-2

二者均存在于毛细胆管，负责将某些药物和/或代谢产物泵入胆汁。药物引起肝损害的机制（1）药物引起肝损害的机制（2）药物引起肝损害的机制（3）

分子水平干扰细胞代谢肝内淤胆和/或细胞脂肪变性药物引起肝损害的机制（4）药物引起肝损害的机制（5）增加血凝、降低供肝血量和/或损伤肝血管内皮细胞

缺氧、缺血肝细胞变性、坏死

雌激素→血凝↑心得安→肝血供↓药物引起肝损害的机制（6）加重原有的潜在肝脏疾病

巴比妥、黄胺类→肝卜啉病

免疫调节剂（左旋咪唑）→慢性肝炎的肝坏死药物引起肝损害的机制（7）药物引起肝损害的机制（7）药物对肝脏损害大致分为二类

2、不可预测性肝损害(特异体质)①、过敏反应②、特异性代谢可预测性与不可预测性肝毒性特点

特点可预测不可预测剂量依赖性常见不常潜伏期数小时~数天数周~数月对个体的依赖性低高组织学表现小叶带状坏死坏死,胆汁郁积脂肪变性肉芽肿性病变胆管损伤系统表现多器官毒性药物变态反应药物举例阿斯匹林大约900种

CCl4治疗药物药物引起肝损害的机制（总结）影响药物对肝脏毒性的因素药酶诱导剂：促使药酶活性增加→加快药物代谢

巴比妥、利福平、眠尔通、乙醇、苯妥英钠等药酶抑制剂：促使另一种药物代谢迟缓

保太松、双香豆素抑制甲磺丁脲的代谢用药剂量：增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素危险因素代表性药物重要性年龄

INH、夫喃妥因、曲格列酮60岁以上发病率、严重性↑

丙戊酸、水杨酸儿童常见性别

氟烷、双氯芬酸、夫喃妥因女性多见阿莫西林-克拉维酸盐、咪唑嘌呤男性多见剂量

对乙酰氨基酚、中草药肝毒性取决血药浓度抗肿瘤药、氧青霉素类部分与剂量有关甲氨喋呤、witA总量、次数、用药时间遗传因素

磺胺药、苯妥英、氟烷家族性发病阿莫西林-克拉维酸盐与HLA关系密切丙戊酸家族性发病，与线粒体酶缺陷有关增加药物性肝损害发生率及严重性的危险因素（续）危险因素代表性药物重要性过量酒精摄入对乙酰氨基酚降低阈值，加重症状甲氨喋呤、INH增加肝损伤及纤维化危险肥胖曲格列酮、甲氨喋呤、三苯氧胺增加肝损伤及纤维化危险禁食对乙酰氨基酚增加肝脏毒性的危险肾功能衰竭四环素、甲氨喋呤增加肝损伤及纤维化危险HIV/AIDS

磺胺类增加超敏性器官移植

硫唑嘌呤、白消安增加血管毒性的危险药物性肝病的病理学改变（1）药物性肝病的病理学改变（2）药物性肝病的诊断----1原则

寻找药物与肝病发生关系的合理依据

排除其他疾病的存在

寻找药物副作用的其他依据

结合病理组织学特点药物性肝病的诊断----2注意1、药物摄入与肝损害起始时间的关系2、重复用药情况3、停药后的反应4、肝外临床表现5、排除其他原因引起的肝损害6、肝组织活检7、特异性诊断实验8、在摄入的多种药物中确定导致肝损药物药物性肝病的诊断----3

药物可能成为肝损害原因的一些情况★、最近3~6个月，开始服用一种新的药物（包括中草药等）★、存在肝外表现（特别是皮疹、淋巴结肿大、伊红细胞增多）★、急性肝炎，不能用病毒及其他感染、代谢或免疫性疾病解释★、存在不典型的肝病特征：肝细胞性和淤胆性的混合性反映★、淤胆而肝胆影像学检查提示胆管正常★、淤胆而常见原因已排除，尤其是老年人★、淤胆或急性肝炎病例的组织学特征提示药物性肝病或肉芽肿★、慢性肝炎不伴有自身抗体或高球蛋白血症★、用多种药物情况下，肝功能实验异常★、多年服用性激素、免疫抑制剂或其他药物的患者不能解释的肝病药物性肝病的诊断----4药物性肝病的诊断----5药物性肝病的诊断----6与胆管消失综合征有关的药物（胆汁淤积）☆阿莫西林-克拉维酸盐；氨苄青霉素；克林霉素；四环素；红霉素；D-青霉胺☆磺胺甲基异噁唑；双氯西林等☆巴比妥类；氯丙嗪；苯妥英；氟哌啶醇等☆赛庚啶☆雌二醇；甲睾酮等☆甘草甜素☆西米替丁☆布洛芬药物性肝病的诊断----7

抗微生物制剂的肝损伤青霉素、氨苄青霉素阿莫西林、羧苄青霉素阿莫西林-克拉维酸盐氟氯西林头孢菌素类氯霉素红霉素喹诺酮磺胺类四环素急性肝炎；肉芽肿性肝炎AT轻度非特异性升高伴有胆道损伤的胆汁淤积性肝炎伴有胆道损伤的胆汁淤积；VBDS轻度肝损；胆汁淤积性肝炎；急性肝炎肝细胞性、胆汁淤积性肝炎；VBDS胆汁淤积性肝炎主要是胆汁郁积急性肝炎；胆汁淤积性肝炎；VBDS微泡性脂肪变性药物性肝病的诊断----8

抗真菌药物相关的肝损伤两性霉素灰黄霉素酮康唑依曲康唑氟康唑特比萘芬氟胞嘧啶肝细胞性肝炎胆汁郁积肝炎、胆汁郁积、暴发性肝衰竭急性肝炎、持续性胆汁郁积25%有ALT升高；致命性肝坏死胆汁郁积、VBDS、暴发性肝衰竭10%出现一过性AT升高药物性肝病的诊断----9

糖尿病药物的肝损伤阿卡波糖（葡萄糖苷酶抑制剂）二甲双胍人胰岛素磺脲类噻唑烷二酮类曲格列酮罗格列酮匹格列酮急性肝炎胆汁郁积性肝炎；胆汁郁积混合性肝损伤急性肝炎；胆汁郁积性肝炎；VBDS亚大块或大块状肝坏死；胆汁郁积急性肝炎急性肝细胞损伤药物性肝病的诊断----10

非甾体类抗炎药物的肝损伤阿司匹林嗅芬酸塞来昔布氯美辛双氯芬酸布洛芬吲哚美辛萘普生尼美舒利保泰松剂量依赖性肝细胞损伤；Reyesyn急性肝炎；暴发性肝衰竭胆汁郁积性肝炎急性或慢性肝炎；胆汁郁积性肝炎；肝硬变急性肝炎；慢性肝炎少见急性肝炎；VBDS急性肝炎；胆汁郁积混合性肝损害急性肝炎；急性肝衰竭急性肝炎；胆汁郁积药物性肝病的诊断----11

抗肿瘤药物的肝损伤（1）抗代谢药物硫唑嘌呤阿糖胞苷氟脲嘧啶

6-巯基嘌呤氨甲喋呤抗生素博莱霉素环孢素放线菌素D

柔红霉素丝裂霉素胆汁郁积；血管损伤；肝紫癜；VODAT升高；胆汁郁积或肝细胞损伤静脉或动脉给药比较少引起肝损伤轻度胆汁郁积，肝细胞性或混合性肝损伤肢肪变性；肝硬变肝毒性发生率低轻度胆汁郁积（减量后逆转）肝病--血小板减少综合征VODVOD；脂肪变性药物性肝病的诊断----12

抗肿瘤药物的肝损伤（2）烷化剂白消安苯丁酸氮芥环磷酰胺噻替哌铂剂顺铂卡铂纺锤体抑制剂长春新碱紫杉醇激素类氨鲁米特氟他氨胆汁郁积；VOD；迟发性卟淋病肝细胞性、胆汁郁积性肝炎；急性肝衰竭肝细胞性肝炎；VOD严重肝中毒AT升高；脂肪变性；胆汁郁积急性肝衰竭一过性肝酶升高AT升高胆汁郁积暴发性